JPH075482B2 - 腎疾患の治療に有用なアンギオテンシン転換酵素阻害剤 - Google Patents
腎疾患の治療に有用なアンギオテンシン転換酵素阻害剤Info
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- JPH075482B2 JPH075482B2 JP60093942A JP9394285A JPH075482B2 JP H075482 B2 JPH075482 B2 JP H075482B2 JP 60093942 A JP60093942 A JP 60093942A JP 9394285 A JP9394285 A JP 9394285A JP H075482 B2 JPH075482 B2 JP H075482B2
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- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
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- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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Description
【発明の詳細な説明】 高血圧症および欝血性心麻痺の治療においてアンギオテ
ンシン転換酵素（ACE）阻害剤の効能は公知であり、
［米国特許第4,374,829号、A.A.パチェット（Patchet
t）等、ネイチュア、第288巻、第280〜283頁（1980
年）、D.M.グロス（Gross）等、J.Pharm.and Expt.the
r,第216頁、第552〜557頁（1981年）］に詳細に説明さ
れている。かかるACE阻害剤の使用は様々な腎疾患症状
において、アンギオテンシンII（A II）制御の陽性効果
を示している［C.D.スミス等、関節炎とリウマチ（Arth
ritis and Rheumatism）（1984年）］。
ンシン転換酵素（ACE）阻害剤の効能は公知であり、
［米国特許第4,374,829号、A.A.パチェット（Patchet
t）等、ネイチュア、第288巻、第280〜283頁（1980
年）、D.M.グロス（Gross）等、J.Pharm.and Expt.the
r,第216頁、第552〜557頁（1981年）］に詳細に説明さ
れている。かかるACE阻害剤の使用は様々な腎疾患症状
において、アンギオテンシンII（A II）制御の陽性効果
を示している［C.D.スミス等、関節炎とリウマチ（Arth
ritis and Rheumatism）（1984年）］。
一般に腎因子が高血圧症のいくつかの形態に包含される
ことはかなり長い間知られていたが、比較的最近ではも
っぱら“レニンアンギオテンシン系”における複合関係
性の一部が解明されてきている。アルドステロンの副腎
分泌の直接の血管昇圧効果および制御のほかに、A IIは
糸球体サイズおよび基礎膜孔隙に直接の効果を有する
［D.P.ハレー（Haley）等、Abstract of Proceedings o
f Amer.Soc.of Nepth,151A（1983年）、S.J.ホールンチ
ェ（Hoorntje）］。
ことはかなり長い間知られていたが、比較的最近ではも
っぱら“レニンアンギオテンシン系”における複合関係
性の一部が解明されてきている。アルドステロンの副腎
分泌の直接の血管昇圧効果および制御のほかに、A IIは
糸球体サイズおよび基礎膜孔隙に直接の効果を有する
［D.P.ハレー（Haley）等、Abstract of Proceedings o
f Amer.Soc.of Nepth,151A（1983年）、S.J.ホールンチ
ェ（Hoorntje）］。
それ故、臨床上の研究は高血圧症および欝血性心麻痺を
制御する体循環におけるレニンアンギオテンシン系の遮
断に向けられている。特定のレニンアンギオテンシン系
は、例えば腎臓、心臓、脳および血管のような特定器官
系の細胞内に存在することが観察されている。［M.R.セ
リオ（Celio）等、Proc.Natl.Acad.Sci.LISA,第78巻、
第3897頁（1981年）およびヒストケミストリー（Histoc
hemistry）第72巻、第１頁（1981年）、K.ナセル等］は
ラットにおいてアンギオテンシンＩ（AI）からA II産生
の得異的糸球体部位を確認し、ACE阻害剤化合物、エナ
ラプリル（enalapril）によってその後の遮断を示して
いる。
制御する体循環におけるレニンアンギオテンシン系の遮
断に向けられている。特定のレニンアンギオテンシン系
は、例えば腎臓、心臓、脳および血管のような特定器官
系の細胞内に存在することが観察されている。［M.R.セ
リオ（Celio）等、Proc.Natl.Acad.Sci.LISA,第78巻、
第3897頁（1981年）およびヒストケミストリー（Histoc
hemistry）第72巻、第１頁（1981年）、K.ナセル等］は
ラットにおいてアンギオテンシンＩ（AI）からA II産生
の得異的糸球体部位を確認し、ACE阻害剤化合物、エナ
ラプリル（enalapril）によってその後の遮断を示して
いる。
また、腎糸球体の標本へのA IIの注入は、蛋白尿への展
開を伴う糸球体の収縮およびフットプロセスのスマジン
グ（Smudging of the foot processes）を生じることが
見出されている［上のS.J.ホールンチェ］。注入したA
IIを除去するときには、これらの急性の一過性変化は消
失し、蛋白尿、糸球体容量およびフットプロセスの形状
はそのとき正常に戻る。まだ確立されていないが、糸球
体硬化症は、腎臓疾患の発生病因にかかわらず腎機能の
進行性退化に主な役割を果たすと思われる。臨床上、腎
疾患の蛋白尿の制御が、基礎となる腎病状を制御する結
果となることは仮定されている［R.B.マイヤース（Myer
s）等、Amer.J.Med.第46巻、第919頁（1969年）］。
開を伴う糸球体の収縮およびフットプロセスのスマジン
グ（Smudging of the foot processes）を生じることが
見出されている［上のS.J.ホールンチェ］。注入したA
IIを除去するときには、これらの急性の一過性変化は消
失し、蛋白尿、糸球体容量およびフットプロセスの形状
はそのとき正常に戻る。まだ確立されていないが、糸球
体硬化症は、腎臓疾患の発生病因にかかわらず腎機能の
進行性退化に主な役割を果たすと思われる。臨床上、腎
疾患の蛋白尿の制御が、基礎となる腎病状を制御する結
果となることは仮定されている［R.B.マイヤース（Myer
s）等、Amer.J.Med.第46巻、第919頁（1969年）］。
また高血圧症が腎疾患を生じ、腎疾患が高血圧症を生じ
ることは公知である［レナル・アンド・エレクトロライ
ト・ジソーダーズ（Renal and Electorolyte Disorder
s）、第282頁、R.W.シュリア（Schrier）による編集（1
976年）］。ACE阻害剤の使用による高血圧症の制御は確
立されている［M.バーニア（Burnier）等、アメル.J.オ
ブ．フィジオロジー（Amer.J.of Physiology）、第245
巻、第203頁（1983年）H.R.ブルナー（Brunner）等、A
m.Int.Med.第90巻、第19頁（1979年）］。けれども、腎
疾患のその後の展開がこれらの薬剤によって奪われ、ま
たはまさに鈍らせることは、まだ確定されていない。
ることは公知である［レナル・アンド・エレクトロライ
ト・ジソーダーズ（Renal and Electorolyte Disorder
s）、第282頁、R.W.シュリア（Schrier）による編集（1
976年）］。ACE阻害剤の使用による高血圧症の制御は確
立されている［M.バーニア（Burnier）等、アメル.J.オ
ブ．フィジオロジー（Amer.J.of Physiology）、第245
巻、第203頁（1983年）H.R.ブルナー（Brunner）等、A
m.Int.Med.第90巻、第19頁（1979年）］。けれども、腎
疾患のその後の展開がこれらの薬剤によって奪われ、ま
たはまさに鈍らせることは、まだ確定されていない。
また、糖尿病性腎臓病が腎および目の特定の病変、高血
圧症［D.マイヤース等、Clin.Res.第27巻、第316A頁（1
979年）］および循環レニンの相対的増加［W.A.スエー
（Hsueh）等、J.Clin.Endo.Metab.第51巻、第535頁（19
80年）］を伴うことも公知である。血管病変がA IIの血
管毒性結果に関連することは仮定されている。それ故、
A IIの阻害は、腎疾患の過程で陽性効果を有することが
予期されることになる。
圧症［D.マイヤース等、Clin.Res.第27巻、第316A頁（1
979年）］および循環レニンの相対的増加［W.A.スエー
（Hsueh）等、J.Clin.Endo.Metab.第51巻、第535頁（19
80年）］を伴うことも公知である。血管病変がA IIの血
管毒性結果に関連することは仮定されている。それ故、
A IIの阻害は、腎疾患の過程で陽性効果を有することが
予期されることになる。
ACE阻害剤、エナラプリルの投与は外因性投与A Iに対す
る昇圧応答を効果的に遮断し、そして約24時間までの
間、循環転化酵素の活性を著しく抑制することを示して
いる［D.M.グロス（Gross）等、J.Pharm.and Expt.The
r.第216巻、第552〜557頁（1981年）］。腎臓における
エナラプリルの特定の局在は、系球体内でのA IIの局所
産生に得異的効果を有するとして示されている。D.E.リ
シク等によって報告されるように［N.E.J.Med.第308
巻、第373頁（1983年）］、A II依存動脈狭窄腎臓にお
いて、腎不全症はエナラプリルの投与時に起こると考え
られる。しかしながら、腎血管高血圧症のようなレニン
依存症状におけるエナラプリルの投与は、血圧の効果的
な全制御を生じることが示されている［S.フランクリ
ン，“プロシーディング，シンポジゥム・レノバスキュ
ラー・ハイパーテンション”ズリッヒ（“Proceeding,S
ymposium Renovascular Hypertension"Zurich）（1984
年）。
る昇圧応答を効果的に遮断し、そして約24時間までの
間、循環転化酵素の活性を著しく抑制することを示して
いる［D.M.グロス（Gross）等、J.Pharm.and Expt.The
r.第216巻、第552〜557頁（1981年）］。腎臓における
エナラプリルの特定の局在は、系球体内でのA IIの局所
産生に得異的効果を有するとして示されている。D.E.リ
シク等によって報告されるように［N.E.J.Med.第308
巻、第373頁（1983年）］、A II依存動脈狭窄腎臓にお
いて、腎不全症はエナラプリルの投与時に起こると考え
られる。しかしながら、腎血管高血圧症のようなレニン
依存症状におけるエナラプリルの投与は、血圧の効果的
な全制御を生じることが示されている［S.フランクリ
ン，“プロシーディング，シンポジゥム・レノバスキュ
ラー・ハイパーテンション”ズリッヒ（“Proceeding,S
ymposium Renovascular Hypertension"Zurich）（1984
年）。
そこで、アンギオテンシン転換酵素（ACE）阻害剤が腎
血液動態を変え、ACE阻害剤が進行性腎不全に陽性効果
を有することを見出した。糸球体内の血液動態および蛋
白尿に影響を及ぼすことによって腎疾患の進行を変える
のに有用であることを見出した代表的なアンギオテンシ
ン転換酵素（ACE）阻害剤は、カルボキシアルキルジペ
プチド誘導体、カプトプリル［１−（３−メルカプト−
２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン］、
２−［Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｓ−アラニル］−シス、エンド−２
−アザビシクロ［3,3,0］オクタン−３（Ｓ）−カルボ
ン酸、Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニ
ル）−グリシン、１−（Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル）−
シス、シン−オクタヒドロ−（Ｈ−インドール−２−
Ｓ）−カルボン酸、２−（Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル）
−1,2,3,4−テトラヒドロイソ−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボン酸および１−カルボキシメチル−３
（Ｓ）−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピルアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
［１］−ベンツアゼピン−２−オンのようなACE阻害剤
である。
血液動態を変え、ACE阻害剤が進行性腎不全に陽性効果
を有することを見出した。糸球体内の血液動態および蛋
白尿に影響を及ぼすことによって腎疾患の進行を変える
のに有用であることを見出した代表的なアンギオテンシ
ン転換酵素（ACE）阻害剤は、カルボキシアルキルジペ
プチド誘導体、カプトプリル［１−（３−メルカプト−
２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン］、
２−［Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｓ−アラニル］−シス、エンド−２
−アザビシクロ［3,3,0］オクタン−３（Ｓ）−カルボ
ン酸、Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フ
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ル）−グリシン、１−（Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル）−
シス、シン−オクタヒドロ−（Ｈ−インドール−２−
Ｓ）−カルボン酸、２−（Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル）
−1,2,3,4−テトラヒドロイソ−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボン酸および１−カルボキシメチル−３
（Ｓ）−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピルアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
［１］−ベンツアゼピン−２−オンのようなACE阻害剤
である。
特に進行性腎不全にこの陽性効果を有することが見出さ
れるカルボキシアルキルジペプチド誘導体の種類は、米
国特許第4,374,829号に開示されるものであり、さら
に、それらの製造方法も開示され、この特許は本明細書
中に引用される。米国特許第4,374,829号に開示される
カルボキシアルキルジペプチドのエナラプリルとして公
知であり、本明細書中に引用されるＮ−［１（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリン、エナラプリル二酸として公知であ
り、本明細中に引用されるＮ−［（Ｓ）−カルボキシ−
３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
およびリシナプリル（lisinapril）として公知であり、
本明細書中に引用されるＮα−［１（Ｓ）−カルボキシ
−３−フェニルプロピル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン
が本発明において特に重要なものである。
れるカルボキシアルキルジペプチド誘導体の種類は、米
国特許第4,374,829号に開示されるものであり、さら
に、それらの製造方法も開示され、この特許は本明細書
中に引用される。米国特許第4,374,829号に開示される
カルボキシアルキルジペプチドのエナラプリルとして公
知であり、本明細書中に引用されるＮ−［１（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリン、エナラプリル二酸として公知であ
り、本明細中に引用されるＮ−［（Ｓ）−カルボキシ−
３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
およびリシナプリル（lisinapril）として公知であり、
本明細書中に引用されるＮα−［１（Ｓ）−カルボキシ
−３−フェニルプロピル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン
が本発明において特に重要なものである。
従って本発明は、 カルボキシアルキルジペプチド誘導体、１−（３−メル
カプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロ
リン、２−［Ｎ−（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル］−シス、エンド
−２−アザビシクロ［3,3,0］オクタン−３（Ｓ）−カ
ルボン酸、Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−イン
ダニル）−グリシン、１−（Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニ
ル）−シス、シン−オクタヒドロ−（Ｈ−インドール−
２−Ｓ）−カルボン酸、２−（Ｎ−［（Ｓ）−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソ−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボン酸および１−カルボキシメチル−３
（Ｓ）−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピルアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
［１］−ベンツアゼピン−２−オン からなる群から選択された一員であるアンギオテンシン
転換酵素阻害剤化合物の腎不全阻害量を、治療を必要と
している人に投与することを包含している進行性腎不全
の治療に関するものである。
カプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロ
リン、２−［Ｎ−（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル］−シス、エンド
−２−アザビシクロ［3,3,0］オクタン−３（Ｓ）−カ
ルボン酸、Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−イン
ダニル）−グリシン、１−（Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニ
ル）−シス、シン−オクタヒドロ−（Ｈ−インドール−
２−Ｓ）−カルボン酸、２−（Ｎ−［（Ｓ）−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソ−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボン酸および１−カルボキシメチル−３
（Ｓ）−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピルアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
［１］−ベンツアゼピン−２−オン からなる群から選択された一員であるアンギオテンシン
転換酵素阻害剤化合物の腎不全阻害量を、治療を必要と
している人に投与することを包含している進行性腎不全
の治療に関するものである。
好ましくは、アンギオテンシン転換酵素阻害剤化合物
は、 Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル］
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまたは Ｎα−［１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの群から選択される一
員である。
は、 Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル］
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまたは Ｎα−［１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの群から選択される一
員である。
本発明によれば、これらの腎不全阻害化合物の１種の投
与は、糸球体内の血液動態および蛋白尿に影響を及ぼす
ことによって、すなわち腎臓の機能、濾過組織内の血液
および尿中のアルブミン量に影響を及ぼすことによって
腎疾患の進行を変じる効果をもたらすのである。
与は、糸球体内の血液動態および蛋白尿に影響を及ぼす
ことによって、すなわち腎臓の機能、濾過組織内の血液
および尿中のアルブミン量に影響を及ぼすことによって
腎疾患の進行を変じる効果をもたらすのである。
進行性腎不全の治療における用途に対して、ACE阻害剤
化合物は、経口的に、経皮的にまたは非経口的に、すな
わち静脈内に、腹膜内などに、およびあらゆる適当な用
量形態で投与することができる。従って、化合物は、
（ａ）経口投与に対して、例えばタルク、植物油、ポリ
オール、ベンジルアルコール、ゴム、ゼラチン、デンプ
ンおよび他の担体のような習慣上使用される他の配合成
分と混合した錠剤として、適当な液体担体に溶解または
分散または乳化して、カプセル剤または適当な被包剤で
被包した形態で、または（ｂ）非経口投与に対して、例
えば適当な液体担体に溶解または分解してまたは乳化し
た形態で与えることができる。
化合物は、経口的に、経皮的にまたは非経口的に、すな
わち静脈内に、腹膜内などに、およびあらゆる適当な用
量形態で投与することができる。従って、化合物は、
（ａ）経口投与に対して、例えばタルク、植物油、ポリ
オール、ベンジルアルコール、ゴム、ゼラチン、デンプ
ンおよび他の担体のような習慣上使用される他の配合成
分と混合した錠剤として、適当な液体担体に溶解または
分散または乳化して、カプセル剤または適当な被包剤で
被包した形態で、または（ｂ）非経口投与に対して、例
えば適当な液体担体に溶解または分解してまたは乳化し
た形態で与えることができる。
配合成分、すなわち担体、希釈剤などの配合成分に対す
る活性化合物の比は、用量形態の必要に応じて変化す
る。どのような用量形態を使用するにしても、投与され
る化合物の量は、（ａ）血圧制御、（ｂ）蛋白尿の減少
および（ｃ）糸球体病変の低下をもたらすのに十分であ
るべきである。一般に、本発明の化合物の服用量は、１
日当たり約0.1mg〜1g、好ましくは約５〜500mgの量で投
与することができる。用量は、必要とされる日用量およ
び単位用量に依存して一回または複数回であることがで
きる。
る活性化合物の比は、用量形態の必要に応じて変化す
る。どのような用量形態を使用するにしても、投与され
る化合物の量は、（ａ）血圧制御、（ｂ）蛋白尿の減少
および（ｃ）糸球体病変の低下をもたらすのに十分であ
るべきである。一般に、本発明の化合物の服用量は、１
日当たり約0.1mg〜1g、好ましくは約５〜500mgの量で投
与することができる。用量は、必要とされる日用量およ
び単位用量に依存して一回または複数回であることがで
きる。
次の実施例は、本発明を実施するために一般に知られる
最良の方法を示すものであり、本発明を具体的に例示す
るものであって限定するものではない。
最良の方法を示すものであり、本発明を具体的に例示す
るものであって限定するものではない。
実施例1. 糸球体毛細血管圧（Ｐ ）及び流量（Ｑ ）の増大
は、低下したネフロン数、すなわち腎臓内の機能を単位
数を有するラットにおける進行性糸球体損傷に関連す
る。これらの血液動態の変化の役割は腎質量の85％寄
与、すなわち腎臓の85％の外科的切除に委ね、処理しな
い（Ｃ）かまたは本発明の化合物、すなわちエナラプリ
ル（Ｅ）を投与した雄のムニッヒーウイスター（Munich
-Wistar）ラットを比較することによって評価した。４
週間後に得た結果は、Ｅが全身の血圧を制御し［収縮圧
（SBP）を起こし、麻痺状態の動脈圧（AP）を意味す
る］、Ｐ をほぼ正常にする、一方無処理（Ｃ）ラッ
トの切除腎臓に見られる正常以上の単一ネフロン糸球体
濾過速度（SNGER）および流量（Ｑ ）は、わずかに低
下しただけであった。これらの結果は以下の表Ｉに示さ
れ、数値は±1SE、すなわち標準誤差として示され、ｎ
は試験動物（ラット）の数を示し、ml/mは一分当たりの
mlを示し、nl/mは１分当たりのnlを示し、mg/dは１日当
たりのmgを示し、そしてGFRは糸球体濾過速度を示す。
は、低下したネフロン数、すなわち腎臓内の機能を単位
数を有するラットにおける進行性糸球体損傷に関連す
る。これらの血液動態の変化の役割は腎質量の85％寄
与、すなわち腎臓の85％の外科的切除に委ね、処理しな
い（Ｃ）かまたは本発明の化合物、すなわちエナラプリ
ル（Ｅ）を投与した雄のムニッヒーウイスター（Munich
-Wistar）ラットを比較することによって評価した。４
週間後に得た結果は、Ｅが全身の血圧を制御し［収縮圧
（SBP）を起こし、麻痺状態の動脈圧（AP）を意味す
る］、Ｐ をほぼ正常にする、一方無処理（Ｃ）ラッ
トの切除腎臓に見られる正常以上の単一ネフロン糸球体
濾過速度（SNGER）および流量（Ｑ ）は、わずかに低
下しただけであった。これらの結果は以下の表Ｉに示さ
れ、数値は±1SE、すなわち標準誤差として示され、ｎ
は試験動物（ラット）の数を示し、ml/mは一分当たりの
mlを示し、nl/mは１分当たりのnlを示し、mg/dは１日当
たりのmgを示し、そしてGFRは糸球体濾過速度を示す。
８〜９週間後、同様に調製したＣラット（未処理）は高
血圧症の持続（SBP,179±10,AP,141±6mmHg）、蛋白尿
の展開（70±10mg/d）および糸球体病変の拡大（上皮細
胞の水泡、飛沫生成および帯状硬化）を示すが、しかる
にＥ処理ラット（エナラプリルで処理）は、持続した血
圧制御（SBP,125±3,AP,102±3mmHg）、蛋白尿の展開の
著しい減少（18±2mg/d）および糸球体病変の著しい低
下を示す。
血圧症の持続（SBP,179±10,AP,141±6mmHg）、蛋白尿
の展開（70±10mg/d）および糸球体病変の拡大（上皮細
胞の水泡、飛沫生成および帯状硬化）を示すが、しかる
にＥ処理ラット（エナラプリルで処理）は、持続した血
圧制御（SBP,125±3,AP,102±3mmHg）、蛋白尿の展開の
著しい減少（18±2mg/d）および糸球体病変の著しい低
下を示す。
前述の結果は、本発明のACE阻害剤化合物の使用による
糸球体高血圧症の制御が腎切除のラットにおいて糸球体
損傷を効果的に制限し、これらの糸球体血液動態の変化
の結果としてネフロン数が低下する場合、進行性腎損傷
は調停される。（mediated）ことを示す。
糸球体高血圧症の制御が腎切除のラットにおいて糸球体
損傷を効果的に制限し、これらの糸球体血液動態の変化
の結果としてネフロン数が低下する場合、進行性腎損傷
は調停される。（mediated）ことを示す。
また、膜透過選択的透過性［（Kf）または（LpA）］は
蛋白尿に寄与するばかりでなく、後続の糸球体硬化のあ
る脈管膜への蛋白質の通過を変えることが前述から明ら
かになる。
蛋白尿に寄与するばかりでなく、後続の糸球体硬化のあ
る脈管膜への蛋白質の通過を変えることが前述から明ら
かになる。
実施例2. ストレプトゾトシン（atreptozotocin）（60mg/kg）を
注射して４〜６週間後、雄のムニッヒーウィスターラッ
トを調べた。ラットの血液グルコース（BG）レベルを毎
日ウルトラレンテ（ultralente）インシュリンを注射す
ることによって200〜400mg/dに維持した。ラットを二つ
のグループに分け、一つのグループは追加処理を受け
（DMグループ）、他のグループは飲料水中エナラプリル
（Ｅ）15mg/lを受けた（DMXグループ）。年齢をそろえ
た正常ラットのもう一つのグループを対照グループとし
て評価した（Ｃグループ）。これらの研究の結果を以下
の表IIに示し、結果は±1SEとして示し、MAPは平均動脈
圧を示し、KWは腎臓の重量を示し、そしてΔＰは糸球体
膜を横ぎった反対側で測定した圧力の差異を示す。
注射して４〜６週間後、雄のムニッヒーウィスターラッ
トを調べた。ラットの血液グルコース（BG）レベルを毎
日ウルトラレンテ（ultralente）インシュリンを注射す
ることによって200〜400mg/dに維持した。ラットを二つ
のグループに分け、一つのグループは追加処理を受け
（DMグループ）、他のグループは飲料水中エナラプリル
（Ｅ）15mg/lを受けた（DMXグループ）。年齢をそろえ
た正常ラットのもう一つのグループを対照グループとし
て評価した（Ｃグループ）。これらの研究の結果を以下
の表IIに示し、結果は±1SEとして示し、MAPは平均動脈
圧を示し、KWは腎臓の重量を示し、そしてΔＰは糸球体
膜を横ぎった反対側で測定した圧力の差異を示す。
上記表IIに示した結果はラットのDMグループが腎臓の重
量（KW）、単一ネフロン糸球体濾過速度（SNGFR）、増
加した糸球体毛細血管流量（QA）および糸球体膜圧（Δ
Ｐ）に著しい上昇を有したことを示している。BGレベル
が同様に増加しているにもかかわらず、ラットのDMXグ
ループはΔＰの正常化並びに主としてMAP低下の結果と
してSNGERおよびQAの弱い上昇を示した。
量（KW）、単一ネフロン糸球体濾過速度（SNGFR）、増
加した糸球体毛細血管流量（QA）および糸球体膜圧（Δ
Ｐ）に著しい上昇を有したことを示している。BGレベル
が同様に増加しているにもかかわらず、ラットのDMXグ
ループはΔＰの正常化並びに主としてMAP低下の結果と
してSNGERおよびQAの弱い上昇を示した。
さらに同じタイプのグループ、すなわちC,DMおよびDMX
グループに分けたラットを６〜８ケ月同じ条件下で維持
した。これらのラットのグループに対するアルブミン尿
素（mg/24時間）は次の通りであることがわかった。
グループに分けたラットを６〜８ケ月同じ条件下で維持
した。これらのラットのグループに対するアルブミン尿
素（mg/24時間）は次の通りであることがわかった。
C グループ : 3±１ DM グループ :32±８ DMXグループ : 4±１ （Ｐ＜0.05DM対C,P＜0.05DMX対DM） これらの結果は、糸球体内高血圧症および進行性蛋白尿
が、本発明のアンギオテンシン転換酵素阻害剤化合物で
処理することによって糖尿病性糸球体疾患の発生に容易
に逆行することを確立する。
が、本発明のアンギオテンシン転換酵素阻害剤化合物で
処理することによって糖尿病性糸球体疾患の発生に容易
に逆行することを確立する。
フロントページの続き (56)参考文献 臨床と研究，57（11），Ｐ．3749−3753 （昭55) Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏ ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ, 300（25），Ｐ．1417−1419（1979) 日本薬学会第102年会講演要旨集，Ｐ. 257，Ｎｏ．３Ｈ 11−３（1982) Ｔｈｅ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎ ａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ, 33，Ｓｕｐｌｅｍｅｎｔ，Ｐ．92（1983) （Ｔｈｅ 56ｔｈ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅ ｅｔｉｎｇ Ｄｓａｋａ 1983，Ａｂｓｔ ｒａｃｔｓ，Ｎｏ．０−91) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ ｏｂｉｏ−Ｄｙｎａｍｉｃｓ，６（３）, ｐａｇｅ ｓ−52（1983)
Claims (3)
- 【請求項１】医薬的に許容し得る担体およびアンギオテ
ンシン転換酵素阻害剤化合物を包含している進行性腎不
全の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項２】該アンギオテンシン転換酵素阻害剤化合物
がカルボキシアルキルジペプチド誘導体、１−（３−メ
ルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プ
ロリン、２−［Ｎ−（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル］−シス、エン
ド−２−アザビシクロ［3,3,0］オクタン−３（Ｓ）−
カルボン酸、Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−イ
ンダニル）−グリシン,1−（Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル
−シス、シン−オクタヒドロ−（Ｈ−インドール−２−
Ｓ）−カルボン酸、２−（Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル）
−1,2,3,4−テトラヒドロイソ−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボン酸および１−カルボキシメチル−３
（Ｓ）−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピルアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
［１］−ベンツアゼピン−２−オンからなる群から選択
される一員である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項３】該アンギオテンシン転換酵素誘導体が Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル］
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまたは Ｎα−［１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンからなる群から選択さ
れる特許請求の範囲第１項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60672584A | 1984-05-03 | 1984-05-03 | |
| US606725 | 1984-05-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6117520A JPS6117520A (ja) | 1986-01-25 |
| JPH075482B2 true JPH075482B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=24429205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60093942A Expired - Lifetime JPH075482B2 (ja) | 1984-05-03 | 1985-05-02 | 腎疾患の治療に有用なアンギオテンシン転換酵素阻害剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0160307A3 (ja) |
| JP (1) | JPH075482B2 (ja) |
| AU (1) | AU569789B2 (ja) |
| DK (1) | DK175190B1 (ja) |
| ES (1) | ES9500002A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD248961A1 (de) * | 1984-05-22 | 1987-08-26 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung wundheilungsfoerdernder praeparationen |
| CA1313724C (en) * | 1987-02-19 | 1993-02-16 | Shizuo Saito | Aminoacid derivatives as antihypertensives |
| US5210079A (en) * | 1988-01-07 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists |
| JPH01254651A (ja) * | 1988-04-04 | 1989-10-11 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体及び該化合物を用いるリジノプリルの製造法 |
| US5136044A (en) * | 1988-04-04 | 1992-08-04 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | N2 -carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysine derivative and process of producing lysinolpril using the compound |
| US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
| JPH09500113A (ja) * | 1993-06-30 | 1997-01-07 | チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | エンケファリナーゼ及びａｃｅのインヒビターとして有用な抗高血圧性三環式アゼピン誘導体 |
| FR2733911B1 (fr) * | 1995-05-09 | 1998-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composition pharmaceutique pour maladies renales ou cardio-vasculaires |
| WO1997011717A1 (en) * | 1995-09-27 | 1997-04-03 | Novartis Ag | Treatment of chronic progressive renal failure |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19575012I2 (de) * | 1980-10-23 | 2002-01-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
-
1985
- 1985-04-29 AU AU41781/85A patent/AU569789B2/en not_active Expired
- 1985-04-30 ES ES542756A patent/ES9500002A1/es active Pending
- 1985-05-02 JP JP60093942A patent/JPH075482B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-02 EP EP85105336A patent/EP0160307A3/en not_active Withdrawn
- 1985-05-02 DK DK198501979A patent/DK175190B1/da not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎａｍｉｃｓ，６（３），ｐａｇｅｓ−５２（１９８３） |
| ＴｈｅＪａｐａｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３３，Ｓｕｐｌｅｍｅｎｔ，Ｐ．９２（１９８３）（Ｔｈｅ５６ｔｈＧｅｎｅｒａｌＭｅｅｔｉｎｇＤｓａｋａ１９８３，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｎｏ．０−９１） |
| ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，３００（２５），Ｐ．１４１７−１４１９（１９７９） |
| 日本薬学会第１０２年会講演要旨集，Ｐ．２５７，Ｎｏ．３Ｈ１１−３（１９８２） |
| 臨床と研究，５７（１１），Ｐ．３７４９−３７５３（昭５５） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES9500002A1 (es) | 1995-05-16 |
| JPS6117520A (ja) | 1986-01-25 |
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| DK197985A (da) | 1985-11-04 |
| DK175190B1 (da) | 2004-07-05 |
| EP0160307A2 (en) | 1985-11-06 |
| DK197985D0 (da) | 1985-05-02 |
| AU4178185A (en) | 1985-11-07 |
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