KR100241678B1 - 울혈성 심장 마비 치료에 유용한 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 선택적 중성 엔도펩티다아제 억제제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제를 투여하여 울혈성 심장 마비를 치료하는 방법에 관한 것이다. 카프토프릴, 포시노프릴 나트륨, 에날라프릴 말리에이트 및 리시노프릴이 안지오텐신 전환 효소 억제제로서 바람직하며, 하기 일반식의 메르캅토 화합물이 선택적 중성 엔도펩티다아제 억제제로서 바람직하다.

Description

울혈성 심장 마비 치료에 유용한 제약 조성물
울혈성 심장 마비는 심장의 손상된 펌핑능의 결과로서 발생되며 물과 나트륨의 비정상적인 체류와 관련이 있다. 이것은 신체의 세포에 부적당한 혈액 및 산소의 공급을 유발시킨다. 심장 배출물의 감소는 혈관계내에 혈액 용적 증가의 원인이 된다. 혈관내의 울혈은 각종 유체 구획의 내부 및 외부의 체액의 이동을 방해하며, 이들은 조직 공간에 축적되어 부종을 유발한다.
미합중국 식품 및 의약 관리국(The United States Food and Drug Administration)은 울혈성 심장 마비의 이표를 위해 안지오텐신(angiotensin) 전환 효소 억제제인 카프토프릴(captopril)을 승인하였다. 많은 경우에, 이것은 이뇨 치료제뿐만 아니라 디지탈리스(digitalis)가 투여되는 환자에게 유용하다. 미합중국 식품 및 의약 관리국은 심장 마비를 처치할 때 이뇨제 및 디지탈리스와 함께 사용하기 위한 결합 요법으로 안지오텐신 전환 효소 억제제 에날라프릴 말레에이트(enalapril maleate)를 승인하였다.
델라니(Delaney)등의 미합중국 특허 제4,722,810호에는 하기 일반식의 엔케팔리나제(enkephalinase)억제 화합물에 대해 기재되어 있다.
상기 식 중, R1은 수소 또는 아실이고, R2는 저급 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, R3은 수소, 저급 알킬, 아릴 아랄킬, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며, n은 1 내지 15의 정수이고, R4는 히드록시, 저급 알콕시, 아랄콕시 등이다. 델라니 등의 영국 특허 출원 제2,207,351A호에는 이러한 화합물이 중성 엔도펩티다아제 억제 활성을 가지며 이뇨, 나트륨이뇨 및 저혈압을 제공한다고 기재되어 있다. 델라니 등의 영국 특허 출원 제2,207,351A호에는 또한 중성 엔도펩티다아제 억제제를 다른 혈압 저하제, 예를 들면, 카프토프릴, 조페노프릴(zofenopril), 포시노프릴(fosinopril), 에난로프릴(enalopril), 리시노프릴(lisinopril)등과 같은 안지오텐신 전환 효소 억제제와 배합하여 투여될 수 있다고 기재되어 있다.
카베로(Cavero)등의 문헌 [“실험적인 울혈성 심장 마비에 있어서 중성 엔도펩티다아제 억제에 대한 심신(心腎)의 행동”, 82권, 제196-201페이지(1990)]에는 급속한 우심실 페이싱(pacing)에 의해 유발된 울혈성 심장 마비를 갖는 마취된 개에 중성 엔도펩티다아제 억제제 SQ28,603 즉, (N-[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]-β-알라닌)을 투여했을 때 이뇨 및 나트륨이뇨가 발생되었음을 보고하고 있다. 저자는 이 연구가 울혈성 심장 마비에 있어서 중성 엔도펩티다아제 억제제의 중요한 치료적 역할을 지지하고 있다고 결론지었다.
하슬랑저(Haslanger) 등의 미합중국 특허 제4,749,688호에는 중성 메탈로엔도펩티다아제 억제제 단독으로, 또는 심방 펩티드 또는 안지오텐신 전환 효소 억제제와 배합하여 고혈압을 치료하는 방법에 대해 기재되어 있다. 하슬랑저의 미합중국 특허 제4,801,609호에는 고혈압 및 울혈성 심장 마비 치료에 유용한 메르캅토아실아미노산에 대해 기재되어 있다.
델라니 등의 유럽 특허 출원 제361,365 A1호에는 중성 엔도펩티다아제를 억제시키는 아미노벤조산 화합물이 이뇨, 나트륨이뇨 및 저혈압을 제공하고, 또한 울혈성 심장 마비 치료에 유용하다고 기재되어 있다. 델라니 등은 이들 중성 엔도펩티다아제 억제제들이 안지오텐신 전환 효소 억제제 즉, 카프토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 등과 같은 다른 혈압 저하제와 배합하여 투여될 수 있다고 기재하고 있다.
본 발명은 선택적 중성 엔도펩티다아제 억제제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제에 의한 울혈성 심장 마비 치료에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 울혈성 심장 마비를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
“선택적 중성 엔도펩티다아제 억제제”란 중성 엔도펩티다아제 억제제로서의 활성이 안지오텐신 전환 효소 억제제로서의 활성보다 100배 이상 더 큰 화합물을 의미한다. 중성 엔도펩티다아제 억제제 활성은 예를 들면, 쥐의 신장으로부터 단리시킨 중성 엔도펩티다아제에 의한 단실(Dansyl)-Gly-Phe-Arg 기질의 분해 억제를 유량계 분석을 사용하여 평가한 닥터. 엠. 아사드(Dr. M. Asaad)가 확립시킨 방법(공개되지 않음)에 따라 측정될 수 있다. 안지오텐신 전환 효소 억제제 활성은 예를들면, 쿠쉬맨(Cushman) 등의 문헌[Biochem. Pharmacol. 20권, 제1637-1648페이지(1971)]에 기재되어 있는 방법에 따라 측정할 수 있다.
본 발명의 치료 방법을 실시하는 데 유용한 선택적 중성 엔도펩티다아제 억제제로서는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 적당하다.
상기 식 중,
R2는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬,또는이고,
R3은 수소, 1내지 7개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬,또는이고,
R4는 히드록시, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시 또는 NH2이고,
n은 1 내지 15의 정수이고,
m은 0또는 1 내지 4의 정수이고,
R6은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콜시, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬티오, 히드록시, Cl, Br, F 또는 CF3이고,
r은 1 내지 3의 정수이고, 단 R6이 히드록시, 메틸, 메톡시, Cl 또는 F 일 경우에만 r은 1보다 크다.
상기 일반식(Ⅰ)의 선택적 중성 엔도펩티다아제 억제제로서는 R2가 벤질이고, R3이 수소이며, n이 1 내지 9의 정수이고, R4가 히드록시인 화합물이 바람직하다.
SQ28,603으로서 문헌에 보고된, R2가 벤질이고, R3이 수소이며, n이 1이고, R4가 히드록시인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 본 발명의 치료 방법에 사용하기에 가장 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조에 대해서는 델라니 등의 미합중국 특허 제4,722,810호에 기재되어 있다.
본 발명의 치료 방법에 사용하기에 적합한 안지오텐신 전환 효소 억제제에는 온데티(Ondetti)등의 미합중국 특허 제4,046,889호 및 동 제4,105,776호에 기재되어 있는 메르캅토알카노일 프롤린, 예를들면, 카르토프릴, 1-[(2S)-3-메르캅토-2-메틸프로피오닐]-L-프롤린이 포함된다. 또한 온데티 등의 미합중국 특허 제4,316,906호에 기재되어 있는 아실티오알카노일 및 메르캅알카노일 에테르 및 티오에테르 치환 프롤린, 예를 들면, 조페노프릴 칼슘,[1(R*),2α,4α]-1-[3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-(페닐티오)-L-프롤린, 칼슘염; 메르캅토알카노일 티아졸리딘카르복실산, 예를 들면 렌티아프릴, (2R,4R)-2(o-히드록시페닐)-3-(3-메르캅토프로피오닐)-4-티아졸리딘카르복실산; 아실티오 화합물, 예를 들면 피보프릴, (S)-(-)-N-시클로펜틸-N-[3-[(2,2-디메틸-1-옥소프로필)티오]-2-메틸-1-옥소프로필]글리신; 및 알라세프릴, N-[1-[(S)-3-메르캅토-2-메틸프로피오닐]-L-프롤릴]-3-페닐-L-알라닌, 아세테이트 에스테르가 적당하다.
다른 적합한 안지오텐신 전환 효소 억제제는 페트릴로(Petrillo)의 미합중국 특허 제4,337,201호에 기재되어 있는 포스피닐알카노일 치환 프롤린, 예를 들면, 포시노프릴 나트륨,(4S)-4-시클로헥실-1-[[(R)-[(S)-1-히드록시-2-메틸프로폭시] (4-페닐부틸)포스피닐]-아세틸]-L-프롤린, 프로피오네이트 에스테르, 나트륨염; 및 카라뉴스키(Karanewsky)등의 미합중국 특허 제4,452,790호 및 동 제4,745,196호에 기재되어 있는 포스피네이트 치환 프롤린, 예를 들면 세로나프릴, (S)-1[6-아미노-2-[[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥시헥실]-L-프롤린이다.
다른 적합한 안지오텐신 전환 효소 억제제는 해리스(Harris)등의 미합중국 특허 제4,374,829호에 기재되어 있는 카르복시알킬 유도체, 예를 들면 에날라프릴말레에이트, 1-[N-[(S)-1-카르복시-3페닐프로필]-L-알라닐]-L-프롤린, 1′-에틸에스테르, 말레에이트(1:1); 및 리시노프릴, 1-[N2-[(S)-1-카르복시-3-페닐프로필]-L-리실]-L-프롤린 디히드레이트; 아트우드(Attwood)등의 미합중국 특허 제4,512,924호에 기재되어 있는 실라자프릴, (1S, 9S)-9-[[(S)-1-카르복시-3-페닐프로필]-아미노]옥타히드로-10-옥소-6H-피리다지노[1,2a][1,2]디아제핀-1-카르복실산, 9-에틸 에스테르, 모노히드레이트; 골드(Gold) 등의 미합중국 특허 제4,587,256호에 기재되어 있는 라미프릴, (2S, 3aS, 6aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-카르복시-3-페닐프로필]알라닐]옥타히드로시클로펜타[b]-피롤-2-카르복실산, 1-에틸 에스테르; 오카(Oka) 등의 미합중국 특허 제4,385,051호에 기재되어 있는 델라프릴 히드로클로라이드, 에틸(S)-2-[[(S)-1-[(카르복시메틸)-2-인다닐카르바모일]에틸]아미노]-4-페닐부티레이트, 모노히드로클로라이드; 호에플(Hoefle)등의 미합중국 특허 제4,344,949호에 기재되어 있는, 퀴나프릴 히드로클로라이드, (S)-2[(S)-N-[(S)-1-카르복시-3-페닐프로필]알라닐]-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산, 1-에틸 에스테르, 모노히드로클로라이드, 모노히드레이트; 및 빈센트(Vincent) 등의 미합중국 특허 제4,508,729호에 기재되어 있는 페린도프릴, (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-카르복시부틸]알라닐]헥사히드로-2-일돌린카르복실산이다. 기타 적합한 안지오텐신 전환 효소 억제제는 스피라프릴 히드로클로라이드, (8S)-7[(S)-N-[(S)-1-카르복시-3-페닐프로필]알라닐]-1,4-디티아-7아자스피로 [4.4]노난-8-카르복실산, 1-에틸 에스테르, 모노히드로클로라이드; 인돌라프릴 히드로클로라이드, (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-카르복시-3-페닐프로필]알라닐]헥사히드로-2-인돌린카르복실산, 1-에틸 에스테르, 모노히드로클로라이드; 베나제프릴 히드로클로라이드, (3S)-3-[[(1S)-1-카르복시-3-페닐프로필]아미노]-2,2,4,5-테르라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-에틸 에스테르, 모노히드로클로라이드; 및 리벤자프릴, N-[(3S)-1(카르복시메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-3-일]-L-리신이다.
본 발명의 치료 방법에 사용하기에 바람직한 안지오텐신 전환 효소 억제제는 카프토프릴, 포시노프릴 나트륨, 에날라프릴 말레에이트 또는 리시노프릴이다. 이중 카프토프릴이 본 발명의 치료 방법에 사용하기에 가장 바람직한 안지오텐신 전환 효소 억제제이다.
본 발명에 따르면, 선택적 중성 엔도펩티다아제 억제제 및 안지오텐신 전환효소 억제제는 2종의 화합물을 함유한 단일 제형으로 투여될 수도 있으며, 별개의 제형으로 동시에 투여되거나, 또는 주의깊은 처방에 따라 별도로 투여될 수도 있다.
별도로 투여하는 경우, 2종의 억제제는 서로 수분 내지 약 4시간 간격으로 투여될 수 있다.
선택적 중성 엔도펩티다아제 억제제는 하루에 체중 1㎏ 당 약 0.03 내지 약1000 ㎎의 투여 범위로 투여될 수 있으며, 하루에 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 내지 약 300 ㎎의 투여 범위가 바람직하다. 안지오텐신 전환 효소 억제제는 하루에 체중 1㎏ 당 약 0.001 내지 약 50㎎의 투여 범위로 투여될 수 있으며, 체중 1㎏당 약 0.1 내지 10㎎이 바람직하다.
두 억제제는 경구로, 비경구로, 또는 하나는 경구로 및 나머지 하나는 비경구로 투여될 수 있다. 각 억제제는 억제제의 활성 지속 기간 및 울혈성 심장 마비의 심도에 따라 하루에 1 내지 약 4회 투여될 수 있다.
억제제는 상기 양으로 제약상 허용되는 관행에 따라 생리학상 허용되는 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제, 향미제 등과 함께 특정 유형의 단위 제형으로 제제될 수 있다.
정제에 배합될 수 있는 보조제로는 예를들면, 트라가칸트, 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 인산 이칼슘 또는 셀룰로오스와 같은 부형제, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제, 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 활제, 수크로오스, 아스파르탐, 락토오스 또는 삭카린과 같은 감미제, 오렌지, 페파민트, 상록수 오일 또는 체리와 같은 향미제를 들 수 있다. 단위 제형이 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질외에 지방 오일과 같은 액상 담체를 함유할 수도 있다. 기타 각종 물질들이 코팅제로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위하여 존재할 수 있다. 예를들면, 정제 또는 캡슐제는 셸락, 당 또는 이들 양자로 코팅될 수 있다. 엘릭시르 시럽은 활성 화합물, 담체로서 물, 알코올 등, 안정화제로서 글리세롤, 감미제로서 수크로오스, 방부제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료, 및 체리 또는 오렌지와 같은 향미제를 함유할 수 있다.
하기에서 본 발명의 바람직한 실시 태양의 효과를 예시한다.
[실험]
일련의 제1연구를 7 내지 14일간 페이싱(pacing)시킨 개에게 수행하였고, 일련의 제2연구를 페이싱이 시작된지 대략 3주 후에 수행하였다.
1. 수술과정
연구에 사용된 개에는 급속 심실 페이싱 전 또는 그동안의 혈액동태 측정을 위하여 계속하여 기구를 장치하였다. 연구를 시작하기 3 내지 4주 전에, 심실 리드(lead) 및 페이스메이커 제너레이터(pacemaker generator), 혈압 측정을 위한 혈관용 카테테르(catheter) 및 혈류 속도 측정용 초음파 유동 탐침의 이식을 위하여 개를 수술시켰다. 제1 수술동안, 평균 동맥압(MAP)을 측정하기 위히여 하나의 대퇴 동맥에 카테테르를 이식하였다. 카테테르의 자유 단부를 개의 힙(hip)상 피하에 위치한 혈관 입구의 레저보아(reservoir)에 부착시켰다. 1 내지 2주 후에 수행된 제2 수술에서는 봉합하지 않은 페이싱 리드를 심장 정부에 이식하였다. 리드를 프로그램가능한 페이싱 제너레이터에 연결시켰다. 같은 날, 대동맥류의 측정 및 심장의 배출물(CO) 평가를 위해 유동 탐침을 상승 대동맥 주위에 배치하였다. 실레스틱(silastic)제 카테테르를 좌측 및 우측 동맥 부수지에 직접 삽입하고, 혈관 입구에 연결시켰다. 이들 카테테르로부터 우측 동맥압(RAP) 및 좌측 동맥압(LAP)을 측정할 수 있다. 제3 수술동안, 좌측 신장 동맥을 단리시키고, 신장 혈류(RBF)의 직접적이고 계속적인 측정 수단으로서 유동 탐침을 사용하였다.
2. 데이터 수집
실험 당일 아침에, 폴리(Foley)형 카테테르를 개의 방광 속에 삽입하였다. 각 연구 과정 동안, 뇨 부피(UV)의 측정 및 이온 선택성 전극에 의한 나트륨 농도의 측정을 위하여 지정된 간격으로 뇨를 수집하였다. 이 전해물의 배설 속도를 계산하고 μEq/분으로 나타내었다.
3개의 혈관 입구를 갖는 레저보아를 MAP, LAP 및 RAP를 측정하기 위해 튜브에 의해 변환기에 연결된 후버(Huber)침을 사용하여 구멍을 뚫었다. 이들 혈관을 통한 혈류를 측정하기 위하여 상승 대동맥 상 및 신장 동맥 상의 유동 탐침을 이중 관현 유량계에 연결시켰다. 압력 변환기 및 유량계로부터 5초마다 데이터를 얻고, 이를 사용하여 박동 부피(동맥류 속도/심장), 전신 내혈관성(SVR = [MAP-RAP] / 대동맥류) 및 신장 내혈관성(RVR = [MAP-RAP]RBF)을 계산하였다. 각 30분간의 기간에 대한 혈액동태 데이터의 평균을 내고, 그 시간에 대한 단일 수치로 나타내었다.
크레아티닌(50 ㎎/㎏ + 1 ㎎/㎏/분, 정맥내로)을 투여하기 위하여 정맥 카테테르를 경피에 배치시켰다. 크레아티닌 주입을 시작한 지 대략 45-60분 후에, 방광을 무균 증류수 20㎖로 세정하고, 제1 뇨 수집을 시작하였다. 뇨를 수집하고, 실험의 잔여 기간동안 내내 방광을 30분 간격으로 세정하였다. 각 30분의 기간 중 중간 시점에서 혈액 시료를 헤파린 중에 수집하고, 헤마토크리트(hematocrit)만을 측정하였다. 각각의 이들 뇨 및 혈장 시료 중의 크레아티닌 농도를 분광 광도계 분석으로 측정하고, 각각의 30분에 대한 사구 여과 속도(GFR)를 측정하여 크레아티닌의 신장 정화치를 계산하였다.
3. 연구
연구는 10마리의 개에게 260 박동/분의 속도로 좌심실의 페이싱을 시작한 지 7 내지 14일 후에 행하였다. 개들은 적절한 시간 간격 후에 연구에 1회를 초과하여 사용되었다. 시험된 처리는
a) 0.84% 중탄산 나트륨 비히클 1㏐/㎏(n = 6);
b) SQ28,603 10 μmol/㎏, 정맥내(28.5 ㎎/㎏)(n = 8);
c) 카프토프릴 100 μmol/㎏(n =4); 및
d) 카프토프릴 100 μmol/㎏에 이어 30분 후에 투여된 SQ28,603 10 μmol/㎏(n = 5)
이었다.(n은 각 연구에서의 개의 마리 수를 나타냄).
7내지 14일의 연구에서 수집된 데이터는 표 1에 나타내었다.
260 내지 220 박동/분으로 21 내지 24일간 페이싱된 10마리의 개에게 추가의 연구를 행하였다. 또다시, 개들은 적절한 시간 간격 후에 계속되는 연구에 1회를 초과하여 사용하였다. 시험된 처리는
a) 0.84% 중탄산 나트륨 비히클 1㏐/㎏(n = 5);
b) SQ28,603 10 μmol/㎏, 정맥내(28.5 ㎎/㎏)(n = 5 );
c) 카프토프릴 10 μmol/㎏(n = 4); 및
d) 카프토프릴 10 μmol/㎏ 및 30분 후에 투여된 SQ28,603,10 μmol/㎏(n = 8)
이었다(n은 각 연구에서의 개의 마리 수를 나타냄).
21 내지 24일의 연구에서 수집된 데이터는 표 2에 나타내었다.
각 연구에 대해, 30분 조절 기간을 2회 관찰하였고, 호르몬 측정을 위해 혈액 시료를 얻었으며, 개에게 비히클(0.84% NaHCO3) 1㏐/㎏, SQ28,603 10 μmol/㎏, 카프토프릴(하기의 투여량)또는 카프토프릴 및 SQ28,603 10 μmol/㎏의 조합을 정맥내 처리하였다. 그 후에 뇨 수집물 및 중간 시점에서 혈액 시료를 호르몬 분석을 위한 혈액이 NEP 억제제를 투여한지 2 내지 4시간 후에 추출되는 동안 30분 간격으로 얻었다. 환식 GMP의 뇨 배설을 각각의 30분 기간에 대해 계산할 수 있도록 환식 GMP 농도를 측정하기 위한 각 뇨 시료 일부를 또한 보관하였다. ANP 및 환식 GMP의 뇨 및 혈장 농도, 및 혈장 레닌(renin)활성을 방사선면역분석에 의해 측정하였다.
각 시점에 대한 변화 분석 또는 공동 변화 분석에 의해 비히클 SQ28,603간의 현저한 차이가 측정되었다. 모든 데이터는 평균 ± 표준 편차로서 주어진다.
[표 1]
제1주간의 급속 심실 페이싱 동안 카프토프릴로 처리된 개에 있어서 SQ28,603에 대한 혈액동태, 신장 및 호르몬 반응
*비히클에 대해서는 p〈0.05;#카프토프릴에 대해서는 p〈0.05;#SQ 28,603에 대해서는 p〈0.05;**기준에 대해서는 p〈0.05
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[표 2]
제3주간의 급속 심실 페이싱 동안 카프토프릴(10 μmol/㎏, 정맥내)로 처리된 개에 있어서 SQ 28,603(10 μmol/㎏, 정맥내)에 대한 혈액동태, 신장 및 호르몬 반응
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4. 결과 고찰
a) 7내지 14일간 페이싱된 개
카프토프릴과 SQ 28,603의 조합으로부터 이들을 단독으로 처리하였을 때에는 나타나지 않았던 혈액동태 효과를 얻었다. 구체적으로는, 심장 배출물, 박동 부피 및 신장 혈류가 상당히 증가하였고, 평균 동맥압, 우측 동맥압, 전신 내혈관성 및 신장 내혈관성이 감소되었다.
또한, 카프토프릴 100 μmol/㎏ 및 정맥내 SQ 28,603 10 μmol/㎏ 의 조합은 동일 범위로 SQ 28,603이 단독으로 정맥내 투여될 때보다 나트륨, 환식 GMP 및 ANP의 배설을 증가시켰다. 카프토프릴 및 SQ 28,603의 조합으로 투여되는 개에서, 나트륨이뇨 반응은 신장 환류가 연구 과정 동안 거의 80 ㎜Hg로 감소된 사실에도 불구하고 유지되었다. 이로써, 카프토프릴 및 SQ 28,603의 조합은 미약한 심장 마비 개에서 말초 혈액동태 및 신장 기능면에서 유리한 변화를 갖는 독특한 프로파일을 제공하엿다.
b) 21내지 24일간 페이싱된 개
1주일간 페이싱된 개에서 발견된 바와 같이, SQ 28,603의 투여는 나트륨, 환식GMP, ANP 및 카프토프릴 존재 및 부재 하에서의 혈장 ANP 농도의 증가를 제공하였다. 그러나, 이를 수반하지 않은 카프토프릴 단독의 나트륨이뇨 자극은 뇨의 환식 GMP 또는 ANP 배설, 또한 혈장 ANP농도를 상승시켰다.
신장 및 호르몬 효과외에도, SQ 28,603 및 카프토프릴(10 μmol/㎏ 투여량)의 조합은 심장 배출물, 박동 부피 및 신장 혈류를 증가시켰다. 제3주간의 페이싱동안 SQ 28,603 및 카프토프릴의 동시 투여는 또한 신장 기능이 실제로 향상되었다는 것을 나타내는 GFR을 현저하게 증가시켰다. 또한, SQ 28,603 또는 카프토프릴 단독으로는 나타나지 않았던 LAP, MAP 및 신장 및 전신 내혈관성에서의 감소가 있었다.

Claims (2)

  1. 하기 일반식의 화합물의 유효량의 선택적 중성 엔도펩티다아제 억제제 및 카프토프릴, 포시노프릴 나트륨, 에날라프릴 말레에이트 및 리시노프릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효량의 안지오텐신 전환 효소 억제제의 조합으로 이루어지는, 울혈성 심장 마비 포유동물 종의 치료에 유용한 제약 조성물.
    상기 식 중, n은 1내지 9의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 선택적 중성 엔도펩티다아제 억제제가
    이고, 안지오텐신 전환 효소 억제제가 카프토프릴인 제약 조성물.
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