HUT65691A - Process for producing pharmaceutical compositions containing propionyl-alanine derivatives for treating congestive cardiac insufficiency - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions containing propionyl-alanine derivatives for treating congestive cardiac insufficiency Download PDF

Info

Publication number
HUT65691A
HUT65691A HU9202616A HU9202616A HUT65691A HU T65691 A HUT65691 A HU T65691A HU 9202616 A HU9202616 A HU 9202616A HU 9202616 A HU9202616 A HU 9202616A HU T65691 A HUT65691 A HU T65691A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
captopril
neutral endopeptidase
inhibitor
angiotensin converting
converting enzyme
Prior art date
Application number
HU9202616A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202616D0 (en
Inventor
Andrea Ann Seymour
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HU9202616D0 publication Critical patent/HU9202616D0/hu
Publication of HUT65691A publication Critical patent/HUT65691A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Eljárás pangásos szívelégtelenség kezelésére szolgáló «\.ν ·ν Au ·. ·. .tel -/· *r /gyógyszerkészítmények előállítására
E.R.SQUIBB & SONS, INC. PRINCETON, New Jersey,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltaláló: SEYMOUR Andrea Ann, PENNINGTON, New Jersey,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1992. 08. 11.
Elsőbbsége: 1991. 08. 12.
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK (444,208)
A pangásos szívelégtelenség a szívpumpa kapacitásának csökkenése (csökkent pulzustérfogat ill. perctérfogat) következtében jön létre, és kóros mértékű víz- és sóvisszatartással (víz- és sóretencióval) jár együtt. A kóros történések követkéz menyeképpen elégtelenné válik a szervezet sejtjeinek vér- és oxigénellátása. A perctérfogat csökkenése miatt megnő az érrendszerben lévő vér térfogata. A vérerekben keletkező pangás gátolja a különböző folyadékterekbe és az azokból kifelé történő folyadékáramlást, aminek kövekeztében a szöveti terekben folyadék halmozódik fel, azaz ödéma jön létre.
Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerellenőrző Hivatala (Food and Drug Administration) jóváhagyta egy angiotenzin konvertáló enzim-inhibitor, a kaptopril alkalmazását pangásos szívelégtelenség kezelésére. E szer felhasználása sok esetben olyan betegeknél történik, akik digitálisz-, valamint diuretikus terápiát kapnak. Az angiotenzin konvertáló enzim-inhibitor enalapril-maleátot az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerellenőrző Hivatala olyan adjuváns (kiegészítő) szerként hagyta jóvá, mely a szívelégtelenség kezelése során együtt alkalmazható vizelethajtó szerekkel (diuretikumokkal) és digitálisszal.
Delaney és munkatársai a 4 722 810 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan (A) általános képletű, enkefalináz-gátló vegyületeket ismertetnek, melyekben hidroí. ;
génatomot v£jy acílcsoportot jelent; R2 alacsony szénatomszámú alkil-, aril-, aralkil-,heterociklo-alkil-, illetve cikloalkilalkil-, csoport; R^ hidrogénatom, alacsony szénatomszámú alkil-, aril-, aralkil-, heterociklo-alkil-, illetve cikloalkil-alkilcsoport; η 1 és 15 közötti egész szám; R4 pedig hidroxi-, alacsony szénatomszámú alkoxi-, illetve aralkoxi-csoport stb. Delaney és munkatársai a 2 207 351A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban arról számolnak be, hogy az említett típusú ve gyületeknek neutrális endopeptidáz inhibitor aktivitásuk van, diuretikus és natriuretikus (víz- és nátriumsürítést fokozó) hatásúak, valamint csökkentik a vérnyomást. Delaney és munkatársai a 2 207 351A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban azt is ismertetik, hogy a neutrális endopeptidáz inhibitorok egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel kombinálva is adagolhatok; például következő angiotenzin-konvertáló enzim-inhibitorokkal; kaptopril, zofenopril, foszinopril, enalopril, lizinopril stb.
Cavero és munkatársai [Cardiorenal Actions of Neutral Endopeptidase Inhibition in Exprerimental Congestive Hoart Failure - A neturális endopeptidáz gátlása hatásai a szív- és veseműködésre kísérletes pangásos szívelégtelenségben; Circulation.82; 196-201, (1990)] arról számoltak be,hogy az SQ28,603 jelű neutrális endopeptidáz inhibitor - azaz az (N-[2-(merkapto-metil)-l-oxo-3-fenil-propil]-β-alanin) -adagolása gyors jobb kamrai ingerlés következtében kialakult pangásos szívelégtelenségben szenvedő, altatott kutyák esetében diurézist és natriurézist (víz- és nátriumürítést) eredményezett. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy ezen vizsgálatok a neutrális endopeptidáz-inhibitorok alapvető terápiás jelentőségére utalnak pangásos szívelégtelenség esetében.
Haslanger és munkatársai a 4 749 688 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásukban módszert ismertetnek a magas vérnyomás kezelésére, önmagukban alkalmazott neutrális metalloendopeptidáz-ínhibitorokkal, illetve a fenti szerek pitvari peptidekkel, illetve angiotenzin-konvertáló enzim-inhibitorokkal történő kombinációival. Haslanger és munkatár sai a 4 801 609 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik a magas vérnyomás és a pangásos szívelégtelenség kezelésében hatékonyan alkalmazható (merkapto-acil)-aminosavakat.
Delaney és munkatársai a 361 365 Aí számú európari közrebocsátási iratban arról számolnak be, hogy a neutrális endopeptidáz-gátló amino-benzoesav vegyületek diurézist és nátriumurézist (víz- és nátriumürítést) váltanak ki, csökkentik a vérnyomást, és emellett hatékonyan alkalmazhatók pangásos szívelégtelenség kezelésére. Delaney ésmunkatársai azt is leírják továbbá, hogy ezen neutrális endopeptidáz inhibitorok kombinált formában is adagolhatok egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel, például angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorokkal, amilyenek például a következők: kaptopril, zofenopril, foszinopril, enalapril, lízinopril stb.
A találmány tárgyát pangásos szívelégtelenség szelektív neutrális endopeptidáz-inhibitorokkal és egy angiotenzin konvertáló enzim-inhibitorral való kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények képezik. A találmány tárgya továbbá a pangásos szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása is.
A neutrális endopeptidáz szelektív inhibitora kifejezés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyeknek neutárlis endopeptidáz gátló aktivitása legalább 100-szor nagyobb, mint ugyanezen vegyületek angiotenzin konvertáló enzim-inhibitor aktivitása. A neutrális endopeptidáz inhibitor aktivitás meghatározása történhet például a Dr. M. Asaad által kidolgozott (nem publikált) módszer szerint, melyben fluorimetriás eljárással határozzák meg a Dansyl-Gly-Phe-Arg szubsztrát patkányveséből izolált neutrális endopeptidázzal való hasításának gátlását. Az angiotenzin konvertáló enzim inhibitor aktivitásának meghatározása történhet például a Cushman és munkatársai által ismertetett módszernek megfelelően [Biochem. Pharmaxol., 20, 1637-1648 (1971)].
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazható alkalmas szelektív neutrális endopeptidáz inhibitorok az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport;
R4 jelentése hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy amino-csoport;
n értéke 1-től 15-ig terjedő egész szám;
m értéke 0 vagy 1-től 4-ig terjedő egész szám;
Rg jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy hiclroxí-csoport, klór-, bróm- vagy fluoratom vagy trifluor-metilcsoport;
r értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám, azzal a megkötéssel, hogy r értéke csak akkor nagyobb 1-nél, ha R& jelentése hidroxi-, metil-, metoxi-csoport, klóratom vagy fluoratom — és gyógyászatilag elfogadható sóik.
Előnyös szelektív neutrális endopeptidáz inhibitorok az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R2 jelentése benzilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
n értéke 1-től 9-ig terjedő egész szám; és
R4 jelentése hidroxicsoport. Az irodalomban közölt SQ28,603 jelzésű vegyület olyan (I
általános képletű vegyületnek felel meg, amelynek képletében
R2 jelentése benzilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
n értéke 1; és
R4 jelentése hidroxicsoport;
ez a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben legelőnyösebben alkalmazható hatóanyag.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozó kitanítást Delaney és munkatársai írnak le a 4,722,810 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazható megfelelő angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok az Ondetti és munkatársai által a 4,046,889 és 4,105,776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban leírt (merkapto-alkanoil)-prolinok, mint például a kaptopril, azaz az 1-[(2S)-3-merkapto-2-metil-propionil]-L-prolin. Megfelelők még az Ondetti és munkatársai által a 4,316,906 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt merkapto-alkanoil-tio- és tioéter-szubsztituált prolinok, például a zofeno★ pril-kalcium, azaz az [1(R ),2a,4a]-1-[3-(benzoil-tio)-2-metil-propionil]-4-(fenil-tio)-L-prolin-kalciumsó; a (merkapto-al kanoil)-tiazolidinkarbonsavak, például a rentiapril, azaz a (2R,4R)-2-(2-hidroxi-fenoxi)-3-(3-merkapto-propionil)-4-tiazolidínkarbonsav; és acil-tio-vegyületek, mint például a pivopril, azaz az (S)-(-)-N-ciklopentil-N-{3-[(2,2-dimetil-propionil)-tio]-2-metil-propíonil)-glicin; és az alacepril, azaz az N-{l-[(S)-3-merkapto-2-metil-propionil]-L-prolil}-3-fenil-L-alanin-acetát-észter.
Egyéb alkalmas angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok a Petrillo által a 4,337,201 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt foszfinil-alkil-szubsztituált prolinok, mint például a foszinopril-nátrium, azaz a (4S)-4-ciklohexil-1-[{(R)-[(S)-l-hidroxi-2-metil-propoxi]-(4-fenilbutil)-foszfinil}-acetil]-L-prolin-propionát-észter-nátriumsó és a Karanewsky és munkatársai által a 4,452,790 és 4,745,196 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban leírt foszfinát-szubsztituált prolinok, mint például a ceronapril, azaz az (S)-1-[6-amino-{2-[hidroxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-oxi}-hexanoil]-L-prolin.
Más ugyancsak alkalmas angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok a Harris és munkatársai által a 4,374,829 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt karboxi-alkil-származékok, mint például az enalapril-maleát, azaz az 1—{N—[(S)-3-fenil-l-karboxi-propil]-L-alanil}-L-prolin-1'-etil-észter-maleát (1:1) és a lizinopril, azaz az 1-{N2-[(S)-3fenll-l-karboxi-propil]-L-lizil}-L-prolin-dihidrát; az Attwood és munkatársai által a 4,512,924 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt cilazapril, azaz az (1S,9S)
-9-{[(S)-3-fenil-1-karboxi-propil]-amino}-oktahidro-l-oxo-6H-piridazino[1,2a][1,2}diazepin-l-karbonsav~9-etil-észter-monohidrát; a Gold és munkatársai által a 4,587,256 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt ramipril, azaz a (2S,3aS,6aS)-l-{(S)-N-[(S)-3-fenil-1-karboxi-propil]-alanil}-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsav-l-etil-észter; az Oka és munkatársai által a 4,385,051 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt delapril-hidroklorid, azaz az etil-(S)-4-fenil-2-[{(S)-1-[(karboxi-metil)-2-indanil-karbamoil]-etil}-amino]-butirát-monohidroklorid; a Hoeffle és munkatársai által a 4,344,949 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt kinapril-hidroklorid, azaz az (S)-2-{(S)-N-[(S)-3-fenil-1-karboxi-propil]-alanil}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav-l-etil-észter-monohidroklorid-monohidrát; és a Vincent és munkatársai által a 4,508,729 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt perindopril, azaz a (2S,3aS,7aS)-1-{(S)-N-[(S)-1-karboxi-butil]-alanil} -hexahidroindolin-2-karbonsav. További alkalmas angiotenzin konvertáló enzim inhibitor a spirapril-hidroklorid, azaz (8S)— -7-{(S)-N-[(S)-3-fenll-l-karboxi-propil]-alanil}-l,4-dítia-7-aza-spiro[4.4]nonán-8-karbonsav-l-etil-észter-monohidroklorid, az indolapril-hidroklorid, azaz a (2S,3aS,7aS)-l-{(S)-N-[(S)-3-fenil-1-karboxi-propil]-alanil}-hexahidroindolin-2-karbonsav-
1-etll-észter-monohidroklorid; a benazepril-hidroklorid, azaz a (3S)—3—{[(lS)-3-fenil-l-karboxi-propil]-amino}-2,2,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-l-benzazepin-1-ecetsav-3-etil-észter-monohidroklorid; és a ibenzapril, azaz az N-[(3S)-1-(karboxi-metil)-
-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-il]-L-lizin.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekkel végzett kezelési eljárás során felhasználható, előnyös angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok lehetnek például a következők: kaptopril, foszinopril-nátrium, enalapril-maleát, illetve a lizinopril. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekkel végzett kezelési eljárás során a kaptopril tekinthető a legelőnyösebb angiotenzin konvertáló enzim inhibitornak.
A találmány értelmében a szelektív neutrális endopeptidáz inhibitor és az angiotenzin konvertáló enzim inhibitor egyetlen olyan adagolási formából is adható, mely mindkét fenti típusú vegyületet tartalmazza, de történhet az adagolás egyidőben két különálló adagolási formából is, vagy pedig külön-külön, gondosan összehangolt adagolási tervnek megfelelően. Amennyiben az adagolás külön-külön történik, a kétféle inhibitor beadásának ideje között néhány perctől akár körülbelül 4 óráig terjedő időtartam is eltelhet.
A szelektív neutrális endopeptidáz inhibitor adagolása történhet körülbelül testtömeg-kilogrammonként naponta 0,03 és körülbelül 1000 mg közötti dózistartományban, előnyösen testtömeg-kilogrammonként naponta körülbelül 0,3 és 300 mg közötti mennyiségben. Az angiotenzin konvertáló enzim inhibitor alkalmazása testtömeg-kilogrammonként naponta körülbelül 0,001 és 50 mg közötti dózistartománynak megfelelően, előnyösen pedig körülbelül 0,1 és 10 mg testtömeg-kilogrammonkénti napi dózisban történhet.
Mindkét inhibitor adagolható perorálisan, parenterálisan, illetve az egyik perorálisan, a másik pedig parenterálisan. Mindkét inhibitor alkalmazása történhet naponta körülbelül 1-4 alkalommal, az inhibitor aktivitásának időtartamától és a pangásos szívelégtelenség súlyosságának függvényében.
Az inhibitorok adagolási formái a fentiekben ismertetett hatóanyagmennyiségek mellett - az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően - tartalmazhatnak még élettani szempontból elfogadható oldószereket, vivőanyagokat, adalékanyagokat, kötőanyagokat, tartósítószereket, stabilizáló szereket, ízanyagokat stb., az egység dózis forma adott típusának megfelelően.
A tabletták készítésénél alkalmazható adalékanyagok szemléltető példáiként említhetők a következők: valamilyen kötőanyag - például a tragantmézga, az akácmézga, a kukoricakeményítő, illetve a zselatin; valamilyen kötőanyag - például a dikalcium-foszfát vagy a cellulóz; valamilyen dezintegráló szer például a kukoricakeményítő, a burgonyakeményítő, az alginsav, illetve ahhoz hasonló anyagok; valamilyen síkosítószer - például a sztearinsav vagy a magnézium-sztearát; valamilyen édesítő szer - például a szacharóz, aszpartám, laktóz, illetve a szacharin; valamilyen ízesítő szer - például a narancs-, borsmenta-, gaulteria-, illetve a cseresznyeolaj. Amennyiben az egységdózis forma a kapszula, a fent említett típusú anyagokon kívül tartalmazhat még különböző folyékony halmazállapotú vivőanyagokat is, például zsíros olajokat. Különböző egyéb anyagok is alkalmazásra kerülhetnek, mint például bevonó anyagok, illetve olyan anyagok, melyek valamilyen más módon módo11 síthatják az egységdózis forma fizikai megjelenését. A tabletták és a kapszulák például sellakkal, cukorral, illetve a kettő kombinációjával vonhatók be. Az elixir-szirup tartalmazhatja az aktív hatóanyagot, vizet, alkoholt, illetvet valamilyen hasonló vivőanyagot, stabilizáló szerként glicerint, édesítő anyagként szacharózt, tartósító szerként metilés propil-parabéneket, valamilyen festékanyagot és egy ízanyagot, amilyen például a cseresznye- vagy a narancsolaj.
Az alábbiakban a találmány egyik előnyös megvalósításának hatékonyságát kívánjuk szemléltetni.
Kísérletes vizsgálatok.
A vizsgálatok egyik csoportját olyan kutyákon végezték, melyeket a 7-14. napokon ingereltek, a vizsgálatok másik csoportját pedig körülbelül 3 héttel azt követően végezték, hogy megkezdték volna az ingerlést.
1. Sebészi eljárások
A vizsgálatok során felhasznált kutyákat oly módon készítették elő a kísérletre, hogy felszerelték krónikus vizsgálathoz szükséges műszerekkel, annak érdekében, hogy a gyors kamrai ingerlés előtt és alatta hemodinamikai méréseket lehessen végezni. Az egyes vizsgálatok megkezdése előtt 3-4 héttel a kutyákat sebészi beavatkozásnak vetették alá, melynek során implantálták az állatba a kamrai elektródot és a pacemaker generátort, egy érbe helyezett katétert a vérnyomás mérése céljából, valamint egy ultrahangos áramlásmérő szondát, a véráramlás sebességének meghatározása érdekében. Az első műtét során egy katétert ültettek be az állat combartériájába, az átlagos arté12 riás vérnyomás (MAP - mean artériái pressure) mérése céljából. A katéter szabad végét egy olyan tartályhoz csatlakoztatták, melyen vaszkulárls bemeneti nyílás található, és amelyet a kutya csípőjének bőre alá helyeztek be. A második eljárás során - melyet 1 vagy 2 héttel később végeztek -, egy varratmentes ingerlő elektródot implantáltak a szívcsúcsba. Az elektródot egy programozható ingerkeltő .készülékkel (generátorral) kapcsolták össze. Ugyanezen a napon egy áramlásmérésre alkalmas szondát helyeztek el a felszálló aorta körül, az aortában történő véráramlás mérése céljából, mely becslést szolgáltat a perctérfogatra is (CO - cardiac output). Silastic katétereket helyeztek be közvetlenül a jobb és bal pitvari fülcsékbe, majd ezeket a vaszkuláris bemeneti nyílásokkal hozták összeköttetésbe. Ezen katéterek segítségével lehetővé vált a jobb pitvari nyomás (RAP - right atrial pressure) és a bal pitvari nyomás (LAP - leírt atrial pressure) mérése. Egy harmadik sebészi eljárás során izolálták a bal veseartériát, és egy áramlásmérő szondát alkalmaztak annak érdekében, hogy ezáltal lehetővé tegyék a vese vérátáramlásának (RBF - renal blood flow) közvetlen és folyamatos mérését.
2. Adatgyűjtés
A kísérlet reggelén egy Foley-katétert helyeztek be a kutya húgyhólyagjába. Minden egyes vizsgálat tartama alatt vízeletmintákat gyűjtöttek meghatározott időközönként a vizelet-térfogat (UV - urine volume) meghatározása céljából és a nátriumkoncentráció ionszelektív elektródákkal történő mérése érdekében. Ezen elektrolit kiválasztási sebességét kiszámították, és //Eq/perc egységben fejezték ki.
A három vaszkuláris bemeneti nyíláshoz tartozó tartályokat Huber-féle tűk segítségével szúrták át, melyeket csövekkel kapcsolnak a transzduktorokhoz (jelátalakító berendezésekhez), az MAP, LAP és RAP mérése érdekében. A felszálló aortán és a veseartérián elhelyezett áramlásmérő szondákat egy kétcsatornás áramlásmérővel kapcsolták össze, a fent említett vérereken keresztül történő vérátáranjlás meghatározása céljából. A nyomás-transzduktorokból és az áramlásmérő berendezésből 5 másodpercenként nyertek adatokat, és ezek alapján kiszámították a pulzus térfogatot (aorta vérátáramlás/pulzusszám), a perifériás ellenállást [szisztémás vaszkuláris rezisztencia; SVR = [MAP-RAP]/ aorta vérátáramás] és a veseerek ellenállását [renális vaszkuláris rezisztencia; RVR = [MAP-RAP] RBF]. Minden egyes 30 perces időszakban mért hemodinamikai adatokat átlagolták, és az adott periódusra jellemző, egyetlen értékként kezelték a továbbiakban.
Ezt követően egy vénás katétert helyzetek be a bőrön át (perkutám katéter) kreatlmin adagolása céljából (50 mg/kg + 1 mg/kg/ perc, ív). A kreatimin infőzió megkezdése után körülbelül 45-60 perccel a húgyhólyagot 20 ml steril desztillált vízzel mosták át, és megkezdődött az első vizeletgyűjtés. A kísérlet további tartama alatt 30 percenként vizeletet gyűjtöttek, és a hólyagot átmosták. Minden egyes 30 perces periódus középidejében vérmintákat vettek, és meghatározták a hematokrit értékét. Minden egyes említett vizelet- és plazmamintában meghatározták a kreatimin koncentrációját, spektrofotometriás vizsgálattal, és kiszámították a kreatimin vese-clearance-ét, az egyes 30 perces időszakok glomeruláris filtrációs értékének (GFR - glomerular filtration rate) alapján.
3. Vizsgálatok
A kísérleteket 10 kutyán végezték a 7-14. napokon azt követően, hogy megkezdték a bal szívkamra 260 ütés/perc ritmusban történő ingerlését. A kutyákat - meghatározott idő elteltével - egynél több kísérletben is felhasználták. A vizsgált kezelések az alábbiak voltak (n az egyes kísérletekben alkalmazott kutyák számát jelenti) :
a) 1 ml/kg 0,84 %-os nátrium-hidrogén-karbonát vivőanyag (n=6);
b) 10 /zmol/kg SQ28,603 iv. (28,5 mg/kg) , (n=8) ;
c) 100 μιτιοΐ/kg kaptopril (n=4) ; és
d) 100 zzmol/kg kaptopril,majd 10 zzmol/kg SQ28,603, perccel később adagolva (n=5).
Az 1. táblázat a 7-14. napon végzett kísérlet során gyűjtött adatokat szemlélteti.
További vizsgálatokat is végeztek 10 kutyán,melyeket 260-220 ütés/perc ritmusban ingereltek a 21-24. napokon. A kutyákat ebben az esetben is egynél több alkalommal használták fel, meghatározott idő elteltével. Az alkalmazott kezelések a következők voltak (n az egyes kísérletekben felhasznált kutyák számát jelentik):
a) 1 ml/kg 0,84 %-os nátrium-bikarbonát vivőanyag (n=5);
b) 10 //mol/kg SQ28,603 iv. (28,5 mg/kg); (n=5) ;
c) 10 μιηοΐ/kg kaptropril (n=4) ; és
d) 10 μιηοΐ/kg kaptopril és 10 μιηοΐ/kg SQ28,603 - 30 perc különbséggel adagolva (n=8).
A 2. táblázat a 21-24. napokon végzett vizsgálat során gyűjtött adatokat szemlélteti.
V ·
- 15 - .........
Minden egyes vizsgálatba két 30 perces kontroll periódust is beiktattak, vérmintát vettek hormonmeghatározás céljából, és a kutyát intravénásán kezelték 1 ml/kg vivőanyaggal (0,84 %-os NaHCOg) , 10 μιηοΐ/kg SQ28,603-mal, kaptoprillal (a dózisokat lásd az alábbiakban), illetve kaptopril és 10 μπιοΐ/kg SQ28,603 kombinációjával. Ezt követően vizeletet gyűjtöttek, és a középidőben vérmintákat vettek - 30 percenként -, hormonális meghatározás céljából pedig 2-4 órával azt követően vettek vért, hogy beadták a NÉP inhibitort. Valamennyi vizeletminta egy részét ciklikus GMP-koncentráció meghatározás céljából félretették, ily módon minden egyes 30 perces periódusra kiszámították a ciklikus GMP vizelettel történő kiválasztásának mértékét. Az ANP és a ciklikus GMP vizelet- és plazmakoncentrációit, valamint a plazma enin-aktívitását radioímmunoassay eljárással határozták meg.
A vivöanyag és az SQ28,603 hatásai közötti szignifikáns különbségeket variancia-analízissel, illetve kovariancia-analízissel, határozták meg, minden egyes időpont esetében. Valamennyi adatot átlag ± az átlag standard hiba értékben adták meg.
1. Táblázat
Hemodinamikai, vese- és hormonális válaszreakciók SQ28,603-ra, gyors kamrai ingerlés első hétében kaptroprillel kezelt kutyák esetében
Jobb pitvari nyomás(mipHg-)
Idő(perc)
Alapérték kaptropil
SQ 28.603. 30’ 60* 90’ 120’ 150' 180’ 210’
Vivőanyag (n=6) 12,211,4 12,011,4
SQ 28.603 (n=8) 13,011,7
Kaptopril Kaptopril
SQL28.603 (n=5) (n=4)
12,811,0 11,810,9
12,111,6 12,010,8
12.411.1 12,911,6
12.611.2 12,611,7
12,611,1 11,411,6
12.511.4 12,212,1
13.211.4 13,012,9
12^11,5 12,212,4
12,711,7 11,211,3
11,211,6 12,111,1
11,511,6 10,811,1
12,111,4 * 91611,4
11.811.5 8,811,5
12.611.5 9,211,6
11,911,4 9,611,9
11,811,2 11,012,0
Változás az alapértékhez képe-st (mmHgj
Vivőanyag
0,211,3
0,410,7
0,311,6
0,210,7
0,910,8
0,610,6
0,510,6
SQ28.603
-0,110,3
-0,410,3
-1,610,7
-0,810,9 0,011,6 -0,811,4
-1,811.3
Kaptopril Kaptopri
SQ 28603
-1,610,8 0,311,0
-1,410,8 -1,011,0
-0,810,5 -2,211,4
-1,010.7 -3.011,1
-0,210,6 -2,611,4
-0,910,7 -2,211.9
-1,010,4 -0,812,1
Általános artériás vérnyomás ( mmHtj)
idő(perc) Vivő- SO28.603 Kaptrpril- srPzifí
(n=8) (n=5) (n=4)
Alapérték 9613 9814 9412 9616
Kaptopril 10013 8512 8816
Sü 28.603 30* 9914 10114* 8813 * 8317
60' 9514 10314* 8713 7917 tf.
90* 9413 10115* 9013* 81141§
120’ 9413 10414* 9214* 8513 t§
150' 9614 10414* 9214* 8813 §
180’ 9613 10314* 9213 · 8913
210’ 9614 10214* 9314* 8815
;il +
* p<0.05 vs vivő— t p<0.05 vs Kaptopril; 1 p<0.05 vs SQ 28,603; *♦ p<0.05 vs alapérték anyag:
- 17 Vivő-, anyag
Változás az- alapértékhez képest fcnmHrrl
SQ 28.603 “ ~~---Kaptopril Kaptopril+
213 311 -612 ♦§
-112 412 · -812 *§
-212 312* -411 §
-213 511 * -212 5
-114 611 -213 §
013 511 -212
014 412 ’ - -113
-1413 *f§
-1712 *f§ -1512 *f§ -1113 *j§
-814 § -713 §
-812
Percterfogat (1/perc)
Idő Vivő- SQ 28.6C
(perc) anyag (n=6) (n=8)
Alapért. 1,3210,09 0,9410,06
Kaptopril 1.2810,09
S9-2&603.
30' 1,3110,09 0.8710.07
60' 1,4410,15 0.9110.09
90' 1,3510,12 0.9310.09
120' 1,3910,12 0.9410.09
150' 1,3710,11 0.9210.08
180' 1,3810,12 0.9610.08
210' 1,5010,12 1.0310.11
Kaptopril .JKaptopri Ί + (n=5) (n=4)
1.1510.18 0,9410.15
1,1410,21 l,021.14*t§
1.1610.18 13710,16 t§
1,0610,16 1 <4210,18
1,0510,16 1,1310,10
1,1110,17 1,0710,12
1,1110,17 0,9410,10
1,0610,17 0,9310,08
1,0810,17 0,9710,13
Vivőanyag
Változás az alapértékhez képest (1/perc)
SQ 28,603
Kaptopril Kaptopril*
---0,0110,02
0,1210,12
0,0310.08
0,0710,08
0,0510,08
0,0610,08 0,1810,13
-0,0610,03 -0,0310,04 -0,0110.05 -0,0010,04 -0,0210,04 0,0210,05 0,0910,09
0,0010,04 -0.0910,08 -0,1010,07 -0,0510,07 -0,0410,09 -0,1010,08 -0,0710,08
0,43i.05*t§
0,481.1 l*f§ 0,191.10 0,1310,11 0,0010,08 -0,0110,06 0,0310,07 • p<0.05 vs vivő- + p<0.05 vs Kaptopril; 5 p<0.05 vs SQ 28,603; *♦ p<0.05 vs alapérték anyag:
Pulzustérfogat (ml/szívösszehúzódás)
Idő Vivő aj- SO 28.603 Kaptopril KaDtODril +
(perc) ny(^) (n=8) (n=5) SQ.28.6O3 (n=4)
Alapért. 5,0810,34 3.6110.23 4,4410,70 3,6210,56
Kaptopril 4,9210,33 4,3910,81 3,9410,53
SQ 28.603
30' 5,0310,35 3,3610,28 ♦ 4,4410,70 5,28i.62*|§
60' 5,5210.57 3,5010,34 4,0810,63 5,48±0,68|§
90' . 5,1910,48 -a 3,5810,37 4,0510,61 4,3410.40
120' 5,3510,45 3,6010,34 4,2510,65 4,1310.46
150' 5,2610,43 3,5310,30 4f2610,65 3,6310.37
180' 5,3210,44 3,7010,31 4,0710,65 3,5910.32
210' 5,7710,45 3,9610,41 4,1610,65 3,7410.52
.. Változás az alapértékhez képest (ml·/szívösszehúzódás s . Vivoanyag
Kaptröpil· Kaptopril
-0,0510,08 0,4510,47 0,1110.30 0,2710'31 0,1810,32 0,2410,33 0,6910,51
-0,2510.13 -0,1110,17 -0,0410,20 -0.0110,17 -0,0810,15 0,0910,21 0,3510,34
0,0110,13 -0,3510,32 -0,3910,26 -0,1910,26 -0,1810,35 -0,3610,32 -0.2710.29 i I l,66i.20*t§ l,86i.41*t§ 0,7210,39 0,5110,43 0,0110,32 -0,0310,25 0,1210,27
Szisztémás vaszkuláris
Idő ....
(perc)
Vivőany.
Kapiopru SQ 28.603 • 30'
60' 90’ 120' 150' 180’ 210'
VivőanY^6) 6614 7215
6916
6319
6617
6217 6516 6516 6616
SQ 28.603 (n=8) 96112
107114 *f 108114 105114 * 105113 ♦ 106113 *| 101112 97113 (perifériás)ellenállás
KaotODril (jitgnHgLl/perc) KábtODril+ SQ-28,603.
(n=5)
(n=4)
80118 98127
83126 79122
77119 57115 *f§
. 82121 49113 *t§
85121 66118 §
84121 75120 §
82119 87122*
87122 88122
86121 84122
* p<0.05 vs vivő-1 p<0.05 vs Kaptopril; í p<0.05 vs SQ 28,603; ♦♦ p<0.05 vs alapérték anyag:
·*♦· • * «4 «» 44« * · » · * · • · * » · · ♦ « ·«
4·ν· · *
4· *
- 19 Változás az alapértékh^.z képest (itimHg/l/perc)
Vivő-' _s SQ 28.603. xattopril Kapiopril + anvaa Sg.28.6Q3.
413 1213 -414 § 4218 *f§
414 1213 117 -4918 *f§
413 914 415 -3218 *f§
213 913 416 -2317 *f§
213 1014 216 -1116
213 515 717 -1017
113 217 616 -1419
vaszkuláris.ellenállás
Renális
Idő · Vivőany. (perc)
Alapért.
Kaptopril Sg 28.603 30’ 60’ 90' 120' 150' 180' 210' (n=4)
1,0510,12
1,0510,09
1,0210,12
0,9310,11
0,9110,13
0,8910,13
0,9010,12
0,8910.10
SQ 28.603 Kattogni
(n=6) 1,2210,10 (n=4) 0,9110,06 0,7410,13
1/2810,11 1,2410,10 * 1,1810,08 * 1,1610,09 1,1210,09 1,0810,09 1,0710,10 0/7010,07 § 0,6910,08 § 0,7410,05 § 0,7310.09 § 0,7510,12. 0,7510,08 0,7510,09
(mniHq/ml/perc)
Kaptopril +
Sg 28.602 (n=3) 1,3910,28 1,0710,29
0,7110,14 §
0,5810,08 *§
0,6910,11 §
0,8110,11 §
0,9010.15
0,9910,18
0,9810,22
Változás az alap
Vivőany. Sg 287602 értékhez kép^^t- (mmHq/ml/perc) KatXQpril Kattogni-!
Sg 28.603
-0,0210,05
-0,1210,07
-0,1410,10 -0,1610,11 -0,1510,10 -0,1610,09 -0,1910,10
0,0610,04
0,0210,05 -0,0410,06 -0.0610,06 -0,1010,07 -0,1410,04 -0,1610,02
-0/2010.06 § -0,2210,07 -0,1710,04 -0,1810,08 -0,1510,10 -0,16104)8 -0,1610,08
-0,681,14*f§ -O,81±,23*t§ -0,70±,18*t§ -O,58±,18*f§ -0,4910,14 -0/1010,11 -0,4110,11 * p<0.05 vs vivő-1 p<0.05 vs Kaptopril; 5 p<0.05 vs SQ 28,603; ** p<0.05 vs alapérték anyag:
. Λ
Vese vérátáramlás
SŰJMü (ml/perc)
KJJWnl ·♦·· «· ♦«· * · · · · • 94 499» ♦ « · · · 4 · 4»·· *4 494
Idő (perc) Vivőanyag
Alápérték 89111' 7217
EaplOpril £0 28.601 8918
30' 93111 ’ -7016
60' 99110 ’ 7317
90' 101111 7617
120' 102110 7918
150' 100110 8218
180' 10018 8519
210' 10318 8719
6) (n=4) 93±7 113122 . KamrnLt (n=3) 62112 75116
Változás
Vivő- μ anyag
412
1015
1219
1319
1117 11±7 1418
11417 § 11518§ 11116 11619 115111 11216 11417
102116 § 113115 § 102115 94114 88115 82115 83118 az alapértékhez-képest (ml/pprr) £0 28.603
KWpril
KapcopriLt
SO2W3
-212
112
512
712 1011 1412 1612
2114 ♦§
2215 *§ 1812 2317 2219 1917 2115
40±5*f§ 5114 *t§ 4115 *f§ 3215 ♦§ 2616 2116 21110
Glomeruláris filtráciős.érték/ráta/(ml/perc)
---- 31128.603.
Idő (perc) VivőAlapérték
Kaptopril
30'
60'
90'
120'
150'
180'
210' kJarHopril
6516 6216 (n=8) 4414 (n=5 5816 60113
5516 4814 73110
7517 3812 71111
7515 4314 6618
7913 5319 77110
7516 4715 7917
8117 4816 7014
7317 5114 8817
kaptopril +
SQ28.6Q3 (n=4) 3914 5015
48111
5619
50111 42113 5919 5314
49110 ♦ p<0.05 vs vivő- + P<0.05 vs Kaptopril; 4 p<0.05 vs SQ 28,603; ** p<0.05 vs alapérték anyag:
** ffr
- 21 változás az alapértékhez képest (ml/perc) Vi'”rőanyag
SO.2W3.
ΚδΡίΩΡίίΙ
SSL28.6Q3.
-1013 314 15110 918
1116 -613 * 1218 § 1816 §
1014 -114 814 1117
1317 816 18111 3113
914 314 2012 § 2016 §
1516 415 1216 1413
818 714 ’ 3014 *§ 1018 f
Nátriumkiválasztás (uEq/perc)
Idő(perc) Vivő- SO 28.603 KJClQpnl Kaptopril +,
w (n=8) (n=5) (n=4)
Alapérték 711 1514 713 1918
ISiptopril SO 28.603 1314 26112 92139
30' 1615 75126 * 62124 151189 §
60' 2317 96124 * 86143 1591110 *t§
90' 40112 120130* 98142 2331111
120' 48113 144136 * 132162 200186§
150' 56113 160138 140161 259146
180' 72118 173151 139155 225139
210' 81125 154135 168146 151148
Frakcionált nátriumkiválasztás (%)
Vivőanyag SQ 28.603 (n=5)
0,0710,02
0,1410,05
0,2210,08
0,2210,07
0,3610,09
0,4210,12
0,5010,12
0,6110,16
0,7410,23 (n=8)
0,3510,06
1,2610,36
2,0710,44 *
2,3010,35 * 2,6110,41 ♦ 3,1810,55 * 3,1310,48 ♦ 2,6410,30 *
Kaptopril (n=5)
0,1010,04
0,3710,18
0,7410,37 1,0310,58 § 1,2510,65 §
1,5711,01
13110,63 § 1,3810,60 § 1,3110,38 §
Kaptopril t
28.603 (n—4)
0.3210,12
1,1910,42
1,7010.66
1,5310,91 §
2,6310,84
3,0810.49 2,8710,25 ♦
2,7510.28
1,9010,53 § • p<0.05 vs vivő-1 p<0.05 vs Kaptopril; í p<0.05 vs SQ 28,603; ** p<0.05 vs alapérték anyag:
4¼ _____Vizelet térfogat (ml/perc)
Idő (perc):; Vivőáhyag SQ 28.605' Kaptopril
Alapérték
Kjaptopol
SQ2L6Q3 30' 60’ 90’ 120’ 150’ 180’ 210' (n=6)
0,510,1
0,610,2
0,310,0
0,3 ±0,1
0,410,1
0,410,1
0,410,1
0,510,0
0,510.1
J l (n=8)
0,310,1
0,710,1
0,710,1 ' 0,810 1
1,010,1
1,110.1*
1,010,1
1,210,1 (n=5)
0,210,0 0,410,1
0,510,1
0,610,1 0,710,2 1,010,3 0,910,4 0,910,4 1,010,3 kaptopril +
28.603 (n—4)
0,210,0
0,510,2
0,710,3
0,910,4
1,010,4
0,910,3
1,310,3 *
1.010,1
0,710,2
Vizelet ANP kiválasztás
Vivőanyag SQ 28.60Δ Κ'ΑΡΙΟΡΠΙ (n=4) (fmol/perc)
OPiQpril 1 SO 28.603
311
5901371 ** 11201764 *♦ 6401458 ** 191143 ** 128147 ** 54111 ** 2115 **·
411
511
6021312 ** 7231261 ♦* 4781347 ** 137144 ♦* 6412 *♦ 42110 ** 23111 **'
Ciklikus GMP kiválasztás(pmd/perc)
Idő(perc) Vivőanyag SO 28.603 Kajwnl Kaptopril + SÓ 28.603
(n=6) (n=8) (n=5) (n=4)
Alapérték 32781509 21101253 25281266 746158
Kaptopril 31161491 23561580 16651402
SQ 28.603 ΊΛ· 20851164 3103153Γ 26851406 • 23431309
□ U 60’ 26651299 36261277 29881775 31201462
90’ 21901304 37211372 322511118 27721872
120’ 25901264 506411165 27061345 35481979
150' 30471542 41261390 25941459 31821941
180’ 31541420 42981504 23121464 43481902
210’ 30641347 43611626 27981436 29191806
♦ p<0.05 vs vivő-1 P<0.05 vs Kaptopril; * p<0.05 vs SQ 28,603; ** p<0.05 vs alapérték anyag:
Változás, az alapértékhez
Vivőanyag SO 28.603 Kaptopril Kaptopril + SQ2W1
(n=6) (n=8) (n=5) (n=4)
-1621470 -1701363 9191413
-11931661 9871596 1581394 15981334 *
-6131345 15101300* 4601542 23741513 *
-10881572 16051555 * - 6971896 20251920
-6881316 294811022 * 1781356 28021978 *
-2311362 20101527 * 661389 24361941 *
1641164 21821441 * -2151496 36021944*
-2141461 22441508 * 2701528 21731792 *
Plazma ciklikus GMP (pinol/níl)
Idő'(perc) Vivőanyag SO 28.603 tóPE2EIÍl kaptopril + SO 28.603
(n=5) (n=8) (n=4) (n=4)
Alapertek 1012 2114 1012 3212
SO 28Ϊ603
120* 2116 4016 ’ 2011 4113
240' 3516 3913 3013 · 4714
Plazma reninaktivitás
Idő(perc)
Alapérték 3,511,1 SQ 28,603.
120’ 3,111,9
240' 3,612,1
Plazma ANP
2.710.2
1.410.2
2.210.3 (fmol/ml) vivőanyag SO 28.603 KflPiOPril (n=5) 99119
92115
96118 (n=8) 75110 178147
124122 (n=4) 87110 98111
85113 (pmol/Al/ml/óra)
Vivőany · SO 28.603 (n=6)(n=8) l,6±O,3 2,010,3
3,411,3 9,812,0 *
4,212/ 11,113,6♦
T&ptopril.+
SO 28.603 (n=4)
54110
120130
124124
Wopril (n=4)
Kaptooril 45028.603 (n=4) ♦ p<0.05 vs vivő- + p<0.05 vs Kaptopril; * p<0.05 vs SQ 28,603; ** p<0.05 vs alapérték anyag:
2. táblázat
Hemodinamikai, vese- és hormánlis válaszreakciók SQ28,603(10 pmol/kg, iv.), gyors kamrai ingerlés harmadik hetében kaptoprillal (10 jimol/kg, iv.) kezelt kutyák esetében.
Bal pitvari nyomás (mmHg)
Idő(perc)
Alapérték
Kaptopril
SO 28.603 30' 60' 90' 120’ 150' 180’ 210’
Vivőany.
(n=3)
26,815,6
28,015,5
27.415.1
26.915.4
26.715.4
25.815.2
26.215.2
26,115,0
26,914,9
SO 28.603 (n=4)
28,612,2
29.712.1
29.111.9
27.912.1
27,612,0
27.411.7
26.911.9
26.411.8 kaptopril (n=4) 27^11.3 25,912,1
25/212,2 24,712,2 §
26.011,5
25.311.5 24,811.8 26,011,3
26.611.6
Kapioprili
SO 28.603.
(n=8)
29.912.5
28.411.4
26.311.4 § 25,312,0 f§
26.611.6
27.111.4
26.811.9
27.611.9
27.811.9
-----VáJLtozás^ az alápértékhez-képest (nimffg)
Vivő anyag SQ 28.603, trflpíppril kaptopril +
SQ 28.603
0,6510,80
0.1011,21 -0,0711,05 -1.0311,24 -0,5610,82 -0,6111,28 0,0510 86
1,1010,88
0,5011,02 -0.7010,79 -1,0910,84 -1,2211,08 -1,7211,40 -2,2412,28
-2,4811,01 § -1,9011,10 -0,9310/77 -2,2510/32 -2,7610,81 -1,4910,44 -0,9410,92
-3,5911,08*§
-4.5710,86*§ -3,3510,96 -2,8111,14 -3,1211,31 -2,3011,24 -2,1611,67
Átlagos artériás.vérnyomás (mmHg)
Kaptooril
Kaptopril +
Idő(perc) Vxvőany.
Alapérték (n=5) 9513
Kaptopril SQ2W2 9915
30’ 9815
60’ 9615
90' 9615
120' 9416
150’ 9717
180' 9816
210' 9816
SO 28.603
(n=5) 8412 (n=4) 10414 10115
8513 10215*
8714 10215 ♦§
8412 10413*
8512 10315
8412 10315
8512 10314
8512 10616 *§
SQJMü (n=8) 8815 8217
7816 *t§
7915
8216 f 8316 8315 8515 8616 vs alapérték * p<0.05 vs vivő-1 p<0.05 vs Kaptopril; i p<0.05 vs SQ 28.603; ·* pcO 05 anyag: ’ _______Változás az alapé.rtékhez képest
Vivőanyag SO 28.603 kaptopril kaptopril +
SQ 23,6Q3 (mmHq)
312
112
112 -112
214
313
312
111 212 0±l
111 0±l
112 1±1
-212 -1012 *t§
-212 -911 *t§
111 -511 *t§
-211 -412
112 -511
-111 -311
213 -211
Perctérfogat (1/perc)
Idő(perc)
Alapérték
Kaptopril
SO 28.603 . 30' 60' 90' 120' 150' 180' 210’
Vivőanyag (n=5)
0.0910,23
0.8810,23
0,8610,22
0,8810,21
0,9010,22
0,9010,20
0,9610,22 l,01±0,21 1,0210,23
SO 28.603 = (n=5)
0,6310,05
0,6510,08
0,6810,09
0,661-,09
0,6910,09
0,6610,11 0,6610,10 0,7010,10 ttaoiopril (n=4)
0,9010,22
0,9410,25
0.7310,14 *§
0,8110,18
0,8810,2-0
1,0310,23
0,9210,17 0,9310,20 1.0410,16
Kaptopril +
S0 28.603 (n=8)
0,7410,11
0,9710,13
1,0910,13
1,0110,18
0,9310,15
0,9210,15
0,8610,15
0,9110,16
0,8910,16
Változás az alapé.rtékhez képest (1/perc)
Vivőanyag SO 28.603, Kaptopril Kaptopril + Sa.2S.6Q3
-0,0510,03
-0,0210,05 0,0010,06 -0,0110,05 0,0610,06 0,1010,06 0,1210,08
0,0210,04
0,0610,05
0,0310,06
0,0610,05
0,0310,09
0,0310.07
0^0710,07
0.0510,08 -0,0210,06 0,0710,04 0,1810,05 02210,04 0,1410,10
0,2610,15
0,34±.04*t§ 0r28±.08*f§ 0,0310,06 0,1810,05 0.1210,05 0,1710,06 0,1610,06 ♦ p<0.05 vs vivő- f p<0.05 vs Kaptopril; > p<0.05 vs SQ 28,603; ♦♦ p<0.05 vs alapérték anyag:
Pulzustérfogat (ml/szívösszehgzódás) '
Idő (perc) Vivőaanyag SQ 28.6Ö3 Kaptopril kaotopril +
Alapérték Kaptopril SO 28.603 30' 60' 90’ 120' 150' 180' 210' (n=5)
3,5410,85
3,4410.88
3,3710,82
3.4810.78
3.5410.81
3,4310,76
3.7810.82
3.9510.78
4,021087 (n=8) (n=4)
2,4810,20 3,2110,75
3,8311,00
2,5610f34 2,9810,59 *§
SQ2W1 (n=8) 2,8310,42 3,7210.48 4,1510,50 *f
2,7210,38
2,611039
2,7210,36
2,6410.48
2.6110,43
2^7810,43
3.3110,69
3,5710,82
4.2010,92
3.7810,73
3.8210,88
43210,79
3,9010,67
3.5710.58
3,4210,56
3.3110.58
3.4910.63
34310.63
Változás az alapértékhez képest (ml/szívösszehúzódas) vivőanyag —
Qrxopril
-0,1810.13
0,0910,17
0,1610.31 kaptopril + SQ 28.603
1,321,16*15
-0.0710,19
0,0010,24 -0,0210,20 0,2310,22 0,4010:22 0,4710,29
0,2410,23
0,1310,24
0,2410.22
0,1610^35
0,1310,30 0 3010,31
-0,0810,23
0,2710,24
0,7710,24
0,9010,17
0,6110,43 1,10310,64
1,061,29*15
0,7410,21
0,6910,19
0,4710,20
0,6610,23
0,5910,22
Szisztémás, vaszkuláris (perifériás)ellenállás
Idő(perc) Vivőany. SQ 28,603. Kaptopril KÍaDtoorii + (mmHg/l/perc)
(n=6) (n=8) (n=4) SQ 28,603 (n=8)
Alapérték Kaptopnl 118128 127110 149152 121114
132131 132151 8419
SQ 28,602 30’ 128127 125111 146146 7219
60· 113120 120112 133143 82111
90' 112119 122113 131145 89112
120' 110118 117112 110138 90110
150’ 106121 123115 116137 98112
180' 98119 124113 133156 94111 ♦
210' 104124 114111 101131 96112
* p<0.05 vs vivő— t p<0.05 vs Kaptopril: í p<0;05 vs SQ 28,603; ♦· p<0.05 vs alapérték anyag:
Váloztás az alapértékhez képest (Hgmm/l/pec)
vivőanyag SO 28,603 K-aixoEril icaptopn) + S 0.21603
1016 -119 -10114 -5419 *f§
-5113 -6110 -13117 43i6*§
-5114 4112 -15114 -33±5
-7116 -10112 -38115 -3215
-11110 4116 -2414 -36114
-19110 -3112 -15124 -2514
-1415 -13112 48127 -2315
Renális vaszkuláris ellenállás (nunHg/ml/perc)
Idő(perc)
Baselinc
Kaptopril
SQ28.603 30’ 60' 90' 120' 150' 180' 210'
Vivőahyag (n=2)
1,2310.03
1,3010,05
1,2210.02
1,1810,04
1,2110,03
1,1710,03
1,1610,00
1,2110,06
1,2110,06
SQ 28.603 (n=5) 1,3610,24
1,381028
1,3010,27
1,1810,20
1,1510.20 l,10±0',19
1,0710,19
1,0710,19
Ttaotopril (n=3) 1,7210,17
1.4010.10
1.3810.20 1,3810,14
1.4010.16
1.3210.16
1.3210.20
1.2810.11 1^2810,11
Kapipprii +
SO 28.603 (n=7) 2.4410,18 1,1210,14
0,8510,10
0,8710,09
0,9710,13
0,9810,14
0,9710,11
1,0310,12
1,0310,12
Változás az alapértékhez képest (Hgml/perc)
Vivőanyag
-0,0110,01
-0,0510,01 -0,0210,00 -0,0610,00 -0,0710,03 -0,0210,09 0.2310,14 £028.603 .Kaaopnl
0,0210,04 -0,0610,05 -0,1810,05 -0,2110,06 -0,2610,09 -0,2910(08 -0,3010,07 ♦
-0.3310,03
-0,3410,04
-0,3210,02
-0,3910,03
-0,4010.04 -04310,08 -04310,10* gaptopril +
SQ28.603.
-0,6010,14*5 -0,5810,11*5 -0,4810,09*5 -0,4610,09*5 -0.4710.08 -04210,07 -0,4010,07* . p<0.05 vs vive-1 P<0.05 ‘I*005 «SQ2MO3: ” ^05 ” alapérték anyag:
Vese vérátÁramlás (ml/perc)
Idő (perc) Vivőany. SO 28.603 K4piopril
Alapérték (n=2) (n=5) (n=3)
6312 62110 5513 ’
Ráptopril SŰ28.6Q1 6512 6411 .
30' 6611 63111 6616
60' 6711 67112 6714
90' 6610 69111 6814
120' 6610 - 72111 · 7014
150' 6711 74112 7416
180’ 6612 77113 7212
210' 6512 79114 7513
Kaciűcnbt sxm&n (n=7)
55±7
6216
7817
7817
7619
7719
7518
7318
7418
Változás az alapértékhez
Vivőanyag -^0.28,603. Kamonril kepest (ml/perc)
211
311
212
312
414
313
214
Kapiopril t
SD 28.603
111 1213 2314 *+§
612 1212 23t2*f§
712 1412 2114 *§
1013 1512 2214
1214 1913 2013
1516 1811 1616
1717 2011 1912
Glomeruláris
Idő(perc) Vivő— érJék !,Ráta) wv 2piw3 K&lopn Kaptonril +
Al'ápérték
Kaptopril
SO 28.603 30' 60’ 90' 120’
150’ 180’ 210’
KÍgp topni
5618 4916 (n=5) 4017 (n=4 4616 5619
5417 4116 5216
4814 4018 5715
6116 4117 5315
5716 51111 5618
5216 4317 4818*
5717 4016 54110
5416 48114 4617
K-ajtopril +
SO 28.603 (n=4) 3213 3717
4316 47K 4717
5116 4615 f
4615 4419 • p<0.05 vs vivő- + p<0.Ó5 vs Kaptopril; » p<0.05 vs SQ 28,603; ♦* p<0.05 vs alapérték anyag:
---Változás az alapértékhez képgst (ml/perc) Vivőany. SQ 28.603. k'apcopril kaptopril + SQ 28,603.
-215
-814
514
215 -315
214
-216
112 612 1113 ♦§
012 1113 2118 *§
114 713 1415
1114 1013 1813 *
212 216 1412 ♦!§
013 815 1412 *§
818 116 1316
Nátriumkiválasztás (uEq/perc)
Idő(perc) Vivőany. SO 28.603 kaptoprjl Tcaptopril + ώ’Ο 28.603
(n=5) (n=5) (n=4) (n-7)
Alapérték 18113 26119 53133 1617
Eaptopril SQ-28.603. 25116 137153 49122
30‘ 44131 118178 * 145147 § 144157 *t§
60' 55140 143190 178163 § 177162
90’ 63142 144191 196167 159157
120' 68147 181188 215170 167+61
150' 49124 154178 188149 140137 §
180' 67138 155179 195155 142138 §
210' 76140 183187 158144 143143 §
Frakcionált nátriumkiválasztás (%)
Vivőany.
(n=5)
0,2410,19
0,3310,23
0,5210.34
0,8010,‘59
0.7210,48
0,7910,54
0,6610,34 0.84510,45 1,001042
SQ.28.603 (n=5)
0,3810,23
1,6210,93
1,9211,00
2,0110,97
1,9510,80
2,0510,84
2,1610,87
2,1210,78
Kajpiopril (n=4) 0,6210,36 1,4710,49
1.7810,54
1.9510.62 §
2.2810.63
2,4210,65 3,0211,16 2,7011,10 2,8211,24
Kapiopril + £028,603 (n=7) 0,3210,13 0,7010,27 1,9010,58 f
2,3310,63
2.2010.50 2,1010,49 2,0710,50
1,9410.46
1.9810.51 ♦ p<0.05 vs vivő-1 p<0.05 vs Kaptopril; 5 p<0.05 vs SQ 28,603; ·* p<0.05 vs alapérték anyag:
Vizelet
Idő(perc)
Alapérték térfogat
Kaptopril
SO 28.603 30’ 60’ 90' 120’ 150' 180' 210'
Vivőany.
(n=6)
0,37*0,06
0,29*0,07
0,40*0,11
0,43*0,16
0,44*0,12
0.50*0,24
0,34*0.04
0,45*0.11
0^4*0,20
SQ 28.603 (n=8) 0,31*0,06 (ml/perc) K^aapni (n=5)
0,89*0,36
1,05*0,51 *
1,00*0,56 *
1,27*0,49 * .0,99*0,40 '0,84*0,34
1,01*0,40
0,41*0,22
0,92*0,37
0,82*0,23
1,06*0,36 § 1,07*0,34 § 1,20*0,37 §
1,08*0,29 1,01*0,26 0,88*0,18
WiPPril +. SŰJWi (n=4) 0,25*0,04 0,41*0,13
1,08*0,36
1,48*0.28 *t
1,26*0,24 §
1,16*0,15
0,86*0.10 §
0,84*0,11
0,78*0,16
Vizelet ANP kiválasztás (fmoVperc)
I·· -II ' _ -__~~ r - >t 1
Vivőanyag SO 28.603 Kaptopril Kaptopril + SQ.28,601
(n=2) (n=5) (n=4) (n=8)
4*1 4±1 7*2 5*1
4*1 5*1 11*6
4*0 946*474 9±3 403*99
8±1 1334*572 * 11*2 § 671*113 *t
6*1 1163*380* 13*4 § 1254*445 *t
5*1 1254*445 * 11*4 § 381*86 *t
4*0 308*1178* 10*3 § 195*36 *t
5±1 159*29 * 28*14 § 78*15 *t
5*1 70±16 * 13*3 § 46*12 *t
Ciklikus GMP kiválasztás (pmol/perc)
Idő(perc) Vivőany. SO2W3 Kaptopril Kaptopril
SO 28.60
(n=5) (n=5) (n=4) (n=8)
Alapérték 1547*339 1568*130 1718*516 2134*474
Kaptopril 1078*346 1760*404 1965*485
S0.2L603
30' 1551*357 3326*882 2441*675 3426*1193
60' 1777*214 4070*792 1995*434 6179*1875
90' 2311*615 4232*966 2288*610 7943*3690
120' 1566*187 6239*1722 2025*368 7640*2285
150' 1566*188 5766*1018 2597*861 6620*1727
180’ 2173*171 4138*591 2580*632 5332*1071
210' 2645*683 2958*624 2505*548 5381*2040
* p<0.05 vs vivő- * p<0.05 vs Kaptopril; i p<0.05 vs SQ 28,603; *· p<0.05 vs alapérték anyag:
Változás az alapértékhez képest (pmol/perc)
Vivőany. SO 28.603 Kaptooril Kapiopril t SO 28.603
(n=5) (n=5) (n=4) (n=8)
41198 403312372 7231205 12921906
2301418 32351927 2761285 404511496
7641785 405611567 5701159 580913320 ’
2251345 546611510 3071450 550612109
191463 483511001 ♦ 8791441 448611602 *
6261435 32861870 * 8621429-5 31991650 *t
10981940 250911243 7861722 324811592
•Plazma ciklikus GMp (pmol/in])
Idő (perc) Vivőany. SO 28.603 Klaptooril
Alapérték
120’ 240’ (n=5) 2318
20±2
3712 (n=5) 66125
8316* 6617* (n=4) 3316
2517§ 32±5§ £aptopril +
SO2S.6Q3 (n=8) 3114
5619 *f 5217 *f
Plazma reninaktivitás
Idő (perc)'
Alapérték
SO 28.603 120’ 240’
5,112,2
3,611,5
4,612,0
4,312,6
2,811,9
2,811,8 (pmol·; AI/ml-/őra)
Vivőanyag SO 28.603 1 5? (n=8)
1,610,1 2,91O;9
3,211,0
4,411,2
5,212,2
4,811,6
Plazma ANP (fmol/ml)
Vivőany. SO 28.603 Kaixopril KáDtODril +
(n=4) (n=5) (n=4) SO 28.603. (n=8)
88117 7217 94120 '90124
86113 233137 ♦ 82119 5 200141 *f
87115 171115 · 86123 5 145127 *f§
Kaotooril +
SO 28.603
(n=4) (n=4)
* p<0.05 vs vivő-1 p<0.05 vs Kaptopril; * p<0.05 vs SQ 28,603; ** p<0.05 vs alapérték anyag:
• ·· · · «*«·«· · a « · 4 · · · ♦ ·
4. Az eredmények értékelése
a) 7-14. napon ingerelt kutyák
A kaptropil és az SQ28,603 kombinációja olyan hemodinamikai hatásokat hozott létre, melyek nem tapasztalhatók a fenti szerek egyikének önmagában történő adagolása esetén sem. Pontosabban, szignifikáns emelkedés volt megfigyelhető a szív perctérfogatában, valamint a vese vérátáramlásában, az átlagos artériás vérnyomás, a jobb pitvari nyomás, a szisztémás vaszkuláris (perifériás) ellenállás és a renális vaszkuláris rezisztencia (veseerek ellenállása) pedig csökkent.
Emellett a 100 μιηοΐ/kg kaptopril és a 10 /2mol/kg iv. adott SQ28,603 kombinációja fokozta a nátrium, a ciklikus GMP és az ANP kiválasztását, éspedig ugyanolyan mértékben, ahogy azt 10 μπιοΐ/kg iv. önmagában adott SQ28,603 okozta. Azon kutyák esetében, amelyek kaptopril és SQ28,603 kombinációját kapták, a nátriuretikus válaszreakció fennmaradt, azon tény ellenére, hogy a vese perfúziós nyomását a vizsgálat folyamán körülbelül 80 mmHg-re csökkentették. A kaptopril és az SQ28,603 kombinációja sajátosan előnyös változásokat okozott a perifériás hemodinamikai paraméterekben' és a veseműködésben, enyhe szívelégtelenségben szenvedő kutyák estében.
b) 21-24. napon ingerelt kutyák
Hasonlóan az egy héten keresztül ingerelt kutyák esetéhez, 10 zzmol/kg SQ28,603 adagolása ebben az esetben is hasonló emelkedést váltott ki a nátrium, ciklikus GMP és ANP kiválasztásában, valamint a plazma ANP koncentrációjában, kaptopril hiányában és *··* 4 · · ♦·· • 4« »4« · » ·· · · ·· «*444··
- 33 jelenlétében egyaránt. A kaptopril önmagában azonban a nátriumsűrítést anélkül fokozta, hogy létrejöttek volna hasonló, az előbbit kisérő emelkedések a vizelet ciklikus GMP, illetve ANP kiválasztásában, illetve a plazma ANP koncentrációjában.
A renális és hormonális hatásokon kívül az SQ28,603 és a kaptopril kombinációja (10 zzmol/kg dózisban) fokozta a perctérfogatot, a pulzustérfogatot és a vese vérátáramlását. Az ingerlés harmadik hete folyamán az SQ28,603 és a kaptopril együttes adagolása szintén szignifikánsan fokozta a GRF-t, ami arra utal, hogy a veseműködés javulásáról van szó adott esetben. Olyan csökkenések is megfigyelhetők voltak a LAP, az MPA, valamint a renális és aszisztémás vaszkuláris (perifériás) ellenállás paramétereiben, melyek nem jöttek létre önmagában adagolt SQ28,603 illetve kaptopril adása esetében.

Claims (8)

1. Eljárás pangásos szívelégtelenségben szenvedő emlősök kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy szelektív neutrális endopeptidáz inhibitor hatásos mennyiségét és egy angiotenzin konvertáló enzim inhibitor hatásos mennyiségét adjuk be egyidejűleg vagy legfeljebb 4 óráig terjedő időintervallumon belül.
2. Az 1.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szelektív neutrális endopeptidáz inhibitor egy (I) általános képletű vegyület — a képletben
R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport;
jelentése hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy amino-csoport;
n értéke 1-től 15-ig terjedő egész szám;
m értéke 0 vagy 1-től 4-ig terjedő egész szám;
Rg jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy hidroxi-csoport, klór-, bróm- vagy fluoratom vagy trifluor-metilcsoport;
r értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám, azzal a megkötéssel, hogy r értéke csak akkor nagyobb 1-nél, ha R& jelentése hidroxi-, metil-, metoxi-csoport, klőratom vagy fluoratom — vagy valamilyen gyógyászatilag elfogadható sója.
V 4
3. A 2.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szelektív neutrális endopeptídáz inhibitor egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
R2 jelentése benzilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
n értéke 1-től 9-ig terjedő egész szám; és
R4 jelentése hidroxicsoport.
4. A 3.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az angiotenzin konvertáló enzim inhibitor kaptopril, foszinopríl-nátrium, enalapril-maleát vagy lizinopril.
5. Az 1.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szelektív neutrális endopeptídáz inhibitor az (I') kép lettel ábrázolt vegyület, azaz N-(2-benzil-3-merkapto-propionil)-0-alanln, az angiotenzin konvertáló enzim inhibitor pedig kapropril.
6. Az 1.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szelektív neutrális endopeptídáz inhibitort és az angiotenzin konvertáló enzim inhibitort egyidejűleg adjuk be egyetlen dózis formában vagy külön dózis formákban.
7. Az 1.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szelektív neutrális endopeptídáz inhibitort és az angiotenzin konvertáló enzim inhibitort elkülönítve adjuk be legfeljebb 4 óra időkülönbséggel.
8. Az 1.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szelektív neutrális endopeptídáz inhibitort körülbelül 0,3-től körülbelül 300 mg/testtömeg-kilogramm/nap-ig terjedő dózistartományban adjuk be, és az angiotenzin konvertáló enzim inhibitort körülbelül 0,1-től körülbelül 10 mg/testtömeg-
HU9202616A 1991-08-12 1992-08-11 Process for producing pharmaceutical compositions containing propionyl-alanine derivatives for treating congestive cardiac insufficiency HUT65691A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/744,208 US5225401A (en) 1991-08-12 1991-08-12 Treatment of congestive heart failure

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9202616D0 HU9202616D0 (en) 1992-10-28
HUT65691A true HUT65691A (en) 1994-07-28

Family

ID=24991881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202616A HUT65691A (en) 1991-08-12 1992-08-11 Process for producing pharmaceutical compositions containing propionyl-alanine derivatives for treating congestive cardiac insufficiency

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5225401A (hu)
EP (1) EP0527624A3 (hu)
JP (1) JPH05194272A (hu)
KR (1) KR100241678B1 (hu)
AU (1) AU655649B2 (hu)
CA (1) CA2075671A1 (hu)
HU (1) HUT65691A (hu)
IL (1) IL102571A (hu)
MX (1) MX9204625A (hu)
NO (1) NO923130L (hu)
NZ (1) NZ243623A (hu)
RU (1) RU2080112C1 (hu)
ZA (1) ZA925698B (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5646276A (en) * 1992-05-13 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
CA2168066A1 (en) * 1995-02-08 1996-08-09 James R. Powell Treatment of hypertension and congestive heart failure
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) * 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
IT1277736B1 (it) * 1995-12-28 1997-11-12 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
US5849681A (en) * 1996-02-09 1998-12-15 S. C. Johnson & Son, Inc. Glass cleaner with enhanced anti-streaking properties
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
CA2382549C (en) * 1999-08-30 2005-03-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
CA2330904C (en) * 2001-01-11 2006-10-24 Bernard Charles Sherman Fosinopril sodium tablet formulation
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US20050054731A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
EP1906934A4 (en) * 2005-07-14 2012-03-07 Franco Folli DAILY DOSAGE SCHEME FOR THE TREATMENT OF DIABETES, OBESITY, METABOLIC SYNDROME AND POLYKYSTIC OVAIRE SYNDROME
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
CA2646598C (en) * 2006-03-21 2014-08-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
EA200870575A1 (ru) 2006-05-26 2009-08-28 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы лечения застойной сердечной недостаточности
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
EP2099767A1 (en) 2006-11-01 2009-09-16 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2195034A2 (en) * 2007-09-27 2010-06-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CN102149710A (zh) 2008-06-24 2011-08-10 百时美施贵宝公司 糖皮质激素受体、AP-1和/或NF-κB 活性的环戊噻吩调节剂及其用途
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
US20240017077A1 (en) * 2020-12-10 2024-01-18 Baropace, Inc. Method of treating drug resistant hypertension and heart failure with preserved ejection fraction by combined drug treatment with baropacing and beta blockers

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19575012I2 (de) * 1980-10-23 2002-01-24 Schering Corp Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4906615A (en) * 1980-12-18 1990-03-06 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4722810A (en) * 1984-08-16 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
US4826816A (en) * 1984-09-24 1989-05-02 Schering Corporation Antihypertensive compounds
EP0254032A3 (en) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4801609B1 (en) * 1987-03-27 1993-11-09 Mercapto-acylamino acid antihypertensives
CA1337400C (en) * 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
EP0361365A1 (en) * 1988-09-30 1990-04-04 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. Aminobenzoic and aminocyclohexane-carboylic acid compounds, compositions, and their method of use
AU6503390A (en) * 1989-10-13 1991-05-16 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptide inhibitors of endopeptidases
JPH075530B2 (ja) * 1989-11-21 1995-01-25 シェリング・コーポレーション カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤
US5407960A (en) * 1989-12-22 1995-04-18 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU655649B2 (en) 1995-01-05
US5225401A (en) 1993-07-06
NO923130D0 (no) 1992-08-11
EP0527624A3 (en) 1993-09-15
MX9204625A (es) 1993-04-01
KR930003912A (ko) 1993-03-22
CA2075671A1 (en) 1993-02-13
NZ243623A (en) 1994-04-27
RU2080112C1 (ru) 1997-05-27
NO923130L (no) 1993-02-15
IL102571A (en) 1997-07-13
IL102571A0 (en) 1993-01-14
ZA925698B (en) 1993-03-02
EP0527624A2 (en) 1993-02-17
HU9202616D0 (en) 1992-10-28
JPH05194272A (ja) 1993-08-03
AU2093392A (en) 1993-02-18
KR100241678B1 (ko) 2000-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT65691A (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing propionyl-alanine derivatives for treating congestive cardiac insufficiency
Gavras et al. Antihypertensive effect of the new oral angiotensin converting enzyme inhibitor" MK-421".
RU2146522C1 (ru) Фармацевтический препарат
HUT58516A (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising pravastatine, suitable for preventing relapse following vasodilator intervention
EP0498361A2 (en) Combination of an angiotensin II antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor
RU2183128C2 (ru) Фармацевтическая композиция
US9062093B2 (en) Peptide compositions and methods for treating patients
EP3528820B1 (en) Novel pegylated liposomal formulations of apelin for treatment of cardiovascular-related diseases
JPS62103027A (ja) 斑点変性におけるａｃｅ阻害剤
CA2305436A1 (en) Ace inhibitor-mmp inhibitor combinations
US5061694A (en) Method for stabilizing or causing regression of atherosclerosis in coronary arteries employing an ace inhibitor
EP0820302A1 (en) Combination compositions containing benazepril or benazeprilat and valsartan
Moncloa et al. Enalapril in hypertension and congestive heart failure: overall review of efficacy and safety
Burnier et al. Pharmacokinetic optimisation of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor therapy
Ajayi et al. Effect of naloxone on the actions of captopril
EP0336950B1 (en) Potentiation of antihypertensive effect of ace inhibitors
GB2241890A (en) Preventing onset of or treating protein catabolism using an ace inhibitor
MIZUNO et al. Acute effects of captopril on serum angiotensin-converting enzyme activity, the renin-aldosterone system and blood pressure in patients with sarcoidosis
Fogari et al. Adding losartan to lisinopril therapy in patients with hypertension: Assessment by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring
EP3565575A2 (en) Ang (1-7) derviative oligopeptides for the treatment of pain
WO1992006713A1 (en) Pharmaceutical composition containing an ace inhibitor and an inhibitor of thromboxane a2 activity for treating nephropathies
Shinkawa et al. Beneficial effect of a novel diuretic, M17055, on blood pressure and cardiovascular hypertrophy in spontaneously hypertensive rats
Dubinion Jr Modulation of Angiotensin II-Induced Renal Vascular Responses by PP-Fold Peptides

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment