JPH0867636A - 播種性血管内凝固症候群（ｄｉｃ）の予防治療薬 - Google Patents
播種性血管内凝固症候群（ｄｉｃ）の予防治療薬Info
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- JPH0867636A JPH0867636A JP6205384A JP20538494A JPH0867636A JP H0867636 A JPH0867636 A JP H0867636A JP 6205384 A JP6205384 A JP 6205384A JP 20538494 A JP20538494 A JP 20538494A JP H0867636 A JPH0867636 A JP H0867636A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 実質的に膜貫通ドメインを含有しないヒト補
体レセプタータイプＩ（ＣＲ１）分子であって、プラス
ミドｐＢＳＣＲ１ｃ／ｐＴＣＳｇｐｔを担持するチャイ
ニーズハムスター卵巣細胞により発現される可溶性補体
レセプタータイプＩ（ｓＣＲ１）を有効成分とする播種
性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の予防治療薬。 【効果】 凝固系並びに線溶系の両方に作用し、優れた
ＤＩＣ予防治療活性を示す。
体レセプタータイプＩ（ＣＲ１）分子であって、プラス
ミドｐＢＳＣＲ１ｃ／ｐＴＣＳｇｐｔを担持するチャイ
ニーズハムスター卵巣細胞により発現される可溶性補体
レセプタータイプＩ（ｓＣＲ１）を有効成分とする播種
性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の予防治療薬。 【効果】 凝固系並びに線溶系の両方に作用し、優れた
ＤＩＣ予防治療活性を示す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒト補体レセプタータイ
プＩ（以下ＣＲ１と略記する。）分子を用いた播種性血
管内凝固症候群の予防治療薬に関する。
プＩ（以下ＣＲ１と略記する。）分子を用いた播種性血
管内凝固症候群の予防治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】播種性血管内凝固症候群（以下ＤＩＣと
略記する。(Disseminated intravascular coagulatio
n)）は、何らかの原因により血管内で広範に血液凝固が
起こり、血小板や多くの凝固因子が消費されてそれらの
血中濃度が低下し、さらに二次線溶も加わって顕著な出
血傾向を来すとともに、全身の細小血管に血栓が多発し
て循環障害による諸臓器の機能障害を呈する症候群であ
る。別名汎発性血管内血液凝固症とも呼ばれ、種々の疾
患（基礎疾患）に併発してみられる極めて重篤な病態で
ある。ＤＩＣの発現ならびに病状の進展には、凝固系、
線溶系の関与が重要であることが知られているが、さら
に補体系が関与していることを示唆する報告がある（日
薬理誌 ９０，３１３〜３２０（１９８７）等）。
略記する。(Disseminated intravascular coagulatio
n)）は、何らかの原因により血管内で広範に血液凝固が
起こり、血小板や多くの凝固因子が消費されてそれらの
血中濃度が低下し、さらに二次線溶も加わって顕著な出
血傾向を来すとともに、全身の細小血管に血栓が多発し
て循環障害による諸臓器の機能障害を呈する症候群であ
る。別名汎発性血管内血液凝固症とも呼ばれ、種々の疾
患（基礎疾患）に併発してみられる極めて重篤な病態で
ある。ＤＩＣの発現ならびに病状の進展には、凝固系、
線溶系の関与が重要であることが知られているが、さら
に補体系が関与していることを示唆する報告がある（日
薬理誌 ９０，３１３〜３２０（１９８７）等）。
【０００３】ＤＩＣの治療にあたっては、まず、基礎疾
患を十分に治療してＤＩＣの発症原因を速やかに除去す
ることが重要であるが、さらに、ＤＩＣによる血管内凝
固を阻止する目的で、ヘパリン、メシル酸ガベキサー
ト、メシル酸ナファモスタット、乾燥濃縮ヒトアンチト
ロンビンＩＩＩ製剤等の抗凝固療法が行われている（日
本内科学会雑誌 第８０巻 ８７５〜８７９頁（１９９
１年６月１０日））。しかしながら、抗凝固剤は、出血
等の副作用も懸念されるため、更に優れたＤＩＣ治療剤
が切望されている。
患を十分に治療してＤＩＣの発症原因を速やかに除去す
ることが重要であるが、さらに、ＤＩＣによる血管内凝
固を阻止する目的で、ヘパリン、メシル酸ガベキサー
ト、メシル酸ナファモスタット、乾燥濃縮ヒトアンチト
ロンビンＩＩＩ製剤等の抗凝固療法が行われている（日
本内科学会雑誌 第８０巻 ８７５〜８７９頁（１９９
１年６月１０日））。しかしながら、抗凝固剤は、出血
等の副作用も懸念されるため、更に優れたＤＩＣ治療剤
が切望されている。
【０００４】一方、補体第３成分及び第４成分の活性型
フラグメントＣ３ｂ及びＣ４ｂと結合親和性を有するＣ
Ｒ１の膜貫通ドメインを除去した可溶性のＣＲ１分子
（以下ｓＣＲ１）が、特表平４−５０１５０２号並びに
H.F.Weisman et al. Science 249,146-151(1990)に記載
されている。
フラグメントＣ３ｂ及びＣ４ｂと結合親和性を有するＣ
Ｒ１の膜貫通ドメインを除去した可溶性のＣＲ１分子
（以下ｓＣＲ１）が、特表平４−５０１５０２号並びに
H.F.Weisman et al. Science 249,146-151(1990)に記載
されている。
【０００５】上記特表平４−５０１５０２号には、ｓＣ
Ｒ１は、ＣＲ１により介在された機能の調節をするのに
治療上有用であり、特に炎症性反応の治療及び心筋梗塞
の大きさの減少及び再灌流損傷の予防に治療上有用であ
ることが示されている（同公報７頁上段左欄１〜４行、
同１６頁上段左欄１１行〜同１７頁下段左欄最終行、並
びに同４０頁下段左欄１９行〜同４５頁上段右欄４行参
照）。
Ｒ１は、ＣＲ１により介在された機能の調節をするのに
治療上有用であり、特に炎症性反応の治療及び心筋梗塞
の大きさの減少及び再灌流損傷の予防に治療上有用であ
ることが示されている（同公報７頁上段左欄１〜４行、
同１６頁上段左欄１１行〜同１７頁下段左欄最終行、並
びに同４０頁下段左欄１９行〜同４５頁上段右欄４行参
照）。
【０００６】又、上記Ｓｃｉｅｎｃｅには、ｓＣＲ１は
補体活性化を抑制し、自己免疫疾患及び炎症性疾患にお
ける補体による組織損傷の予防に有用であることが開示
されている。
補体活性化を抑制し、自己免疫疾患及び炎症性疾患にお
ける補体による組織損傷の予防に有用であることが開示
されている。
【０００７】しかしながら、これらの文献中には、ｓＣ
Ｒ１がＤＩＣの予防治療に有用であることの記載は何等
存在しない。
Ｒ１がＤＩＣの予防治療に有用であることの記載は何等
存在しない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ｓＣＲ１を
有効成分とする、凝固系並びに線溶系の両方に作用する
有用なＤＩＣ予防治療薬の提供を目的とするものであ
る。
有効成分とする、凝固系並びに線溶系の両方に作用する
有用なＤＩＣ予防治療薬の提供を目的とするものであ
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、凝固系並
びに線溶系の両方に作用する新しいタイプのＤＩＣ予防
治療薬を提供すべく研究を重ねた結果、ＣＲ１分子より
その膜貫通ドメインを除いたｓＣＲ１が、ＤＩＣに対し
優れた予防治療効果を有することを見出し、本発明を完
成した。
びに線溶系の両方に作用する新しいタイプのＤＩＣ予防
治療薬を提供すべく研究を重ねた結果、ＣＲ１分子より
その膜貫通ドメインを除いたｓＣＲ１が、ＤＩＣに対し
優れた予防治療効果を有することを見出し、本発明を完
成した。
【００１０】即ち、本発明によれば、実質的に膜貫通ド
メインを含有しないＣＲ１分子であって、プラスミドｐ
ＢＳＣＲ１ｃ／ｐＴＣＳｇｐｔを担持するチャイニーズ
ハムスター卵巣細胞により発現されるｓＣＲ１を有効成
分とするＤＩＣの予防治療薬が提供される。
メインを含有しないＣＲ１分子であって、プラスミドｐ
ＢＳＣＲ１ｃ／ｐＴＣＳｇｐｔを担持するチャイニーズ
ハムスター卵巣細胞により発現されるｓＣＲ１を有効成
分とするＤＩＣの予防治療薬が提供される。
【００１１】
【作用】ＤＩＣは前述のように種々の基礎疾患に併発し
て見られる病態であり、最終的には全身の細小血管に血
栓が多発し、循環障害による諸臓器の機能障害を呈する
症候群である。ＤＩＣの基礎疾患としては、白血病、悪
性腫瘍、悪性リンパ腫、骨髄腫、敗血症、肝障害、ショ
ック、その他感染症、血管内溶血等各種の疾患が挙げら
れる。
て見られる病態であり、最終的には全身の細小血管に血
栓が多発し、循環障害による諸臓器の機能障害を呈する
症候群である。ＤＩＣの基礎疾患としては、白血病、悪
性腫瘍、悪性リンパ腫、骨髄腫、敗血症、肝障害、ショ
ック、その他感染症、血管内溶血等各種の疾患が挙げら
れる。
【００１２】ＤＩＣでは種々の要因により血管内で血液
凝固が進行し、流血中でトロンビンが形成される。血液
凝固系の活性化に引き続いて線溶系が活性化されプラス
ミンが生成される。この過程であるいはその結果、血小
板、血液凝固、線溶、阻害因子は消費され、これらの血
中の数あるいは濃度は低下し、逆に反応の中間産物の濃
度が上昇する。これらの変化を反映して、プロトロンビ
ン時間（ＰＴ）、活性化部分トロンボプラスチン時間
（ａＰＴＴ）、トロンビン時間又はレプチラーゼ時間等
が延長する。
凝固が進行し、流血中でトロンビンが形成される。血液
凝固系の活性化に引き続いて線溶系が活性化されプラス
ミンが生成される。この過程であるいはその結果、血小
板、血液凝固、線溶、阻害因子は消費され、これらの血
中の数あるいは濃度は低下し、逆に反応の中間産物の濃
度が上昇する。これらの変化を反映して、プロトロンビ
ン時間（ＰＴ）、活性化部分トロンボプラスチン時間
（ａＰＴＴ）、トロンビン時間又はレプチラーゼ時間等
が延長する。
【００１３】ＤＩＣの診断は、これらの値により可能で
あり、例えば、厚生省のＤＩＣ診断基準には、ＰＴ、血
小板数、血漿フィブリノーゲン濃度及びフィブリン体分
解産物（ＦＤＰ）が用いられている。
あり、例えば、厚生省のＤＩＣ診断基準には、ＰＴ、血
小板数、血漿フィブリノーゲン濃度及びフィブリン体分
解産物（ＦＤＰ）が用いられている。
【００１４】一方、本発明に係るｓＣＲ１（ＹＭ２０３
並びにＢＲＬ５５７３０のコード番号を有する。）は、
特表平４−５０１５０２号並びにH.F.Weisman et al. S
cience 249,146-151(1990)に記載された実質的に膜貫通
ドメインを含有しないＣＲ１分子であって、具体的に
は、ＡＴＣＣに寄託されており、受託番号ＣＲＬ１００
５２を有するプラスミドｐＢＳＣＲ１ｃ／ｐＴＣＳｇｐ
ｔを担持するチャイニーズハムスターの卵巣細胞により
発現されたものである（上記公報２頁下段左欄１６行及
び同頁下段右欄９〜１２行、同３１頁下段左欄４行〜同
３７頁上段左欄６行、並びに同４５頁上段右欄１１行〜
１６行参照）。
並びにＢＲＬ５５７３０のコード番号を有する。）は、
特表平４−５０１５０２号並びにH.F.Weisman et al. S
cience 249,146-151(1990)に記載された実質的に膜貫通
ドメインを含有しないＣＲ１分子であって、具体的に
は、ＡＴＣＣに寄託されており、受託番号ＣＲＬ１００
５２を有するプラスミドｐＢＳＣＲ１ｃ／ｐＴＣＳｇｐ
ｔを担持するチャイニーズハムスターの卵巣細胞により
発現されたものである（上記公報２頁下段左欄１６行及
び同頁下段右欄９〜１２行、同３１頁下段左欄４行〜同
３７頁上段左欄６行、並びに同４５頁上段右欄１１行〜
１６行参照）。
【００１５】図１に本発明に係るｓＣＲ１の模式図を示
す。ｓＣＲ１は、ＣＲ１のアミノ酸１９９８残基のうち
Ｃ末端の６７アミノ酸を欠き、そのＣ末端の配列が、Ａ
ｌａ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ａｌａである、天然ＣＲ１と同
様の約２００，０００の分子量を有する糖タンパク質で
ある（上記Ｓｃｉｅｎｃｅ１４７ページ参照）。従っ
て、ｓＣＲ１は、ＣＲ１の細胞外ドメインに相当し、Ｌ
ＨＲ−Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの４個の互いに相同な領域を有
し、そのうち、ＬＨＲ−Ａ、Ｂ及びＣは、Ｃ３ｂ又はＣ
４ｂに対する結合部位を有する。
す。ｓＣＲ１は、ＣＲ１のアミノ酸１９９８残基のうち
Ｃ末端の６７アミノ酸を欠き、そのＣ末端の配列が、Ａ
ｌａ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ａｌａである、天然ＣＲ１と同
様の約２００，０００の分子量を有する糖タンパク質で
ある（上記Ｓｃｉｅｎｃｅ１４７ページ参照）。従っ
て、ｓＣＲ１は、ＣＲ１の細胞外ドメインに相当し、Ｌ
ＨＲ−Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの４個の互いに相同な領域を有
し、そのうち、ＬＨＲ−Ａ、Ｂ及びＣは、Ｃ３ｂ又はＣ
４ｂに対する結合部位を有する。
【００１６】ｓＣＲ１は、Ｃ３ｂ又はＣ４ｂと結合する
ことにより、これらの因子のＣＲ１との結合により引き
起こされる一連の反応を競合的に阻害すると考えられ
る。
ことにより、これらの因子のＣＲ１との結合により引き
起こされる一連の反応を競合的に阻害すると考えられ
る。
【００１７】上記のｓＣＲ１は、既知の方法に従って製
剤化して薬学的に有用な組成物を製造することができ
る。即ち、上記のｓＣＲ１を薬学的に許容しうる投与可
能な担体賦形剤、好ましくは水溶性担体と混合して、非
経口投与用の組成物とすることができる。水溶性担体と
しては、例えば、水、緩衝水、０．９％の食塩水、０．
３％のグリシン、５％のグルコース等を使用することが
できる。
剤化して薬学的に有用な組成物を製造することができ
る。即ち、上記のｓＣＲ１を薬学的に許容しうる投与可
能な担体賦形剤、好ましくは水溶性担体と混合して、非
経口投与用の組成物とすることができる。水溶性担体と
しては、例えば、水、緩衝水、０．９％の食塩水、０．
３％のグリシン、５％のグルコース等を使用することが
できる。
【００１８】場合によっては、薬学的に許容され得る添
加物を安定化剤、緩衝化剤、等張化剤、溶解補助剤、吸
着防止剤、賦形剤、保存剤、無痛化剤等の目的に使用す
ることができる。
加物を安定化剤、緩衝化剤、等張化剤、溶解補助剤、吸
着防止剤、賦形剤、保存剤、無痛化剤等の目的に使用す
ることができる。
【００１９】例えば、安定化剤としては、ゼラチン、ア
ルブミン等のタンパク質、グルコース、蔗糖、マルトー
ス、ラクトース、トレハロース等の糖類、Ｄ−ソルビト
ール、Ｄ−マンニトール、アミノ酢酸等の糖アルコー
ル、グリシン、アラニン等のアミノ酸が挙げられる。緩
衝化剤としては、トリス塩酸緩衝液、リン酸、炭酸、ホ
ウ酸、クエン酸、バルビツール酸、アミノ酸等の緩衝液
とし得るものが挙げられ、このときには、塩酸、水酸化
ナトリウム等のｐＨ調整剤が添加されてもよい。
ルブミン等のタンパク質、グルコース、蔗糖、マルトー
ス、ラクトース、トレハロース等の糖類、Ｄ−ソルビト
ール、Ｄ−マンニトール、アミノ酢酸等の糖アルコー
ル、グリシン、アラニン等のアミノ酸が挙げられる。緩
衝化剤としては、トリス塩酸緩衝液、リン酸、炭酸、ホ
ウ酸、クエン酸、バルビツール酸、アミノ酸等の緩衝液
とし得るものが挙げられ、このときには、塩酸、水酸化
ナトリウム等のｐＨ調整剤が添加されてもよい。
【００２０】溶解補助剤としては、グリシン、アラニン
等のアミノ酸、ゼラチン、アルブミン等のタンパク質、
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノパルミラート等のポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモ
ノステアレート、ソルビタンセスキオレート等のソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピン縮合物等の
界面活性剤が挙げられる。
等のアミノ酸、ゼラチン、アルブミン等のタンパク質、
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノパルミラート等のポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモ
ノステアレート、ソルビタンセスキオレート等のソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピン縮合物等の
界面活性剤が挙げられる。
【００２１】吸着防止剤としては、前記界面活性剤が挙
げられる。また、保存剤としては、パラオキシ安息香酸
エステル類（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン等）、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチ
ロサール等が挙げられる。
げられる。また、保存剤としては、パラオキシ安息香酸
エステル類（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン等）、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチ
ロサール等が挙げられる。
【００２２】等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化
カリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナト
リウム等の無機塩類の電解質が挙げられる。
カリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナト
リウム等の無機塩類の電解質が挙げられる。
【００２３】これらの組成物は、一般的に水不溶性物質
を含有せず、又、慣用で周知の滅菌技術により滅菌され
る。その処方についての詳細は、例えば”レミントンズ
・ファーマシューチカル・サイエンシーズ”（"Remingt
on's Pharmaceutical Sciences"、第１６版、オソール
ら(Osol et al.)編、マック・パブリッシング社(MackPu
blishing Co.)、1980）に記載されている。
を含有せず、又、慣用で周知の滅菌技術により滅菌され
る。その処方についての詳細は、例えば”レミントンズ
・ファーマシューチカル・サイエンシーズ”（"Remingt
on's Pharmaceutical Sciences"、第１６版、オソール
ら(Osol et al.)編、マック・パブリッシング社(MackPu
blishing Co.)、1980）に記載されている。
【００２４】このようにして得られた薬剤組成物は、主
として静注若しくは点滴静注により投与される。しか
し、ＤＩＣ予防治療効果を維持した状態のｓＣＲ１が、
血中でその有効濃度に達することができるような方法で
あれば、他の投与方法を用いてもよく、具体的には、筋
注、皮下投与、鼻内投与及び経口投与等が挙げられる。
投与量は１日当たり０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇであ
ることが好ましいが、０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇである
ことがより好ましい。投与量は症状、投与対象の年齢、
性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
として静注若しくは点滴静注により投与される。しか
し、ＤＩＣ予防治療効果を維持した状態のｓＣＲ１が、
血中でその有効濃度に達することができるような方法で
あれば、他の投与方法を用いてもよく、具体的には、筋
注、皮下投与、鼻内投与及び経口投与等が挙げられる。
投与量は１日当たり０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇであ
ることが好ましいが、０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇである
ことがより好ましい。投与量は症状、投与対象の年齢、
性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００２５】尚、上記のｓＣＲ１は、冷凍するか又は凍
結乾燥して貯蔵し、適当な溶媒で再生させることができ
る。この技術は、種々のペプチド及びタンパク質分子に
おいて有用であることが示されており、既知の凍結乾燥
及び再生技術を使用することができる。
結乾燥して貯蔵し、適当な溶媒で再生させることができ
る。この技術は、種々のペプチド及びタンパク質分子に
おいて有用であることが示されており、既知の凍結乾燥
及び再生技術を使用することができる。
【００２６】
【実施例】本発明を実施例を用いてさらに詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
【００２７】（実施例１） エンドトキシン誘発ラットＤＩＣに対する作用 ＳＤ系雄性ラットをウレタン（１．２ｇ／ｋｇ、ｓ．
ｃ．）で麻酔した後に、エンドトキシン（Ｅ．ｃｏｌｉ
０１１１：Ｂ４，７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）を大腿静脈よ
り４時間持続投与しＤＩＣを発症させた。エンドトキシ
ン持続投与開始から５分後に、ｓＣＲ１を単回静脈内投
与し、引き続き３時間５５分静脈内持続投与を行った。
エンドトキシン投与終了直後に、腹部大動脈より採血
し、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、
血漿中フィブリノーゲン量及び血小板数を測定した。
又、採血直後に腎臓を摘出し、腎糸球体毛細血管におけ
るフィブリン血栓形成率を算出した。尚、ｓＣＲ１は、
凍結乾燥したものを蒸留水で溶解した後、ｐＨ７．４の
リン酸バッファーにより希釈して用いた。
ｃ．）で麻酔した後に、エンドトキシン（Ｅ．ｃｏｌｉ
０１１１：Ｂ４，７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）を大腿静脈よ
り４時間持続投与しＤＩＣを発症させた。エンドトキシ
ン持続投与開始から５分後に、ｓＣＲ１を単回静脈内投
与し、引き続き３時間５５分静脈内持続投与を行った。
エンドトキシン投与終了直後に、腹部大動脈より採血
し、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、
血漿中フィブリノーゲン量及び血小板数を測定した。
又、採血直後に腎臓を摘出し、腎糸球体毛細血管におけ
るフィブリン血栓形成率を算出した。尚、ｓＣＲ１は、
凍結乾燥したものを蒸留水で溶解した後、ｐＨ７．４の
リン酸バッファーにより希釈して用いた。
【００２８】結果を図２〜４に示す。対照として、未処
置の偽手術群及びｓＣＲ１に代えて溶媒のみを投与した
溶媒投与群の値を示す。溶媒投与群では、エンドトキシ
ンの４時間静脈内持続投与により凝固系の亢進（ａＰＴ
Ｔ延長、血小板数及びフィブリノーゲン量減少並びに腎
糸球体毛細血管におけるフィブリン血栓形成）が認めら
れ、ＤＩＣの発症が確認された。ｓＣＲ１（総投与量と
して３又は３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）は、これらエン
ドトキシン投与によるいずれの凝固系のパラメーター変
化に対しても用量依存的な抑制作用を示した（図２〜
４）。また、腎糸球体毛細血管におけるフィブリン血栓
の形成を用量依存的に抑制したことが病理組織学的に認
められた。これらの結果よりｓＣＲ１は、エンドトキシ
ンによって誘発されたＤＩＣの症状を軽減する作用を有
することが認められた。
置の偽手術群及びｓＣＲ１に代えて溶媒のみを投与した
溶媒投与群の値を示す。溶媒投与群では、エンドトキシ
ンの４時間静脈内持続投与により凝固系の亢進（ａＰＴ
Ｔ延長、血小板数及びフィブリノーゲン量減少並びに腎
糸球体毛細血管におけるフィブリン血栓形成）が認めら
れ、ＤＩＣの発症が確認された。ｓＣＲ１（総投与量と
して３又は３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）は、これらエン
ドトキシン投与によるいずれの凝固系のパラメーター変
化に対しても用量依存的な抑制作用を示した（図２〜
４）。また、腎糸球体毛細血管におけるフィブリン血栓
の形成を用量依存的に抑制したことが病理組織学的に認
められた。これらの結果よりｓＣＲ１は、エンドトキシ
ンによって誘発されたＤＩＣの症状を軽減する作用を有
することが認められた。
【００２９】（実施例２）ＳＤ系雄性ラットをウレタン
（１．２ｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）で麻酔した後に、エンド
トキシン（Ｅ．ｃｏｌｉ ０１１１：Ｂ４，２５ｍｇ／
ｋｇ／ｈｒ）を大腿静脈より４時間持続投与し、ＤＩＣ
を発症させた。エンドトキシン持続投与開始から５分後
に、ｓＣＲ１を単回静脈内投与し、引き続き３時間５５
分静脈内持続投与を行った。エンドトキシン投与終了直
後に、腹部大動脈より採血し、活性化部分トロンボプラ
スチン時間（ａＰＴＴ）、プロトロンビン時間（Ｐ
Ｔ）、血漿中フィブリノーゲン量、血小板数及びフィブ
リン体分解産物（ＦＤＰ）を測定した。又、採血直後に
腎臓を摘出し、腎糸球体毛細血管におけるフィブリン血
栓形成率を算出した。尚、ｓＣＲ１は、凍結乾燥したｓ
ＣＲ１を蒸留水で溶解した後、ｐＨ７．４のリン酸バッ
ファーにより希釈して用いた。
（１．２ｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）で麻酔した後に、エンド
トキシン（Ｅ．ｃｏｌｉ ０１１１：Ｂ４，２５ｍｇ／
ｋｇ／ｈｒ）を大腿静脈より４時間持続投与し、ＤＩＣ
を発症させた。エンドトキシン持続投与開始から５分後
に、ｓＣＲ１を単回静脈内投与し、引き続き３時間５５
分静脈内持続投与を行った。エンドトキシン投与終了直
後に、腹部大動脈より採血し、活性化部分トロンボプラ
スチン時間（ａＰＴＴ）、プロトロンビン時間（Ｐ
Ｔ）、血漿中フィブリノーゲン量、血小板数及びフィブ
リン体分解産物（ＦＤＰ）を測定した。又、採血直後に
腎臓を摘出し、腎糸球体毛細血管におけるフィブリン血
栓形成率を算出した。尚、ｓＣＲ１は、凍結乾燥したｓ
ＣＲ１を蒸留水で溶解した後、ｐＨ７．４のリン酸バッ
ファーにより希釈して用いた。
【００３０】結果を図５〜１０に示す。対照として、未
処置の偽手術群及びｓＣＲ１に代えて溶媒のみを投与し
た溶媒投与群の値を示す。溶媒投与群では、エンドトキ
シンの４時間静脈内持続投与により凝固系の亢進（ａＰ
ＴＴ及びＰＴ延長、血小板数及びフィブリノーゲン量減
少並びに腎糸球体毛細血管におけるフィブリン血栓形
成）、線溶系の亢進（ＦＤＰ量増加）が認められ、ＤＩ
Ｃの発症が確認された。ｓＣＲ１（総投与量として０．
３〜３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）は、これらエンドトキ
シン投与によるいずれの凝固系及び線溶系のパラメータ
ー変化に対しても用量依存的な抑制作用を示した。すな
わち、ＤＩＣの発症に従って消費されるフィブリノーゲ
ン量及び血小板の減少（図７及び８）、さらには、これ
らの因子の変化とともに認められるａＰＰＴ及びＰＴの
延長（図５及び６）が、ｓＣＲ１の投与のよって抑えら
れ、凝固系の亢進が用量依存的に抑制された。また、線
溶系の亢進により生ずるＦＤＰの濃度上昇もｓＣＲ１の
投与により抑制され（図１０）、線溶系の亢進も用量依
存的に抑制されることが確認された。
処置の偽手術群及びｓＣＲ１に代えて溶媒のみを投与し
た溶媒投与群の値を示す。溶媒投与群では、エンドトキ
シンの４時間静脈内持続投与により凝固系の亢進（ａＰ
ＴＴ及びＰＴ延長、血小板数及びフィブリノーゲン量減
少並びに腎糸球体毛細血管におけるフィブリン血栓形
成）、線溶系の亢進（ＦＤＰ量増加）が認められ、ＤＩ
Ｃの発症が確認された。ｓＣＲ１（総投与量として０．
３〜３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）は、これらエンドトキ
シン投与によるいずれの凝固系及び線溶系のパラメータ
ー変化に対しても用量依存的な抑制作用を示した。すな
わち、ＤＩＣの発症に従って消費されるフィブリノーゲ
ン量及び血小板の減少（図７及び８）、さらには、これ
らの因子の変化とともに認められるａＰＰＴ及びＰＴの
延長（図５及び６）が、ｓＣＲ１の投与のよって抑えら
れ、凝固系の亢進が用量依存的に抑制された。また、線
溶系の亢進により生ずるＦＤＰの濃度上昇もｓＣＲ１の
投与により抑制され（図１０）、線溶系の亢進も用量依
存的に抑制されることが確認された。
【００３１】さらに、腎糸球体毛細血管におけるフィブ
リン血栓の形成が、ｓＣＲ１投与によって用量依存的に
抑制されたことが病理組織学的にも認められた（図
９）。これらの結果より、ｓＣＲ１はＤＩＣの発症を抑
制又はＤＩＣの症状を軽減する作用を有することが認め
られた。また、より高用量のエンドトキシンを投与して
ＤＩＣを誘発した本実施例においては、前記実施例１に
比べてより低用量のｓＣＲ１の投与によっても、顕著に
ＤＩＣの抑制効果が認められた。以上の結果より、ｓＣ
Ｒ１はエンドトキシン誘発ラットＤＩＣに対して抑制作
用を示すことが明らかとなった。
リン血栓の形成が、ｓＣＲ１投与によって用量依存的に
抑制されたことが病理組織学的にも認められた（図
９）。これらの結果より、ｓＣＲ１はＤＩＣの発症を抑
制又はＤＩＣの症状を軽減する作用を有することが認め
られた。また、より高用量のエンドトキシンを投与して
ＤＩＣを誘発した本実施例においては、前記実施例１に
比べてより低用量のｓＣＲ１の投与によっても、顕著に
ＤＩＣの抑制効果が認められた。以上の結果より、ｓＣ
Ｒ１はエンドトキシン誘発ラットＤＩＣに対して抑制作
用を示すことが明らかとなった。
【００３２】
【発明の効果】本発明のＤＩＣ予防治療薬は、実質的に
膜貫通ドメインを含有しないＣＲ１分子であるｓＣＲ１
を有効成分として含有し、凝固系並びに線溶系の両方に
作用し、優れたＤＩＣ予防治療活性を示す。これらの効
果は、前記実施例において、本薬剤がＤＩＣ発症の指標
とされる凝固系並びに線溶系のパラメーターの亢進を用
量依存的に抑制したこと、さらには、腎糸球体毛細血管
におけるフィブリン血栓の形成を抑制したことより明ら
かである。
膜貫通ドメインを含有しないＣＲ１分子であるｓＣＲ１
を有効成分として含有し、凝固系並びに線溶系の両方に
作用し、優れたＤＩＣ予防治療活性を示す。これらの効
果は、前記実施例において、本薬剤がＤＩＣ発症の指標
とされる凝固系並びに線溶系のパラメーターの亢進を用
量依存的に抑制したこと、さらには、腎糸球体毛細血管
におけるフィブリン血栓の形成を抑制したことより明ら
かである。
【図１】 ｓＣＲ１の構造を示す模式図である。
【図２】 エンドトキシン（７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）によ
ってラットにＤＩＣを惹起した場合の、ａＰＴＴに対す
るｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
ってラットにＤＩＣを惹起した場合の、ａＰＴＴに対す
るｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
【図３】 エンドトキシン（７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）によ
ってラットにＤＩＣを惹起した場合の、フィブリノーゲ
ン量に対するｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
ってラットにＤＩＣを惹起した場合の、フィブリノーゲ
ン量に対するｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
【図４】 エンドトキシン（７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）によ
ってラットにＤＩＣを惹起した場合の、血小板数に対す
るｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
ってラットにＤＩＣを惹起した場合の、血小板数に対す
るｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
【図５】 エンドトキシン（２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）に
よってラットにＤＩＣを惹起した場合の、ａＰＴＴに対
するｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
よってラットにＤＩＣを惹起した場合の、ａＰＴＴに対
するｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
【図６】 エンドトキシン（２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）に
よってラットにＤＩＣを惹起した場合の、ＰＴに対する
ｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
よってラットにＤＩＣを惹起した場合の、ＰＴに対する
ｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
【図７】 エンドトキシン（２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）に
よってラットにＤＩＣを惹起した場合の、フィブリノー
ゲン量に対するｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
よってラットにＤＩＣを惹起した場合の、フィブリノー
ゲン量に対するｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
【図８】 エンドトキシン（２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）に
よってラットにＤＩＣを惹起した場合の、血小板数に対
するｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
よってラットにＤＩＣを惹起した場合の、血小板数に対
するｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
【図９】 エンドトキシン（２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）に
よってラットにＤＩＣを惹起した場合の、腎フィブリン
血栓に対するｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
よってラットにＤＩＣを惹起した場合の、腎フィブリン
血栓に対するｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
【図１０】エンドトキシン（２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）に
よってラットにＤＩＣを惹起した場合の、ＦＤＰに対す
るｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
よってラットにＤＩＣを惹起した場合の、ＦＤＰに対す
るｓＣＲ１の効果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 14/705 8318−4Ｈ Ｃ１２Ｎ 5/10 15/09 // Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 9282−4Ｂ (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:91） Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＥＤ 7729−4Ｂ Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ 9281−4Ｂ 15/00 Ａ
Claims (1)
- 【請求項１】 実質的に膜貫通ドメインを含有しないヒ
ト補体レセプタータイプＩ（ＣＲ１）分子であって、プ
ラスミドｐＢＳＣＲ１ｃ／ｐＴＣＳｇｐｔを担持するチ
ャイニーズハムスター卵巣細胞により発現される可溶性
補体レセプタータイプＩ（ｓＣＲ１）を有効成分とする
播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の予防治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6205384A JPH0867636A (ja) | 1994-08-30 | 1994-08-30 | 播種性血管内凝固症候群（ｄｉｃ）の予防治療薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6205384A JPH0867636A (ja) | 1994-08-30 | 1994-08-30 | 播種性血管内凝固症候群（ｄｉｃ）の予防治療薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0867636A true JPH0867636A (ja) | 1996-03-12 |
Family
ID=16505939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6205384A Withdrawn JPH0867636A (ja) | 1994-08-30 | 1994-08-30 | 播種性血管内凝固症候群（ｄｉｃ）の予防治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0867636A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000034226A (ja) * | 1998-05-15 | 2000-02-02 | Warner Lambert Co | 安定化された４―アミノ―３―置換―ブタン酸誘導体含有製剤およびその製造法 |
| WO2002020591A1 (fr) * | 2000-06-12 | 2002-03-14 | Biowindow Gene Development Inc. Shanghai | Nouveau polypeptide, recepteur du complement 12, et polynucleotide codant ce polypeptide |
| JP2015063567A (ja) * | 2009-10-16 | 2015-04-09 | オメロス コーポレーション | Ｍａｓｐ−２依存性の補体活性化を阻害することによって播種性血管内凝固を処置するための方法 |
| US10059776B2 (en) | 2011-04-08 | 2018-08-28 | Omerus Corporation | Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation |
-
1994
- 1994-08-30 JP JP6205384A patent/JPH0867636A/ja not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000034226A (ja) * | 1998-05-15 | 2000-02-02 | Warner Lambert Co | 安定化された４―アミノ―３―置換―ブタン酸誘導体含有製剤およびその製造法 |
| JP4612923B2 (ja) * | 1998-05-15 | 2011-01-12 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤およびその製造法 |
| WO2002020591A1 (fr) * | 2000-06-12 | 2002-03-14 | Biowindow Gene Development Inc. Shanghai | Nouveau polypeptide, recepteur du complement 12, et polynucleotide codant ce polypeptide |
| JP2015063567A (ja) * | 2009-10-16 | 2015-04-09 | オメロス コーポレーション | Ｍａｓｐ−２依存性の補体活性化を阻害することによって播種性血管内凝固を処置するための方法 |
| US10059776B2 (en) | 2011-04-08 | 2018-08-28 | Omerus Corporation | Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20011106 |