JP4351663B2 - 繊維筋症治療用薬物を調製するためのα−１抗トリプシンの使用 - Google Patents

Description

本発明は、繊維筋症（ＦＭ：Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）の治療に有効な薬物の調製のためのα−１抗トリプシン（ＡＡＴ）の使用に関する。

繊維筋症は、非関節起源の慢性で全身性の筋骨格系の疼痛という臨床像を特徴とする症候群である。アメリカリウマチ学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＣＲ））（Ｗｏｌｆｅ Ｆ ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９０年；３３巻：１６０〜２４８頁）の分類基準によると、繊維筋症と診断するための２つの基本的特徴は、３ヶ月以上継続する全身性の疼通があること、および「圧痛点」とよばれる１８箇所の特定点のうち少なくても１１箇所で約４ｋｇの力の指による圧力に対し異常な感受性を有することである。疼通の他に、激しい運動により悪化する疲労感、朝のこわばり、手の腫脹感および朝のこわばり、入眠困難および／または睡眠不十分、原因不明の頭痛、温度変化に対する過敏、不安、過敏性大腸などの他の非特異的な症状が患者に現れることが多い。これらの症状は診断の助けになるが、診断基準には含まれていない。さらにＡＣＲによると、第２の障害が現れてもＦＭは診断基準に基づいてなされる。通常の検査所見および画像所見のみでは、ＦＭについては一般的に陰性または非特異性とされる。

これらの患者について行った調査で見られた社会人口学的および臨床学的側面から、患者は通常（症例の８０〜９０％）女性であり、平均年齢は３５歳から６０歳の範囲であり、疼通の問題に悩まされる平均年数は６年から１２年であり、経験上症状を軽減するための治療が失敗しているという経緯があることが示されている。

この症候群の罹患率（ヨーロッパおよび北アメリカの人口の１．５から３％）ならびにこの症候群に罹患したことに付随する心理学的および社会的負担にかかわらず、その病因に関しても、その薬理学的治療に関しても明確な結論に達していない。

Ｗｏｌｆｅ Ｆ ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９０年；３３巻：１６０〜２４８頁 Ｂｒａｎｔｌｙ Ｍ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ. Ｂｉｏｌ．，２００２年；２７巻：６５２〜６５４頁 「ｔｈｅ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ，Ｓｐａｎｉｓｈ Ｖｉｒｓｉｏｎ」 Ｅｓｔｅｖｅ−Ｖｉｖｅｓ Ｊ， Ｂａｔｔｌｅ−Ｇｕａｌｄａ Ｅ， Ｒｅｉｇ Ａ ｔｈｅ ＦＩＱ （ｒｅｌａｔｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ ａｎ ｔｈｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ） 「ｔｈｅ Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ （ｗｉｔｈ １７ ｉｔｅｍｓ） ａｎｄ ｔｈｅ ＳＣＬ−９０」 （Ｄｅｒｏｇａｔｉｓ ＬＲ， Ｒｉｃｋｅｌｓ Ｋ， Ｒｏｃｋ． Ｔｈｅ ＳＣＬ−９０ ａｎｄ ｔｈｅ ＭＭＰＩ 「ａ ｓｔｅｐ ｉｎ ｔｈｅ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｅｗ ｓｅｌｆ−ｒｅｐｏｒｔ ｓｃａｌｅ」 Ｂｒ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９７６年；１２８巻：２８０〜２８９頁） 米国特許第４４４０６７９号 米国特許第６７３７４０５号

上記に述べた技術水準を考慮に入れると、繊維筋症の治療に有効な薬物を見出すことが必要とされていることは明確である。

この目的を達成するために、本発明者は広範にわたる詳細な研究および試験を行ったところ、α−１抗トリプシンを薬物調製用に使用することに基づく本発明が導かれ、繊維筋症治療に有効であることが見出された。

α−１抗トリプシン（ＡＡＴ）は肝細胞で分泌される糖タンパクであり、通常血清中および大部分の組織中に高濃度で存在し、そこでセリンプロテアーゼ阻害物質として作用する。ＡＡＴは、多くの炎症性メディエータに対し、および酸化剤ラジカルに対し際立った阻害能力を有するため、抗プロテアーゼとしての活性の他に重要な抗炎症性の生物学的機能を有する可能性がある（Ｂｒａｎｔｌｙ Ｍ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ. Ｂｉｏｌ．， ２００２年；２７巻：６５２〜６５４頁）。

ＡＡＴ欠乏症は、３０〜４０歳からの成年初期において、主に気腫でなる慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の原因となる遺伝的障害である。第二の、もっとよく見られる徴候は、新生児、小児、および成人を襲うことがある肝臓疾患である。また、それ程頻繁ではないが、壊死性皮下脂肪組織炎と呼ばれる皮膚の炎症性疾患がある。

現在、治療用ＡＡＴ調製物が市販されているが、これは通常ヒト血漿から得られ、このタンパクの欠乏を示す患者の治療における治療上の有用性が実証されている。

本発明者は研究および試験を行う過程で、驚くべきことにα−１抗トリプシンが繊維筋症の治療に有効な薬物の調製に使用できることを見出し、α−１抗トリプシン（ＡＡＴ）を含む薬物を周期的に注入することにより、この障害により引き起こされる症状を全て消失させた。

α−１抗トリプシンを含む薬物の新規な治療上の適用は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および皮下脂肪組織炎という形態の皮膚の炎症性疾患の形で現れる、ＡＡＴの生まれつきの欠乏を厳密に補うというＡＡＴの既知の適用とは決していことを結びつかないことを鑑みれば、この知見はなおさら驚くべきことである。

本発明者は、ＡＡＴを含む新規の薬物が繊維筋症治療において非限定的な様式で現れる点でいかなる仮説にとらわれようとするものではないが、繊維筋症が引き起こす疼通の誘発および身体的制限に関与する骨格各部の結合組織の炎症成分を制御するのにＡＡＴが重要な役割を担っているという仮説を確立した。

実験的に確立されたこの新規な薬物の効果を立証するために、本発明者は、ヒトに対して実験を行ったが、この実験の詳細について以下の実施例で述べる。

女性患者（患者１）はＦＭと診断された：この患者は１８箇所のうち１８箇所の圧痛点を示し、この障害の条件を満たし、繊維筋症に類似した症状を有する可能性のある他の病変であるという可能性は除外された。この患者は、ＡＡＴ静脈注入（１週間あたり６０ｍｇ／ｋｇ）で治療を開始したところ、驚くべきことに、ＡＡＴを２から３回注入後、ＦＭを原因とする症状が制御改善され、これはＡＡＴによる代替の療法を行う間持続した。ひき続き、この患者は特定期間のみ別の療法を受け、この期間の間は治療を中止した。この患者がＡＡＴ治療を受けなかった間に、ＦＭに関連した症状は徐々に再発し、この治療の中断後３から４週間の終わりには元の状態に戻った。ＡＡＴ治療を再び開始したところ、ＡＡＴ注入２から３回後には、疼通、疲労感、圧痛点の消失が数回起こった。
表１に、患者の基礎レベル、ＡＡＴ注入後、およびその次の注入前の血清中ＡＡＴレベル（ｍｇ／ｄｌ）を示す。

女性患者（患者２）はＦＭと診断された：この患者は１８箇所のうち１３箇所の圧痛点を示し、この障害の条件を満たし、繊維筋症に類似した症状を有する可能性のある他の病変であるという可能性は除外された。この患者は、ＡＡＴ静脈注入で治療を開始したところ、前症例（実施例１）と同様に、ＡＡＴを２から３回注入後、ＦＭを原因とする症状が制御改善され、これはＡＡＴで代替の療法を行う間持続した。ひき続き、この患者は特定期間に断続的にのみ別の療法を受け、この期間の間はＡＡＴによる治療を中止した。この患者がＡＡＴ治療を受けなかった間に、同様にＦＭに関連した症状は徐々に再発した。治療を再び開始したところ、ＡＡＴ注入２から３回後、疼通、疲労感、圧痛点の消失が数回確認された。
表１に、患者の基礎レベル、ＡＡＴ注入後、およびその次の注入前の血清中ＡＡＴレベル（ｍｇ／ｄｌ）を示す。

女性患者３は、３５歳（１９８４年）から大変重度のＦＭに罹患しており、また軽度の気管支喘息にも罹患していたが、肺機能は正常であった。徹底的に検討を行った後、この患者は、ＦＭに対する治療効果を調べるため、市販のＡＡＴおよびプラセボによる特別配慮による治療（ＡＡＴ製品８用量、および同用量のプラセボすなわちビタミンＢを含む生理学的血清）を受けるべきであると提案された。インフォームドコンセントに署名後、週毎のＡＡＴ注入（８週間継続して６０ｍｇ／ｋｇ／週）の治療を開始した。当初、この患者は１８箇所の圧痛点中１８箇所を示した。開始時より慢性の疼通および疲労感に改善がみられ、上記製品の４回目の投薬から１８箇所の圧痛点は消失し、それとともに臨床症状においてもはっきりとした改善が見られた。この患者は最初、例えば身体を洗う、服を着るなどの日常生活の基本的動作を行うことができず、第三者から歩行等の介助を必要としていた。４回目の注入後、この患者は失った機能を再び取り戻し、その好ましい状態は上記製品を注入した間（２ヶ月）継続した。８回目の投与後、プラセボ注入に切替えたところ、１０から１２日後、この患者は全身性の疼通という明確な再発を経験し、１８箇所のうち１８箇所の圧痛点の再発が見られた。このプロセスが患者に与える影響を評価するために使われたアンケートは次の通りである：健康評価アンケート スペイン語版（ｔｈｅ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ，Ｓｐａｎｉｓｈ Ｖｉｒｓｉｏｎ）（Ｅｓｔｅｖｅ−Ｖｉｖｅｓ Ｊ， Ｂａｔｔｌｅ−Ｇｕａｌｄａ Ｅ， Ｒｅｉｇ Ａ： Ｓｐａｎｉｓｈ Ｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ， ｖａｌｉｄｉｔｙ， ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｕｌｔｕｒａｌ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｙ． Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏ １９９３年；２０巻：２１１５〜２１２２頁）； 繊維筋症の生活の質への影響に関するよくある質問（ｔｈｅ ＦＩＱ（ｒｅｌａｔｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ ｏｎ ｔｈｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ））；ｔｈｅ Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ｗｉｔｈ １７ ｉｔｅｍｓ） ａｎｄ ｔｈｅ ＳＣＬ−９０（Ｄｅｒｏｇａｔｉｓ ＬＲ， Ｒｉｃｋｅｌｓ Ｋ， Ｒｏｃｋ． Ｔｈｅ ＳＣＬ−９０ ａｎｄ ｔｈｅ ＭＭＰＩ：ａ ｓｔｅｐ ｉｎ ｔｈｅ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｓｅｌｆ−ｒｅｐｏｒｔ ｓｃａｌｅ． Ｂｒ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９７６年；１２８巻：２８０〜２８９頁）。
表１に、患者の基礎レベル、ＡＡＴ注入後、およびその次の注入前の血清中ＡＡＴレベル（ｍｇ／ｄｌ）を示す。

患者１、２、および３はそれぞれＡＡＴ治療に対して応答を示し、全身性の疼通、疲労感、および圧痛点のような繊維筋症症状が減少または消失した。表のデータから、患者１および２は治療計画に対して応答を示し、投与２４時間後の血清ＡＡＴレベルは基礎レベルの少なくても約８倍に上昇し、一方、患者３は基礎レベルの約５倍に上昇したことが実証された。患者は３人とも全て、投与７日後に血清ＡＡＴが基礎レベルの約１００％上昇した。

したがって、本発明により、ＦＭ患者はＡＡＴを主成分として調製した薬物で効果的に治療できることが見出されることが実証された。これらの患者はおそらく、柔組織の慢性炎症過程に見舞われていたのであろう。この炎症過程は生物学的炎症誘発物質（サイトカイン、プロテアーゼ、および炎症メディエータ）と抗炎症性物質（特にＡＡＴ）とのバランス異常の結果であると思われる。炎症を引き起こすであろう初期因子または物質は知られていないが、それは感染性物質（例えば、ＨＣＶ、ＨＢＶ、エンテロウィルス、ライム病ボレリア、マイコプラズマなど）または自己免疫過程（例えば、紅斑性狼瘡、関節リウマチなど）の可能性がある。これらが炎症性サイトカインの発現異常を起こすのであろう。現在のところでは、ＦＭの臨床的発現に関与する可能性のある遺伝的因子、環境的因子および、ことによるとホルモン因子は分かっていない。皮下結合組織で放出されたサイトカインは循環している白血球を炎症の中心に誘引し、組織マクロファージおよび繊維芽細胞を活性化させる。活性化された細胞は、通常は生来そなわっている抗炎症物質（特にＡＡＴ）により制御されているその他のサイトカイン、プロテアーゼ、および炎症誘発性メディエータを放出する。しかし、炎症性メディエータの負荷が（過剰生産により）抗炎症の防御に勝る場合は、不均衡が生じ、これが炎症の発生を促進する。この炎症過程が皮膚の侵害レセプターを刺激し、これが刺激を脳に伝え、刺激を受けた皮質が全身性の疼通の感覚を生じさせる。一方では、遠心性反射路により、神経の放電が骨格筋の全身性痙攣および血管痙攣を引き起こし、これらが筋肉疲労および痛覚過敏症として現れる。その他のＦＭの症状は、これら主要な事象による結果である。

ＦＭの治療は、ヒト血漿から精製されるか、または組換え技術もしくはトランスジェニック技術によりで生産された治療用濃度のＡＡＴを用いて行うことができる。同様に、最低用量を達成するのに十分な量のＡＡＴを含む血漿または他の治療用生成物によっても、治療は可能である。

他のタンパク質の場合でもそうであるが、期待した効果を得るには、完全なα−１抗トリプシン分子の存在が必ずしも必要ではない。したがって、ＦＭの治療には、α−１抗トリプシン分子の対応配列に由来するアミノ酸の部分配列を有する分子が有用である可能性がある。これら分子は、合成的方法により、またはトランスジェニック技術もしくは組換え技術により得ることができる。

この治療では、３から３１日の周期でＡＡＴ６ｍｇ／ｋｇ、またはそれ以上の用量を注入すれば十分であるとみなされている。ＡＡＴの好ましい用量は、１５から３６０ｍｇ／ｋｇを３から３１日の周期で注入することであり、より好ましい用量は、毎週２５から６０ｍｇ／ｋｇ、または次回用量まで見越した時間の間隔の関数で比例して調整したこれらの量の倍数である。

本発明はさらに、繊維筋症に罹患しているか発現する危険性のある患者に、治療上有効な量のＡＡＴを、１つまたは複数の薬剤学的に不活性な担体と組み合わせて投与することを含む、繊維筋症の治療方法を提供する。他の実施形態は、少なくても約６ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）の投与を含む。症状の重症度を含む様々な要因に応じて、約１５から約３６０ｍｇ／ｋｇの量のＡＡＴを投与できる。一実施形態では、２５から６０ｍｇ／ｋｇの間の量のＡＡＴを毎週、または次回用量まで見越した時間の間隔に従い比例して調整したこれらの量の倍数を投与する。

本発明の治療計画は、繊維筋症の症状の軽減または消失をもたらすためのＡＡＴの繰り返し周期的投与を含む。一実施形態は、ＡＡＴを３から３１日ごとに投与することを含む。別の実施形態は、ＡＡＴを７から２１日ごとに繰り返し投与することを含む。

より詳細には、本発明の治療計画は、約１５から約３６０ｍｇＡＡＴ／ｋｇ（患者の体重）を投与し、その投与を約３から３１日繰り返すことを含む。別の治療計画は毎週２５から６０ｍｇ／ｋｇの投与、または次回用量まで見越した時間の間隔に従い比例して調整したこれらの量の倍数の投与を含む。

別法として、目的とする血清ＡＡＴレベル（ｍｇ／ｄｌ）を達成するために、有効な治療計画を作成することができる。例えば、注入後約７日で血清ＡＡＴレベルを基礎レベルの約１００％上昇させるのに十分なＡＡＴを投与すると繊維筋症の症状の改善が見られることが、データから示される。したがって、別の実施形態では、繊維筋症に罹患した有症患者に、投与約７日後に患者のＡＡＴレベルを約１００％上昇させるのに十分なＡＡＴを投与し、その投与を約３日から約３１日に少なくても１回繰り返すことを含む、治療計画を含む。別の同様な実施形態では、繊維筋症に罹患した有症患者に投与約７日後に患者のＡＡＴレベルを約１００％上昇させるのに十分なＡＡＴを投与し、その投与を約７日から約２１日に少なくても１回繰り返すことを含む。

同様に、ＡＡＴを投与して、投与２４時間後に血清ＡＡＴレベルが基礎レベルの約５倍上昇させる治療計画は、有効であった。したがって、本発明はさらに、繊維筋症に罹患した患者に投与２４時間後に血清ＡＡＴレベルを基礎レベルの少なくても約５倍高くする量のＡＡＴを投与することを含む治療方法を提供する。場合により、投与は約３から３１日の間隔で１回または複数回繰り返し、約７から２１日の間隔で繰り返してもよい。別の実施形態では、ＡＡＴを投与し、投与後２４時間後に血清ＡＡＴレベルは基礎レベルの少なくても約８倍に上昇させる。

一実施形態では、ＡＡＴは非経口的注入により投与する。非経口的に投与する場合、ＡＡＴは薬剤学的許容される媒体または担体中の溶液または懸濁液として調合される。適する媒体の例としては：注射用水、注射用滅菌水、およびその他の水性媒体（例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、塩化ナトリウム加デキストロース注射液、乳酸加リンゲル注射液）；水混和性媒体（例えば、エチルアルコール、ポリエチレンアルコール、プロピレングリコール）；非水性媒体（例えば、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、およびゴマ油）が含まれる。その他の賦形剤、保存剤、緩衝剤、殺微生物剤などの必要性および選択については、当業者の技術範囲内であり、投与経路、目的とする保存期間、ならびに貯蔵および輸送条件を含む様々な要因応じて決まる。

さらに、抗トリプシン製剤を保存、保護、または殺菌する他の工程を用いることができる。例えば、米国特許第６７３７４０５号（作用の損失または変性なしに低温殺菌を行うことのできる抗トリプシンなどの安定化した調製物について記載）；および米国特許第４４４０６７９号（タンパク質の低温殺菌法について記載）を参照されたい。それらの両者は、参照により本明細書に組み入れられる。

Claims (16)

1. α−１抗トリプシンを含む繊維筋痛症治療薬。
2. ３から３１日の間の周期で、α−１抗トリプシン６ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ以上の用量を達成するのに十分な量のα−１抗トリプシンを含む血漿または他の治療用形態で用いられる繊維筋痛症治療薬。
3. α−１抗トリプシンがヒト血漿から精製される、請求項１に記載の繊維筋痛症治療薬。
4. α−１抗トリプシンが、合成技術、トランスジェニック技術、または組換え技術により製造される、請求項１に記載の繊維筋痛症治療薬。
5. ３から３１日の間の周期で、α−１抗トリプシン６ｍｇ／ｋｇ体重、またはそれ以上の用量で投与される、請求項１に記載の繊維筋痛症治療薬。
6. 繊維筋症に罹患しているか発症する危険性のある患者に、α−１抗トリプシンを患者の体重ｋｇあたり約１５から約３６０ｍｇ投与し、前記投与を３から３１日の間の周期で少なくても１回繰り返す、繊維筋痛症治療薬。
7. α−１抗トリプシンを毎週２５から６０ｍｇ／ｋｇの間の用量、または次回用量まで見越した時間間隔に従い比例して調整したこれらの量の倍数を投与する、請求項６に記載の繊維筋痛症治療薬。
8. 繊維筋症に罹患しているか発症する危険性のある患者に、投与後約７日で患者のα−１抗トリプシンレベルを基礎レベルの約１００％上昇させるのに十分なα−１抗トリプシンを投与し、前記投与を約３日から３１日に少なくても１回繰り返す繊維筋痛症治療薬。
9. α−１抗トリプシン投与を約７から２１日に少なくても１回繰り返す、請求項８に記載の繊維筋痛症治療薬。
10. 繊維筋症に罹患しているか発症する危険性のある患者に、投与２４時間後に血清α−１抗トリプシンレベルを基礎レベルの約５倍上昇させる量のα−１抗トリプシンを投与する繊維筋痛症治療薬。
11. 投与を約３から３１日に１回または複数回繰り返す、請求項１０に記載の繊維筋痛症治療薬。
12. 投与を約７から２１日に１回または複数回繰り返す、請求項１０に記載の繊維筋痛症治療薬。
13. 投与後２４時間で血清α−１抗トリプシンレベルを基礎レベルの約８倍上昇させる量のα−１抗トリプシンを投与し、前記投与を約７から２１日に１回または複数回繰り返す、請求項１０に記載の繊維筋痛症治療薬。
14. 繊維筋症に罹患しているか発症する危険性のある患者に、患者の体重ｋｇあたり約１５から３６０ｍｇのα−１抗トリプシンを非経口的注入により投与し、前記注入を３から３１日に少なくても１回繰り返し、前記患者における繊維筋症の症状の減少をもたらす繊維筋痛症治療薬。
15. α−１抗トリプシンの用量が２５から６０ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、注入を約７から２１日に少なくても１回繰り返す、請求項１４に記載の繊維筋痛症治療薬。
16. 投与が静脈注入により行う、請求項１４または１５に記載の繊維筋痛症治療薬。