RU2080112C1 - Способ лечения индуцированной застойной (гиперемической) сердечной недостаточности - Google Patents

Способ лечения индуцированной застойной (гиперемической) сердечной недостаточности Download PDF

Info

Publication number
RU2080112C1
RU2080112C1 SU5052259/14A SU5052259A RU2080112C1 RU 2080112 C1 RU2080112 C1 RU 2080112C1 SU 5052259/14 A SU5052259/14 A SU 5052259/14A SU 5052259 A SU5052259 A SU 5052259A RU 2080112 C1 RU2080112 C1 RU 2080112C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
inhibitor
treatment
captopril
hyperemic
neutral endopeptidase
Prior art date
Application number
SU5052259/14A
Other languages
English (en)
Inventor
Энн Сеймур Андреа
Us]
Original Assignee
Е.Р.Сквибб энд Санз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Е.Р.Сквибб энд Санз, Инк. filed Critical Е.Р.Сквибб энд Санз, Инк.
Application granted granted Critical
Publication of RU2080112C1 publication Critical patent/RU2080112C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиологии и способу лечения застойной сердечной недостаточности. Способ заключается в сочетанном введении каптоприла и N-/2-/меркаптометил/-1-оксо-3-фенилпропил/- β -аланина в дозах соответственно 10 - 100 и 10 мкмоль/кг массы тела, причем препарат вводят одновременно или с интервалом до 4 ч. 2 табл.

Description

Сердечная недостаточность, обусловленная гиперемией, возникает в результате нарушенной способности сердца пульсировать и связана с анормальным задержанием воды и натрия. Это приводит к недостаточному поступлению крови и кислорода в клетки тела. Пониженная пропускная способность сердца вызывает увеличение объема крови в сосудистой системе. Гиперемия в кровеносных сосудах взаимосвязана с движением жидкостей тела в различные содержащие жидкость отделы тела и из них, они накапливаются в тканевых пространствах, вызывая отек.
Ингибитор фермента, преобразующего ангиотензин, каптоприл был утвержден администрацией США по пищевым продуктам и лекарствам для лечения сердечной недостаточности при гиперемии. Во многих случаях он используется для пациентов, получающих дигиталис, а также мочегонное. Ингибитор фермента, преобразующего ангиотенсин, эналаприл малеат, был утвержден администрацией США по пищевым продуктам и лекарствам в качестве дополнительной терапии при лечении сердечной недостаточности для использования вместе с мочегонными средствами и дигиталисом.
Delaney et al. в патенте США N 4.722.810 раскрывают ингибирующие соединения инкефалиназы с формулой
Figure 00000001

где R1 водород или ацил;
R2 низший алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил или циклоалкилалкил;
как у R2, R3 водород или низший алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил или циклоалкилалкил;
n целое число от 1 до 15;
R4 гидроксил, низший алкоксил, аралкоксил и т.д.
Delaney et al. в патентной заявке США N 2.207.351A указывают, что такие соединения обладают активностью ингибитора нейтральной эндопептидазы и создают диурез, натриурез и более низкое кровяное давление.
Delaney et al. в патентной заявке США N 2.207.351А также указывают, что ингибиторы нейтральной эндопептидазы могут назначаться в сочетании с другими снижающими кровяное давление реагентами, например, ингибитором фермента, преобразующего ангиотензин таким, как каптоприл, цофеноприл, фозиноприл, эналоприл, лизиноприл и т.д.
Cavero et al. "Cardiorenal Actions of Neutral Endopeptidase Inhibition in Experimental Congestive Heart Failure", Circulation, V. 82, p. 196 201 (1990) сообщили, что назначение ингибитора нейтральной эндопептидазы SQ 28.603, т. е. (N-[2-(меркаптометрил)-1-оксо-3-фенилпропил] β -аланин) у анестезированных собак с гиперемической сердечной недостаточностью, вызванной сильным лидированием правого желудочка, привело к диурезу и натриурезу. Авторы делают вывод, что эти исследования подтверждают важную терапевтическую роль, которую играют ингибиторы нейтральной эндопептидазы при гиперемической сердечной недостаточности.
Haslanger et al. в патенте США N 4.749.688 раскрывают способ лечения гипертонии с помощью только ингибиторов нейтральной металлоэндопептидазы или в сочетании с атриумными пептидами или ингибиторами фермента, преобразующего ангиотензин.
Haslanger et al. в патенте США N 4.801.609 описывает меркаптоацилоаминокислоты, пригодные при лечении гипертонии и гиперемической сердечной недостаточности.
Delaney et al. в европейской патентной заявке N 361.365А1 описывают, что ингибирующие нейтральную эндопентидазу соединения аминобензольной кислоты приводят к диурезу, натриурезу и более низкому кровяному давлению, и, кроме того, пригодны для лечения гиперемической сердечной недостаточности. Delaney et al. также описывают, что эти ингибиторы нейтральной эндопептидазы могут назначаться в сочетании с другими понижающими кровяное давление реагентами такими, как ингибиторы фермента, преобразующего ангиотензин, т.е. каптоприлом, цофеноприлом, фозиноприлом, эналаприлом, лизиноприлом и т.д.
В данном изобретении речь идет о лечении гиперемической сердечной недостаточности избирательным ингибитором нейтральной эндопептидазы и ингибитором, преобразующим ангиотензин. Это изобретение касается также фармацевтической композиции исследования гиперемической сердечной недостаточности.
Понятие "избирательный ингибитор нейтральной эндопептидазы" относится к соединениям, активность которых в качестве ингибитора нейтральной эндопептидазы по крайней мере в 100 раз выше, чем активность того же соединения в качестве ингибитора фермента преобразующего ангиотензина. Активность ингибитора нейтрально эндопептидазы может быть определена, например, в соответствии с методом, разработанным M. Asaad (неопубликовано), в которой ингибирование расщепления субстрата Dansyl-Gly-Phe-Arg нейтральной эндопептидазой, выделенной из почки крысы, оценивается с помощью флуорометрического исследования. Активность ингибитора фермента, преобразующего ангиотензин, может быть определена, например, в соответствии с методом, описанным Cushmen et al. в Biochem. Pharmacol. V. 20, p. 1637 1648 (1971).
Пригодным для использования при применении метода лечения по данному изобретению избирательными ингибиторами нейтральной эндопептидазы являются ингибиторы с формулой
Figure 00000002
(1)
и их фармацевтически приемлемые соли, в которых R2 низший алкил, имеющий от 1 до 7 атомов углерода,
Figure 00000003

где R3 водород, низший алкил с 1 7 атомами углерода
Figure 00000004

где R4 гидроксил, низший алкоксил с 1 7 атомами углерода или NH2;
n целое число от 1 до 15;
m ноль или целое число от 1 до 4;
R6 низший алкил от 1 до 4 атомов углерода, низший алкоксил от 1 до 4 атомов углерода, низший алкилтио от 1 до 4 атомов углерода, гидроксил, Cl, Br, F или CF3;
r целое число от 1 до 3 при условии, что r больше единицы, только если R6 гидроксил, метил, метоксил, Cl или F.
Предпочтительными являются избирательные ингибиторы нейтральной эндопептидазы формулы (1), в которых R2 бензил, R3 водород, n целое число от 1 до 9 и R4 гидроксил.
Соединение, приведенное в литературе как SQ 28.603, которое является соединением формулы (1), где R2 бензил, R3 водород, n - единица и R4 гидроксил, является наиболее предпочтительным для использования при методе лечения по данному изобретению.
Получение соединений формулы (1) описана Delaney et al, в патенте США N 4.722.810.
Пригодные для использования при методе лечения по данному изобретению ингибиторы фермента, преобразующего ангиотенсин, включают меркаптоалканоил пролины, описанные Ondetti et al. в патентах США N 4.046.889 и N 4.105.776 такие, как каптоприл, 1 [(2S) 3 меркапто 2 метилпропионил] L - пролин. Также пригодны ацилтиоалкиноил, эфир и тиоэфир меркаптоалканоила, замещенные пролинами, описанными Ondetti et al. в патенте США N 4.316.906 такие, как цофеноприл кальций, [1(R*), 2 α, 4 a] 1 [3 - (бензоилтио) 2 метил 1 оксопропил] 4 (фенилтио) L пролин, соль кальция; меркапто-алканоил тиазолидинкарбоксильная кислота такая, как рентиаприл, (2R, 4R) 2 (0 гидроксифенил) 3 (3 меркаптопропионил) 4 тиазолидинкарбоксильная кислота; и ацилтиосоединения такие, как пивоприл, (S) (-) N циклопентил N [3 [(2,2 диметил 1 оксопропил) тио] 2 метил 1 оксопропил] глицин; и алацеприл, N [1 [(S) 3 - меркапто 2 метилпропионил] L пролил] 3 фенил L аланин, эфир ацетата.
Другими пригодными ингибиторами фермента, преобразующего ангиотензин, являются фосфинилалканоил, замещенный пролинами, описанные Petrillo в патенте США N 4.337.201 такие, как фозиноприл натрий, (4S) 4 циклогексил 1 - [[(R) [(S) 1 гидрокси 2 метилпропокси] (4 фенилбутил) фосфинил] - ацетил] L пролин; эфир пропионата, соль натрия; и фосфинат, замещенные пролинами, описанными Karanewsky et al. в патентах США N 4.452.790 и N 4.745.196 такие, как серонаприл, (S) 1 [6 амино 2 -[[гидрокси ( 4 - фенилбутил) фомфинил] окси] 1 оксогексил] L пролин.
Также подходящими ингибиторами фермента, преобразующего ангиотенсин, являются производные карбоксилалкила, как описано Harris et al. в патенте США N 4.374.829 такие, как эналаприл мамат, 1-[N-[(S)-1-карбокси-3-фенилпропил] -L-аланин] -L-пролин, 1'- этил эфир, малеат (1 1), и лизиноприл, 1-[N2-[(S)-1-карбокси 3 фенилпропил] L - лизил] L пролиндигидрат; как описано Attwood et al. в патенте США N 4.512.924 такой, как цилазаприл (1S, 9S) 9 [[(S) 1 карбокси 3 фенилпропил] амино] октагидро 10 оксо 6H пиридазино [1,2a] [1,2] диазепил 1 карбоксильная кислота, 9 этил эфир, моногидрат; как описано Gold et al. в патенте США N 4.587.256 такой, как рамиприл, (2S, 3aS, 6aS) 1 [(S) N [(S) 1 карбокси 3 фенилпропил] аланил] октагидроциклопента [b] пиррол 2 карбоксильная кислота, 1 этил эфир; как описано Oka et al. в патенте США N 4.385.051 такой, как делаприл гидрохлорид, этил (S) 2 [[(S) 1 [(карбоксиметил) 2 инданилкарбамоил]этил]амино] 4 фенилбутрат, моногидрохлорид; как описано Hoefle et al. в патенте США N 4.344.949 такие, как кинаприл гидрохлорид, (S) 2 [(S) N [(S) 1 карбокси 3 фенилпропил] аланил] 1, 2, 3, 4
тетрагидро 3 изокинолинкарбоксильная кислота, 1 этил эфир, моногидрохлорид, моногидрат; как описано Vincent et al. в патенте США N 4.508.729 такие, как пириндоприл, (2S, 3aS, 7aS) 1 [(S) N [(S) 1 - карбоксибутил] аланил] гексагидро 2 индолинкарбоксильная кислота. Другие пригодные ингибиторы фермента, преобразующего ангиотенсин, включают спираприл гидрохлорид, (8S) 7 [(S) N [(S) 1 карбокси 3 фенилпропил] аланил] 1,4 дитиа 7 азаспиро [4,4] нонан 8 карбоксильная кислота; 1 этил эфир, моногидрохлорид; индолаприл гидрохлорид, (2S, 3aS, 7aS) 1 - [(S) N [(S) 1 карбокси 3 фенилпропил] аланил] гексагидро 2 индолинкарбоксильная кислота, 1 этил эфир, моногидрохлорид; беназеприл гидрохлорид, (3S) 3 [[- (1S) 1 карбокси 3 фенилпропил] амино] 2, 2, 4, 5 тетрагидро 2 оксо 1H 1 бензазепин 1 уксусная кислота, 3 этил эфир, моногидрохлорид; либензоприл, [(3S) 1 (карбоксиметил) - 2, 3, 4, 5 тетрагидро 2 оксо 1H бензазепин 3 ил] L лизин.
Для использования при способе лечения по данному изобретению предпочтительными ингибиторами фермента, преобразующего ангиотензин, являются каптоприл, фозиноприл натрий, эланаприл мамат или лизиноприл для использования при методе лечения по данному изобретению. Наиболее предпочтительным ингибитором фермента, преобразующего ангиотенсин, является каптоприл.
Согласно данному изобретению избирательный ингибитор нейтральной эндопептидазы и ингибитор фермента, преобразующего ангиотензин, могут назначаться в виде одной дозировки, содержащей оба типа соединений, в виде отдельных дозировок, принимаемых в одно и то же время или раздельно по тщательно скоординированному графику. При раздельном назначении два ингибитора могут приниматься и через несколько минут один после другого, и с разрывом до 4 ч.
Избирательный ингибитор нейтральной эндопептидазы может назначаться в диапазоне дозировок от 0,03 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела в день с предпочтительным диапазоном дозировки от 0,3 до приблизительно 300,0 мг/кг веса тела в день. Ингибитор фермента, преобразующего ангиотензин, может назначаться с дозировкой в диапазоне приблизительно от 0,001 до 50,0 мг/кг веса тела с предпочтительным диапазоном дозировки приблизительно от 0,1 до 10,0 мг/кг веса тела.
Оба ингибитора могут назначаться орально, парентерально или один орально, а другой парентерально. Каждый ингибитор может назначаться от одного до приблизительно четырех раз в день в зависимости от продолжительности активности ингибитора и степени тяжести гиперемической сердечной недостаточности.
Ингибиторы могут быть приготовлены в описанных выше количествах согласно принятой фармацевтической практике с физиологически приемлемым наполнителем, носителем, воспринимающим средством, связующим, консервантом средством, стабилизатором, вкусовым средством и т.д. в каждом отдельном виде формы единичной дозировки.
Примерами вспомогательных средств, которые могут вводиться в таблетки, являются: связующее вещество такое, как трагакантовая камедь, гульмиарабик, маисовый крахмал или желатин; воспринимающее средство такое, как дифосфат кальция или целлюлоза; расщепляющий реагент такой, как маисовый крахмал, картофельный крахмал; альгинирующая кислота аналогичного реагента; смазывающий реагент такой, как стеариновая кислота или стеарат магния; подслащивающий реагент такой, как сахароза, аспаркам, лактоза или сахарин; ароматический реагент такой, как апельсин, перечная мята, масло гаултерии или вишни. Когда формой единичной дозировки является капсула, она может кроме вышеупомянутых веществ содержать жидкий носитель такой, как жирное масло.
Могут присутствовать другие вещества в качестве покрытий или для иной модификации фактической формы единичной дозировки. Например, таблетки или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или ими обоими. Сироп эликсира может содержать активное соединение, воду, спирт и пр. в качестве носителей, глицерин в качестве стабилизатора, сахарозу в качестве подслащивающего реагента, парабены метила и пропила в качестве консервирующих средств, краситель и ароматическое вещество такое, как вишня или апельсин.
Нижеследующее показывает эффективность предпочтительного варианта воплощения данного изобретения.
Была проведена первая серия исследований на собаках, которым проводили синхронизацию сердечной деятельности от 7 до 14 дней, а вторая серия исследований была выполнена приблизительно через 3 недели после начала синхронизации.
Собак, использованных при исследованиях, хронически изучали с помощью приборов, осуществляющих гемодинамические измерения до быстрой синхронизации желудочков и во время нее. За три или четыре недели до исследования собак подвергали хирургическим процедурам для имплантирования устройства управления желудочками и генератора синусового узла сердца, катетера сосудов для измерения давления крови и ультразвуковых датчиков тока для определения скоростей тока крови. Во время первой хирургической операции катетр имплантировали в бедренную артерию для измерения среднего артериального давления (САД). Свободный конец катетера присоединяли к резервуару отверстия доступа к сосудам, размещенного подкожно на бедре собаки. Следующая процедура, выполненная на неделю или две позже, безшовное устройство управления синхронизацией имплантировали в верхушку сердца. Устройство управления соединялось с программируемым генератором синхронизации. В тот же день вокруг восходящей аорты размещали датчик тока для измерения тока в аорте с целью оценки пропускной способности сердца (ПСС). Катетеры из силастика вводили непосредственно в правый и левый артериальные отростки и соединяли с отверстиями доступа к сосудам. Эти катетеры позволяли измерять правое (ПАД) и левое артериальное давление (ЛАД). Во время третьей хирургической процедуры изолировали левую почечную артерию и использовали датчик тока для обеспечения прямого непрерывного измерения почечного потока крови (ППК).
Утром в день эксперимента в мочевой пузырь собаки вводили катетер Фоли. Во время проведения каждого исследования мочу собирали через равные интервалы времени с целью определения объема мочи (ОМ) и измерения концентрации натрия с помощью ионно-избирательных электродов. Рассчитывали интенсивность выделения этого жектролита и выражали в микроэквивалентах в минуту. Пункцию резервуаров трех отверстий доступа к сосудам проводили с помощью игл Хубера, которые соединяли через трубки с датчиками для измерения САД, ЛАД и ПАД. Датчики потока на восходящей аорте и почечной артерии соединяли с двухканальным измерителем потока с целью определения потока крови через эти сосуды. Данные датчиков давления и измерителя потока собирали каждые 5 с и использовали для расчета объема одной пульсации (поток через аорту/пропускная способность сердца), систематического сопротивления сосудов (ССС [САД ПАД] /поток через аорту) и почечного сопротивления сосудов (ПСС [САД ПАД] ППК).
Гемодинамические данные усредняли для каждого 30-мин периода и представляли их в виде одного значения для этого периода времени.
Катетер вены размещали подкожно для введения критинина (50 мг/кг + 1 мг/кг/мин, собственная вязкость). Приблизительно через 45 60 мин после начала вливания критинина мочевой пузырь промывали 20 мл стерильной дистиллированной воды и начинали первый сбор мочи. Мочу собирали, а мочевой пузырь промывали с интервалами 30 мин все оставшееся время эксперимента. Образцы крови собирали в гепарин в средней точке через каждые 30 мин, измеряли гематокрит. Концентрации критинина определяли в каждом из этих образцов мочи и плазмы путем спектрофотометрического исследования, рассчитывали очистку почки от критинина в качестве оценки совокупной интенсивности фильтрации (СИФ) для каждого периода 30 мин.
Исследования проводились на 10 собаках от 7 до 14 дней после синхронизации левого желудочка с частотой 260 ударов/мин. Собак использовали для нескольких исследований после определенного промежутка времени. Были исследованы следующие типы лечения (n представляет число собак в каждом исследовании):
а) 1 мл/кг лекарственной среды 0,84% бикарбоната натрия ( n 6);
б) 10 мкмоль/кг, собственная вязкость (28,5 мг/кг) SQ 28.603 (n 8);
в) 100 мкмоль/кг каптоприла (n 4);
г) 100 мкмоль/кг каптоприла, когда 10 мкмоль/кг SQ 28.603 назначаются на 30 мин позже (n 5).
В табл. 1 приведены данные, собранные при исследовании за период от 7 до 14 дней.
Дополнительные исследования проводили на 10 собаках, синхронизованных при 260 и 220 ударов/мин, в течение 21 и 24 дней. Вслед за этим собаки также использовались для нескольких исследований через приемлемый промежуток времени. Были исследованы типы лечения (n представляет число собак в каждом исследовании):
а) мл/кг лекарственной среды 0,84% бикарбоната натрия (n 5);
б) 10 мкмоль/кг, собственная вязкость (28,5 мг/кг) SQ 28.603 (n 5);
в) 10 мкмоль/кг каптоприла (n 4);
г) 10 мкмоль/кг каптоприла и 10 мкмоль/кг SQ 28.603, назначенного для приема через 30 мин (n 8).
Данные, собранные от 21 до 24 дней исследований, приведены в табл. 2.
При каждом исследовании проводилось наблюдение в течение 30-мин контрольного периода, для гормональных исследований были получены образцы крови, собак лечили внутривенным вливанием 1 мл/кг лекарственного средства (0,84% NaHCO3), 10 мкмоль/кг SQ 28.603, каптоприлом (дозы даны ниже) или сочетанием каптоприла и 10 мкмоль/кг SQ 28.603. Затем были получены сборы мочи и образцы крови в средней точке, взятые через 30-мин промежутки времени, а кровь для гормональных исследований была отобрана через два и четыре часа после назначения ингибитора нейтральной эндопептидазы. Долю от каждого образца мочи также оставляли для измерения концентрации циклического GMP, так что выделение в моче циклического GMP рассчитывали для каждого 30-мин промежутка времени. Концентрацию ANP и циклического GMP в моче и плазме, а также активность ренина плазмы определяли с помощью радиоиммуноисследований.
С помощью анализа расхождения и анализа ковариации были определены значительные различия между эффектами носителя лекарственной среды и SQ 28.603. Все данные представлены в виде среднего ± стандартная погрешность среднего.

Claims (1)

  1. Способ лечения индуцированной застойной (гиперемической) сердечной недостаточности у млекопитающего, включающий введение каптоприла и ингибитора нейтральной эндопептидазы, отличающийся тем, что каптоприл вводят в дозе 10
    100 мкмоль/кг массы тела в сутки, а в качестве ингибитора нейтральной эндопептидазы используют N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-З-фенилпропил]-бета-аланин в дозе 10 мкмоль/кг массы тела в сутки и препараты вводят одновременно или с интервалом до 4 ч.
SU5052259/14A 1991-08-12 1992-08-11 Способ лечения индуцированной застойной (гиперемической) сердечной недостаточности RU2080112C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US744208 1991-08-12
US07/744,208 US5225401A (en) 1991-08-12 1991-08-12 Treatment of congestive heart failure

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2080112C1 true RU2080112C1 (ru) 1997-05-27

Family

ID=24991881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU5052259/14A RU2080112C1 (ru) 1991-08-12 1992-08-11 Способ лечения индуцированной застойной (гиперемической) сердечной недостаточности

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5225401A (ru)
EP (1) EP0527624A3 (ru)
JP (1) JPH05194272A (ru)
KR (1) KR100241678B1 (ru)
AU (1) AU655649B2 (ru)
CA (1) CA2075671A1 (ru)
HU (1) HUT65691A (ru)
IL (1) IL102571A (ru)
MX (1) MX9204625A (ru)
NO (1) NO923130L (ru)
NZ (1) NZ243623A (ru)
RU (1) RU2080112C1 (ru)
ZA (1) ZA925698B (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5646276A (en) * 1992-05-13 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
CA2168066A1 (en) * 1995-02-08 1996-08-09 James R. Powell Treatment of hypertension and congestive heart failure
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) * 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
IT1277736B1 (it) * 1995-12-28 1997-11-12 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
US5849681A (en) * 1996-02-09 1998-12-15 S. C. Johnson & Son, Inc. Glass cleaner with enhanced anti-streaking properties
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
CA2382549C (en) * 1999-08-30 2005-03-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
CA2330904C (en) * 2001-01-11 2006-10-24 Bernard Charles Sherman Fosinopril sodium tablet formulation
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US20050054731A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
EP1906934A4 (en) * 2005-07-14 2012-03-07 Franco Folli DAILY DOSAGE SCHEME FOR THE TREATMENT OF DIABETES, OBESITY, METABOLIC SYNDROME AND POLYKYSTIC OVAIRE SYNDROME
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
CA2646598C (en) * 2006-03-21 2014-08-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
EA200870575A1 (ru) 2006-05-26 2009-08-28 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы лечения застойной сердечной недостаточности
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
EP2099767A1 (en) 2006-11-01 2009-09-16 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2195034A2 (en) * 2007-09-27 2010-06-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CN102149710A (zh) 2008-06-24 2011-08-10 百时美施贵宝公司 糖皮质激素受体、AP-1和/或NF-κB 活性的环戊噻吩调节剂及其用途
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
US20240017077A1 (en) * 2020-12-10 2024-01-18 Baropace, Inc. Method of treating drug resistant hypertension and heart failure with preserved ejection fraction by combined drug treatment with baropacing and beta blockers

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19575012I2 (de) * 1980-10-23 2002-01-24 Schering Corp Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4906615A (en) * 1980-12-18 1990-03-06 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4722810A (en) * 1984-08-16 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
US4826816A (en) * 1984-09-24 1989-05-02 Schering Corporation Antihypertensive compounds
EP0254032A3 (en) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4801609B1 (en) * 1987-03-27 1993-11-09 Mercapto-acylamino acid antihypertensives
CA1337400C (en) * 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
EP0361365A1 (en) * 1988-09-30 1990-04-04 E.R. SQUIBB & SONS, INC. Aminobenzoic and aminocyclohexane-carboylic acid compounds, compositions, and their method of use
AU6503390A (en) * 1989-10-13 1991-05-16 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptide inhibitors of endopeptidases
JPH075530B2 (ja) * 1989-11-21 1995-01-25 シェリング・コーポレーション カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤
US5407960A (en) * 1989-12-22 1995-04-18 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 2206351, 1940. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU655649B2 (en) 1995-01-05
US5225401A (en) 1993-07-06
NO923130D0 (no) 1992-08-11
EP0527624A3 (en) 1993-09-15
MX9204625A (es) 1993-04-01
KR930003912A (ko) 1993-03-22
CA2075671A1 (en) 1993-02-13
NZ243623A (en) 1994-04-27
NO923130L (no) 1993-02-15
IL102571A (en) 1997-07-13
IL102571A0 (en) 1993-01-14
ZA925698B (en) 1993-03-02
HUT65691A (en) 1994-07-28
EP0527624A2 (en) 1993-02-17
HU9202616D0 (en) 1992-10-28
JPH05194272A (ja) 1993-08-03
AU2093392A (en) 1993-02-18
KR100241678B1 (ko) 2000-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2080112C1 (ru) Способ лечения индуцированной застойной (гиперемической) сердечной недостаточности
PT97806A (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo pravastatina utilizadas para prevenir a manifestacao de reestenose apos angioplastia
AU2018202986B2 (en) ANG-(1-7) derivative oligopeptides and methods for using and producing the same
JP5999209B2 (ja) 血行動態改善剤
PT634175E (pt) Combinacao farmaceutica que contem um inibidor do sistema renina-angiotensina e o antagonista de endotelina
JPS62103027A (ja) 斑点変性におけるａｃｅ阻害剤
CA2168066A1 (en) Treatment of hypertension and congestive heart failure
CA1302268C (en) Pharmaceutical compositions containing diltiazem and an enzyme inhibitor
EP0425956A2 (en) ACE inhibitors for use for stabilizing or causing regression of atherosclerosis in coronary arteries
US5260321A (en) Use of 1,4-dihydropyridine derivatives and combinations thereof with calcitonins
EP0426066A2 (en) Ace inhibitors for use for preventing onset of type II diabetes
HU206186B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising amino acid derivatives having ace-inhibiting effect
WO1997013513A1 (en) At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
US20210145922A1 (en) Ang (1-7) derviative oligopeptides for the treatment of pain
Hinojosa-Laborde et al. Autoregulation of the systemic circulation in conscious rats.
Ajayi et al. Effect of naloxone on the actions of captopril
WO1993010773A1 (en) Use of neutral endopeptidase inhibitors in the treatment of left ventricular hypertrophy
SK92194A3 (en) Pharmaceutical agent method of its preparing and using
US20040176393A1 (en) Statin-MMP inhibitor combinations
RU2084225C1 (ru) Гипотензивное средство
WO2004028566A1 (en) Pharmaceutical composition for prevention and treatment of kidney diseases
AU1591699A (en) Statin-matrix metalloproteinase inhibitor combinations
Unger et al. A Novel Orally Active Converting-Enzyme Inhibitor Ys 980: Effects on Blood Pressure in Spontaneously Hypertensive Rats
GB2241890A (en) Preventing onset of or treating protein catabolism using an ace inhibitor
MIZUNO et al. Acute effects of captopril on serum angiotensin-converting enzyme activity, the renin-aldosterone system and blood pressure in patients with sarcoidosis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040812