JPH05194272A - 鬱血性心不全治療薬 - Google Patents

鬱血性心不全治療薬

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JPH05194272A
JPH05194272A JP4214965A JP21496592A JPH05194272A JP H05194272 A JPH05194272 A JP H05194272A JP 4214965 A JP4214965 A JP 4214965A JP 21496592 A JP21496592 A JP 21496592A JP H05194272 A JPH05194272 A JP H05194272A
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formula
inhibitor
neutral endopeptidase
captopril
therapeutic agent
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Andrea A Seymour
アンドレア・アン・セイモア
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 鬱血性心不全の治療薬を提供する。 【構成】 中性エンドペプチダーゼの選択的インヒビタ
ーとアンジオテンシン変換酵素インヒビターとの組合せ
からなることを特徴とする、鬱血性心不全の治療薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、鬱血性心不全の治療薬
に関する。さらに詳しくは、中性エンドペプチダーゼの
選択的インヒビターとアンジオテンシン変換酵素インヒ
ビターとの組合せからなる鬱血性心不全治療薬に関す
る。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】鬱血
性心不全は、心臓のポンプ機能の障害によって起こり、
水およびナトリウムの異常な鬱滞を伴う。鬱血性心不全
の結果、体細胞への血液と酸素の供給が不十分となる。
心拍出量の低下により血管系内での血量が増大する。血
管内での鬱血は種々の流体区画内外での体液の移動を妨
害するため、体液は組織の空隙内に蓄積し、浮腫を引き
起こす。
【０００３】アンジオテンシン変換酵素インヒビターで
あるカプトプリルは、米国食品医薬品局により鬱血性心
不全の治療薬として認可されている。多くの場合、カプ
トプリルは、ジギタリスの投与並びに利尿治療を受けて
いる患者で利用されている。アンジオテンシン変換酵素
インヒビターであるエナラプリルマレエートは、米国食
品医薬品局により利尿薬およびジギタリスと併用するた
めの心不全の管理のための補助療法として認可されてい
る。
【０００４】デラニー(Delaney)らの米国特許第４,７２
２,８１０号明細書には、式：
【化７】 (式中、Ｒ1は水素またはアシル；Ｒ2は低級アルキル、
アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシ
クロアルキルアルキル；Ｒ3は水素、低級アルキル、ア
リール、アラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシク
ロアルキルアルキル；ｎは１〜１５の整数；Ｒ4はヒド
ロキシ、低級アルコキシ、アラルコキシ)で示されるエ
ンケファリナーゼ抑制化合物が開示されている。デラニ
ーらの英国特許出願第２,２０７,３５１Ａ号明細書に
は、上記化合物が中性エンドペプチダーゼインヒビター
活性を有し、利尿、ナトリウム尿排泄亢進を起こさせ、
血圧を低下させることが開示されている。デラニーらの
英国特許出願第２,２０７,３５１号明細書にはまた、中
性エンドペプチダーゼインヒビターを他の血圧低下剤、
たとえば、アンジオテンシン変換酵素インヒビター(カ
プトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプ
リル、リシノプリルなど)と組み合わせて投与すること
ができることが開示されている。
【０００５】カベロ(Cavero)らの「カーディオリーナル
・アクションズ・オブ・ニュートラル・エンドペプチダ
ーゼ・インヒビション・イン・イクスペリメンタル・コ
ンジェスティブ・ハート・フェイリャー(Cardiorenal A
ctions of Neutral Endopeptidase Inhibition in Expe
rimental Congestive Heart Failure)」、Circulation、
Vol.８２、１９６〜２０１頁(１９９０)には、中性エン
ドペプチダーゼインヒビターＳＱ２８,６０３、すなわ
ち(Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル]−β−アラニン)を、速右心室ペーシン
グ(rapid rightventricular pacing)によって誘発され
た鬱血性心不全の麻酔イヌに投与すると利尿およびナト
リウム尿排泄亢進が引き起こされることが報告されてい
る。著者らは、中性エンドペプチダーゼインヒビターが
鬱血性心不全において重要な治療的役割を果たしている
ことが上記研究によって支持されていると結論付けてい
る。
【０００６】ハンスランガー(Hanslanger)らの米国特許
第４,７４９,６８８号明細書には、中性金属エンドペプ
チダーゼ(metalloendopeptidase)を単独または心房ペプ
チドまたはアンジオテンシン変換酵素インヒビターと組
み合わせて用いて高血圧を治療する方法が開示されてい
る。ハンスランガーの米国特許第４,８０１,６０９号明
細書には、高血圧および鬱血性心不全の治療に有用なメ
ルカプトアシルアミノ酸が開示されている。
【０００７】デラニーらのヨーロッパ特許出願第３６
１,３６５Ａ１号明細書には、中性エンドペプチダーゼ
抑制性のアミノ安息香酸が利尿、ナトリウム尿排泄亢進
を生じ血圧を低下させること、および鬱血性心不全の治
療においても有用であることが開示されている。デラニ
ーらはさらに、これら中性エンドペプチダーゼインヒビ
ターはアンジオテンシン変換酵素インヒビター(すなわ
ち、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エ
ナラプリル、リシノプリルなど)などの他の血圧低下剤
とともに投与することができることを開示している。
【０００８】本発明は、中性エンドペプチダーゼの選択
的インヒビターとアンジオテンシン変換酵素インヒビタ
ーとの組合せからなることを特徴とする、鬱血性心不全
治療薬に関する。
【０００９】本明細書において「中性エンドペプチダー
ゼの選択的インヒビター」とは、中性エンドペプチダー
ゼのインヒビターとしての活性がアンジオテンシン変換
酵素のインヒビターとしての活性の少なくとも１００倍
であるような化合物をいう。中性エンドペプチダーゼイ
ンヒビター活性は、たとえば、アサード(M.Asaad)によ
って開発された方法(出版されていない)に従って測定す
ることができ、該方法によれば、ラットの腎臓から単離
した中性エンドペプチダーゼによるDansyl−Gly−Phe−
Arg基質開裂の抑制を蛍光測光アッセイにより評価す
る。アンジオテンシン変換酵素インヒビター活性は、た
とえば、クッシュマン(Cushman)らのBiochem.Pharmaco
l.,Vol.２０、１６３７〜１６４８(１９７１)に記載さ
れた方法に従って決定することができる。
【００１０】本発明の治療薬に使用するのに適した選択
的中性エンドペプチダーゼインヒビターは、式(Ｉ)：
【化８】 (式中、Ｒ2は炭素数が１〜７の低級アルキル、式：
【化９】 で示される基、または式：
【化１０】 で示される基；Ｒ3は水素、炭素数が１〜７の低級アル
キル、式：
【化１１】 で示される基、または式：
【化１２】 で示される基；Ｒ4はヒドロキシ、炭素数が１〜７の低
級アルコキシまたはＮＨ2；ｎは１〜１５の整数；ｍは
０または１〜４の整数；Ｒ6は炭素数が１〜４の低級ア
ルキル、炭素数が１〜４の低級アルコキシ、炭素数が１
〜４の低級アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ
またはＣＦ3；ｒは１〜３の整数；ただしＲ6がヒドロキ
シ、メチル、メトキシ、ＣｌまたはＦである場合にのみ
ｒは１を越える整数である)で示される化合物または薬
理学的に許容し得るその塩である。
【００１１】式(Ｉ)においてＲ2がベンジルであり、Ｒ3
が水素であり、ｎが１〜９の整数であり、Ｒ4がヒドロ
キシである化合物が、好ましい選択的中性エンドペプチ
ダーゼインヒビターである。文献中にＳＱ２８,６０３
として報告されている化合物、すなわち式(Ｉ)において
Ｒ2がベンジルであり、Ｒ3が水素であり、ｎが１であ
り、Ｒ4がヒドロキシである化合物が本発明の治療薬に
使用するのに最も好ましい。上記式(Ｉ)の化合物の調製
法は、デラニーらの米国特許第４,７２２,８１０号明細
書に教示されている。
【００１２】本発明の治療薬に使用するのに適したアン
ジオテンシン変換酵素インヒビターとしては、オンデッ
ティ(Ondetti)らの米国特許第４,０４６,８８９号およ
び同第４,１０５,７７６号明細書に記載されているメル
カプトアルカノイルプロリン、たとえば、カプトプリ
ル、１−[(２Ｓ)−３−メルカプト−２−メチルプロピ
オニル]−Ｌ−プロリンが挙げられる。同様に使用可能
なアンジオテンシン変換酵素インヒビターの例として
は、オンデッティらの米国特許第４,３１６,９０６号明
細書に記載されているアシルチオアルカノイルおよびメ
ルカプトアルカノイルエーテルおよびチオエーテル置換
プロリン、たとえば、ゾフェノプリルカルシウム、[１
(Ｒ＊),２α,４α]−１−[３−(ベンゾイルチオ)−２−
メチル−１−オキソプロピル]−４−(フェニルチオ)−
Ｌ−プロリン、カルシウム塩など；メルカプトアルカノ
イルチアゾリジンカルボン酸、たとえばレンチアプリ
ル、(２Ｒ,４Ｒ)−２−(ｏ−ヒドロキシフェニル)−３
−(３−メルカプトプロピオニル)−４−チアゾリジンカ
ルボン酸など；アシルチオ化合物、たとえばピボプリ
ル、(Ｓ)−(−)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−[３−[(２,
２−ジメチル−１−オキソプロピル)チオ]−２−メチル
−１−オキソプロピル]グリシンなど；およびアラセプ
リル、Ｎ−[１−[(Ｓ)−３−メルカプト−２−メチルプ
ロピオニル]−Ｌ−プロリル]−３−フェニル−Ｌ−アラ
ニン、酢酸エステルなどが挙げられる。
【００１３】他の適当なアンジオテンシン変換酵素イン
ヒビターとしては、ペトリリョ(Petrillo)の米国特許第
４,３３７,２０１号明細書に記載されているホスフィニ
ルアルカノイル置換プロリン、たとえばホシノプリルナ
トリウム、(４Ｓ)−４−シクロヘキシル−１−[[(Ｒ)−
[(Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ](４−
フェニルブチル)ホスフィニル]アセチル]−Ｌ−プロリ
ン、プロピオン酸エステル、ナトリウム塩；およびカラ
ニュースキー(karanewsky)らの米国特許第４,４５２,７
９０号および同第４,７４５,１９６号明細書に記載され
ているホスフィネート置換プロリン、たとえばセロナプ
リル、(Ｓ)−１−[６−アミノ−２−[[ヒドロキシ(４−
フェニルブチル)ホスフィニル]オキシ]−１−オキソヘ
キシル]−Ｌ−プロリンなどが挙げられる。
【００１４】他の適当なアンジオテンシン変換酵素イン
ヒビターとしては、ハリス(Harris)らの米国特許第４,
３７４,８２９号明細書に記載されているカルボキシア
ルキル誘導体、たとえばエナラプリルマレエート、１−
[Ｎ−[(Ｓ)−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル]
−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン１'−エチルエステル、
マレイン酸エステル(１：１)など；およびリシノプリ
ル、１−[Ｎ2−[(Ｓ)−１−カルボキシ−３−フェニル
プロピル]−Ｌ−リジル]−Ｌ−プロリン二水和物；アッ
トウッド(Attwood)らの米国特許第４,５１２,９２４号
明細書に記載されているシラザプリル、(１Ｓ,９Ｓ)−
[[(Ｓ)−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル]アミ
ノ]オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ
[１,２ａ][１,２]ジアゼピン−１−カルボン酸９−エチ
ルエステル一水和物；ゴールド(Gold)らの米国特許第
４,５８７,２５６号明細書に記載されているラミプリ
ル、(２Ｓ,３ａＳ,６ａＳ)−１−[(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１
−カルボキシ−３−フェニルプロピル]アラニル]オクタ
ヒドロシクロペンタ[ｂ]−ピロール−２−カルボン酸１
−エチルエステル；オカ(Oka)らの米国特許第４,３８
５,０５１号明細書に記載されているデラプリル塩酸
塩、(Ｓ)−２−[[(Ｓ)−１−[(カルボキシメチル)−２
−インダニルカルバモイル]エチル]アミノ]−４−フェ
ニル酪酸エチル一塩酸塩；ヘフル(Hoefle)らの米国特許
第４,３４４,９４９号明細書に記載されているキナプリ
ル塩酸塩、(Ｓ)−２−[(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−カルボキ
シ−３−フェニルプロピル]アラニル]−１,２,３,４−
テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸１−エチル
エステル一塩酸塩；およびビンセント(Vincent)らの米
国特許第４,５０８,７２９号明細書に記載されているペ
リンドプリル、(２Ｓ,３ａＳ,７ａＳ)−１−[(Ｓ)−Ｎ
−[(Ｓ)−１−カルボキシブチル]アラニル]ヘキサヒド
ロ−２−インドリンカルボン酸などが挙げられる。
【００１５】他の適当なアンジオテンシン変換酵素イン
ヒビターの例としては、スピラプリル塩酸塩、(８Ｓ)−
７−[(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−カルボキシ−３−フェニル
プロピル]アラニル]−１,４−ジチア−７−アザスピロ
[４.４]ノナン−８−カルボン酸１−エチルエステル一
塩酸塩；インドラプリル塩酸塩、(２Ｓ,３ａＳ,７ａＳ)
−１−[(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−カルボキシ−３−フェニ
ルプロピル]アラニル]ヘキサヒドロ−２−インドリンカ
ルボン酸１−エチルエステル一塩酸塩；ベナゼプリル塩
酸塩、(３Ｓ)−３−[[(１Ｓ)−１−カルボキシ−３−フ
ェニルプロピル]アミノ]−２,２,４,５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸３
−エチルエステル一塩酸塩；およびリベンザプリル、Ｎ
−[(３Ｓ)−１−(カルボキシメチル)−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
３−イル]−Ｌ−リジンなどが挙げられる。
【００１６】本発明の治療薬に用いるのに好ましいアン
ジオテンシン変換酵素インヒビターは、カプトプリル、
ホシノプリルナトリウム、エナラプリルマレイン酸、ま
たはリシノプリルなどである。本発明の治療薬に用いる
のに最も適したアンジオテンシン変換酵素インヒビター
は、カプトプリルである。
【００１７】本発明の治療薬を使用するに際しては、中
性エンドペプチダーゼの選択的インヒビターとアンジオ
テンシン変換酵素インヒビターとを同時に、または間隔
をあけて投与する。本発明の治療薬を使用するには、選
択的中性エンドペプチダーゼインヒビターおよびアンジ
オテンシン変換酵素インヒビターを、両化合物を含む単
一の剤型にて投与するか、または別々の剤型のを同時に
服用することにより投与するか、または注意深く調整し
た計画に従って別々に投与する。別々に投与する場合
は、両インヒビターを互いに数分から約４時間以内まで
に投与する。
【００１８】選択的中性エンドペプチダーゼインヒビタ
ーは、１日当たり約０.０３〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体
重の投与範囲で投与することができ、１日当たり約０.
３〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の投与範囲が好ましい。ア
ンジオテンシン変換酵素インヒビターは、約０.００１
〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与範囲で投与することがで
き、約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与範囲が好ま
しい。両インヒビターは経口または非経口で投与するこ
とができ、または一方を経口で他方を非経口で投与する
ことができる。各インヒビターは、インヒビターの活性
の持続時間および鬱血性心不全の重篤度に依存して１日
当たり１〜約４回投与してよい。上記インヒビターは、
許容された製薬実務に従い、特定の形態の単位剤型に
て、生理学的に許容し得るビヒクル、担体、賦形剤、結
合剤、保存剤、安定剤、香味剤等とともに上記量で調合
することができる。
【００１９】錠剤中に用いることのできるアジュバント
の例としては、トラガカントゴム、アラビアゴム、コー
ンスターチやゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウ
ムやセルロースなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテト
スターチ、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸やス
テアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；ショ糖、アスパ
ルテーム、乳糖やサッカリンなどの甘味剤；オレンジ、
ペパーミント、冬緑油やサクランボなどの香味剤などが
挙げられる。単位投与剤型がカプセル剤である場合に
は、上記物質に加えて脂肪油などの液体担体を含有して
いてもよい。コーティングとして、または剤型の物理形
態を他の仕方で変えるため、種々の他の物質を含有して
いてもよい。たとえば、錠剤またはカプセル剤はシェラ
ックや糖またはその両方でコーティングしていてよい。
エリキシル剤のシロップには、活性化合物、水、アルコ
ールなど(担体として)、グリセリン(安定剤として)、シ
ョ糖(甘味剤として)、メチルおよびプロピルパラベン
(保存剤として)、染料およびサクランボやオレンジなど
の香味剤が含まれる。
【００２０】下記は本発明の好ましい態様の有効性を示
す。実験 ７〜１４日間ペーシングした(paced)イヌで一連の研究
を行い、ペーシングを始めてから約３週間後に第二の研
究を行った。 １．外科的手順：研究に用いたイヌは、速心室ペーシン
グの前または速心室ペーシング中に血流力学測定のため
長期にわたって装置につないだものであった。研究の３
〜４週間前に、心室リードおよびペースメーカ発生機(v
entricular lead and pacemakergenerator)、血圧測定
のための血管カテーテル、および血流速度の測定のため
の超音波血流測定プローブ(ultrasonic flow probes)の
植え込みのためにイヌを外科手順に供した。最初の外科
手術で、平均動脈血圧(ＭＡＰ)の測定のためにカテーテ
ルを一つの大腿動脈中に植え込んだ。このカテーテルの
遊離端はイヌの尻の皮下に位置する血管アクセスポート
(vascular access port)のレザバー(reservoir)に付着
させた。１〜２週間後に行った第二の外科手順では、心
臓の頂に無縫合のペーシングリード(pacing lead)を植
え込んだ。このリードを、プログラム可能なペーシング
発生機に連結した。
【００２１】同じ日に、心拍出量(ＣＯ)の評価としての
大動脈流量の測定のため、上行大動脈の回りに血流測定
プローブを置いた。シラスティックカテーテルを右およ
び左の過剰耳中に直接挿入し、血管アクセスポートに連
結した。これらカテーテルにより右心房圧(ＲＡＰ)およ
び左心房圧(ＬＡＰ)の測定が可能となった。第三の外科
手順の間に、左腎動脈を単離し、血流測定プローブを適
用して腎血流量(ＲＢＦ)の直接的かつ連続的な測定のた
めの手段とした。
【００２２】２．データの収集：実験当日の朝、フォレ
ーカテーテルをイヌの膀胱に挿入した。各研究を行う間
に、尿容量(ＵＶ)の測定およびイオン選択電極によるナ
トリウム濃度の測定のため、尿を一定時間間隔で回収し
た。この電解質の排出速度を計算し、μＥｑ／分で表し
た。
【００２３】ＭＡＰ、ＬＡＰおよびＲＡＰの測定のため
管で変換器に連結したフーバー(Huber)針を用い、上記
３つの血管アクセスポートのレザバーに穴をあけた。上
行大動脈および腎動脈上の血流測定プローブを、これら
血管中での血流量の測定のため２チャンネル流量計に連
結した。圧力変換器および流量計からのデータを５秒ご
とに得、１回拍出量(大動脈流量／心拍数)、全身の血管
抵抗(ＳＶＲ＝[ＭＡＰ−ＲＡＰ]／大動脈流量)および腎
臓の血管抵抗(ＲＶＲ＝[ＭＡＰ−ＲＡＰ]／ＲＢＦ)を計
算した。各３０分毎に血流力学データを平均し、その時
間における単一の値として示した。
【００２４】クレアチニン(５０ｍｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／
ｋｇ／分、静脈内)を投与するため、静脈カテーテルを
経皮的に入れた。クレアチニン注入を開始してから約４
５〜６０分後に膀胱を２０ｍｌの滅菌蒸留水で洗い流
し、最初の尿の回収を開始した。尿を回収し、残りの実
験期間を通して３０分間隔で膀胱を洗い流した。各３０
分間隔の中間でヘパリン中に血液試料を回収し、ヘマト
クリット値を測定した。これら尿試料および血漿試料中
のクレアチニン濃度を測定し、各３０分毎に糸球体濾過
値(ＧＦＲ)の評価としてクレアチニンの腎臓クリアラン
スを計算した。
【００２５】３．研究：左心室のペーシングを２６０拍
／分で開始してから７〜１４日後に、１０匹のイヌで研
究を行った。イヌは適当な時間をあけた後に２以上の研
究に用いた。試験した処理は以下の通りであった(ｎは
各研究におけるイヌの数を表す)。 (ａ)１ｍｌ／ｋｇの０.８４％重炭酸ナトリウムビヒク
ル(ｎ＝６)； (ｂ)１０μモル／ｋｇ(２８.５ｍｇ／ｋｇ)の静脈内投
与したＳＱ２８,６０３(ｎ＝８)； (ｃ)１００μモル／ｋｇのカプトプリル(ｎ＝４)；およ
び (ｄ)１００μモル／ｋｇのカプトプリル、および３０分
後に投与した１０μモル／ｋｇのＳＱ２８,６０３(ｎ＝
５)。 上記７〜１４日の研究で得られたデータを表Ｉに示す。
【００２６】２６０〜２２０拍／分で２１〜２４日間ペ
ーシングした１０匹のイヌでさらに研究を行った。この
研究でも、適当な時間をあけてイヌを２以上の研究に用
いた。試験した処理は以下の通りであった(ｎは各研究
におけるイヌの数を表す)。 (ａ)１ｍｌ／ｋｇの０.８４％重炭酸ナトリウムビヒク
ル(ｎ＝５)； (ｂ)１０μモル／ｋｇ(２８.５ｍｇ／ｋｇ)の静脈内投
与したＳＱ２８,６０３(ｎ＝５)； (ｃ)１０μモル／ｋｇのカプトプリル(ｎ＝４)；および (ｄ)１０μモル／ｋｇのカプトプリル、および３０分後
に投与した１０μモル／ｋｇのＳＱ２８,６０３(ｎ＝
８)。 上記２１〜２４日の研究で得られたデータを表ＩＩに示
す。
【００２７】各研究において、２つの３０分間コントロ
ール期間観察し、ホルモン測定のために血液試料を採取
し、１ｍｌ／ｋｇのビヒクル(０.８４％ＮａＨＣＯ3)、
１０μモル／ｋｇのＳＱ２８,６０３、カプトプリル(投
与量は下記に示す)、またはカプトプリルと１０μモル
／ｋｇのＳＱ２８,６０３との組合せでイヌを静脈内処
理した。その後、３０分間隔で尿および中間点の血液試
料を得、一方、中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)インヒ
ビターの投与から２時間および４時間後にホルモンアッ
セイ用の血液を採取した。各尿試料の一部をサイクリッ
クＧＭＰ濃度の測定のために取っておき、サイクリック
ＧＭＰの尿排出を各３０分毎に計算した。ＡＮＰ(心房
性ナトリウム利尿ペプチド)およびサイクリックＧＭＰ
の尿および血漿濃度および血漿レニン活性をラジオイム
ノアッセイにより決定した。
【００２８】各時点での分散または共分散の分析によ
り、ビヒクルの効果とＳＱ２８,６０３の効果との間に
有意の差が測定された。データはすべて平均±平均の標
準誤差として得られた。表中、＊はビヒクルに対してｐ
＜０.０５、†はカプトプリルに対してｐ＜０.０５、§
はＳＱ２８,６０３に対してｐ＜０.０５、＊＊は基線に
対してｐ＜０.０５を示す。
【００２９】表Ｉ(カプトプリルで処理したイヌにおけ
る速心室ペーシングの最初の１週間のＳＱ２８,６０３
に対する血流力学、腎臓およびホルモン応答）
【表１】
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】
【表４】
【００３３】
【表５】
【００３４】
【表６】
【００３５】
【表７】
【００３６】
【表８】
【００３７】
【表９】
【００３８】
【表１０】
【００３９】
【表１１】
【００４０】
【表１２】
【００４１】表ＩＩ（カプトプリル(１０μモル／ｋ
ｇ、静脈内)で処理したイヌにおける速心室ペーシング
の第３週のＳＱ２８,６０３(１０μモル／ｋｇ、静脈
内)に対する血流力学、腎臓およびホルモン応答）
【表１３】
【００４２】
【表１４】
【００４３】
【表１５】
【００４４】
【表１６】
【００４５】
【表１７】
【００４６】
【表１８】
【００４７】
【表１９】
【００４８】
【表２０】
【００４９】
【表２１】
【００５０】
【表２２】
【００５１】
【表２３】
【００５２】
【表２４】
【００５３】４．結果の考察： （ａ)７〜１４日間ペーシングしたイヌ カプトプリルとＳＱ２８,６０３との組合せからは、各
単独で処理した場合には認められなかった血流力学効果
が得られた。具体的には、心拍出量、１回拍出量および
腎臓血流量が有意に増大し、平均動脈血圧、右心室圧、
全身の血管抵抗および腎臓の血管抵抗は減少した。
【００５４】加えて、１００μモル／ｋｇのカプトプリ
ルと１０μモル／ｋｇ(静脈内)のＳＱ２８,６０３との
組合せにより、ナトリウム、サイクリックＧＭＰおよび
ＡＮＰの排出がＳＱ２８,６０３(１０μモル／ｋｇ、静
脈内)単独の場合と同程度に増大した。カプトプリルと
ＳＱ２８,６０３との組合せを与えたイヌでは、上記研
究期間中に腎灌流圧が約８０ｍｍＨｇまで下がったにも
拘わらず、ナトリウム尿排泄亢進応答が保存された。そ
れゆえ、カプトプリルとＳＱ２８,６０３との組合せか
らは、穏やかな心不全を有するイヌの末梢血流力学およ
び腎機能において有利な変化を示す独特のプロフィルが
得られた。
【００５５】(ｂ)２１〜２４日間ペーシングしたイヌ １週間ペーシングしたイヌで認められたように、１０μ
モル／ｋｇのＳＱ２８,６０３の投与は、カプトプリル
の不存在下および存在下においてナトリウム、サイクリ
ックＧＭＰ、ＡＮＰの排出、および血漿ＡＮＰ濃度を同
様に増加させた。しかしながら、カプトプリル単独で
は、尿のサイクリックＧＭＰまたはＡＮＰ排出または血
漿ＡＮＰ濃度の増大を伴うことなく、ナトリウム尿排出
亢進が認められた。
【００５６】腎臓およびホルモン性の効果に加えて、Ｓ
Ｑ２８,６０３とカプトプリル(１０μモル／ｋｇの投与
量)との組合せにより、心拍出量、１回拍出量および腎
臓血流量が増大した。ペーシングの第三週にＳＱ２８,
６０３とカプトプリルとを一緒に投与してもＧＦＲが有
意に増大し、このことは腎臓機能が実際に改善されたこ
とを示していた。ＬＡＰ、ＭＡＰ、および腎臓および全
身の血管抵抗も減少したが、これはＳＱ２８,６０３ま
たはカプトプリル単独では認められないことであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 7252−4Ｃ

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 中性エンドペプチダーゼの選択的インヒ
    ビターとアンジオテンシン変換酵素インヒビターとの組
    合せからなることを特徴とする、鬱血性心不全の治療
    薬。
  2. 【請求項２】 該中性エンドペプチダーゼの選択的イン
    ヒビターが、式： 【化１】 (式中、Ｒ2は炭素数が１〜７の低級アルキル、式： 【化２】 で示される基、または式： 【化３】 で示される基；Ｒ3は水素、炭素数が１〜７の低級アル
    キル、式： 【化４】 で示される基、または式： 【化５】 で示される基；Ｒ4はヒドロキシ、炭素数が１〜７の低
    級アルコキシまたはＮＨ2；ｎは１〜１５の整数；ｍは
    ０または１〜４の整数；Ｒ6は炭素数が１〜４の低級ア
    ルキル、炭素数が１〜４の低級アルコキシ、炭素数が１
    〜４の低級アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ
    またはＣＦ3；ｒは１〜３の整数；ただしＲ6がヒドロキ
    シ、メチル、メトキシ、ＣｌまたはＦである場合にのみ
    ｒは１を越える整数である)で示される化合物または薬
    理学的に許容し得るその塩である、請求項１に記載の治
    療薬。
  3. 【請求項３】 式「化１」においてＲ2がベンジルであ
    り、Ｒ3が水素であり、ｎが１〜９の整数であり、Ｒ4が
    ヒドロキシである、請求項２に記載の治療薬。
  4. 【請求項４】 該アンジオテンシン変換酵素インヒビタ
    ーが、カプトプリル、ホシノプリルナトリウム、エナラ
    プリルマレイン酸、およびリシノプリルよりなる群から
    選ばれたものである、請求項３に記載の治療薬。
  5. 【請求項５】 該中性エンドペプチダーゼの選択的イン
    ヒビターが式： 【化６】 で示される化合物であり、該アンジオテンシン変換酵素
    インヒビターがカプトプリルである、請求項１に記載の
    治療薬。
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