JPH09143092A - 心筋梗塞予防治療剤 - Google Patents
心筋梗塞予防治療剤Info
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- JPH09143092A JPH09143092A JP7332811A JP33281195A JPH09143092A JP H09143092 A JPH09143092 A JP H09143092A JP 7332811 A JP7332811 A JP 7332811A JP 33281195 A JP33281195 A JP 33281195A JP H09143092 A JPH09143092 A JP H09143092A
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- Japan
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- polypeptide
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 急性及び慢性の心筋梗塞を効果的に予防し、
発作時の応急措置として高い信頼性を有する治療効果を
も有する心筋梗塞予防治療剤を提供する。 【解決手段】 ヒトＡＤＦ活性を有するポリペプチドを
有効成分として含有する心筋梗塞予防治療剤。
発作時の応急措置として高い信頼性を有する治療効果を
も有する心筋梗塞予防治療剤を提供する。 【解決手段】 ヒトＡＤＦ活性を有するポリペプチドを
有効成分として含有する心筋梗塞予防治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒト成人Ｔ細胞白
血病由来因子（以下「ヒトＡＤＦ」という）活性を有す
るポリペプチドを有効成分として含有する心筋梗塞予防
治療剤に関する。
血病由来因子（以下「ヒトＡＤＦ」という）活性を有す
るポリペプチドを有効成分として含有する心筋梗塞予防
治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、我国においては、人口の高齢化や
食生活の変化等により、心筋梗塞が急増していることか
ら、これらの原因の究明と、心筋梗塞の予防及び治療が
重大な問題となっている。心筋梗塞は、心臓の拍動を司
る心筋への血流を構成する冠状動脈が、何らかの原因に
より血行障害を起こし、心筋が壊死等に陥ることにより
発症するとされる。このような血行障害は、血栓が冠状
動脈内に発生して急速に血流が遮断される場合、冠状動
脈狭窄により緩やかに血流が遮断される場合等に惹起さ
れる。
食生活の変化等により、心筋梗塞が急増していることか
ら、これらの原因の究明と、心筋梗塞の予防及び治療が
重大な問題となっている。心筋梗塞は、心臓の拍動を司
る心筋への血流を構成する冠状動脈が、何らかの原因に
より血行障害を起こし、心筋が壊死等に陥ることにより
発症するとされる。このような血行障害は、血栓が冠状
動脈内に発生して急速に血流が遮断される場合、冠状動
脈狭窄により緩やかに血流が遮断される場合等に惹起さ
れる。
【０００３】心筋梗塞の原因については種々の研究が行
れている。現在では、冠状動脈に粥状硬化が起こり、内
腔が狭くなったところに血栓形成が生じること、冠状動
脈の狭窄が徐々にしかも高度に進行して心筋の虚血が発
生して心筋壊死に至ること、等により発症することが判
っている。このような粥状硬化の原因については、遺伝
的体質、高血圧、高コレステロール血症、糖尿病、喫
煙、ストレス、運動不足等が考えられている。また、女
子よりも男子の発症比率が高いことから、女性ホルモン
が何らかの防御作用を有していることが示唆されてい
る。
れている。現在では、冠状動脈に粥状硬化が起こり、内
腔が狭くなったところに血栓形成が生じること、冠状動
脈の狭窄が徐々にしかも高度に進行して心筋の虚血が発
生して心筋壊死に至ること、等により発症することが判
っている。このような粥状硬化の原因については、遺伝
的体質、高血圧、高コレステロール血症、糖尿病、喫
煙、ストレス、運動不足等が考えられている。また、女
子よりも男子の発症比率が高いことから、女性ホルモン
が何らかの防御作用を有していることが示唆されてい
る。
【０００４】しかしながら心筋梗塞の原因療法について
は、上のような現状から根本的な治療方法が確立されて
いるわけではない。現在では、より対症的な方法により
種々の薬物の投与が行われている。例えば、血栓溶解剤
として、ｔ−ＰＡ、ｐｒｏ−ＵＫ等が使用されている
が、これらは再潅流時に不整脈や出血等の副作用が起こ
り適応及び使用に充分な配慮が必要となる。そこで、再
潅流時に良好な血流を確保し、副作用が生じない薬物の
開発が求められていた。
は、上のような現状から根本的な治療方法が確立されて
いるわけではない。現在では、より対症的な方法により
種々の薬物の投与が行われている。例えば、血栓溶解剤
として、ｔ−ＰＡ、ｐｒｏ−ＵＫ等が使用されている
が、これらは再潅流時に不整脈や出血等の副作用が起こ
り適応及び使用に充分な配慮が必要となる。そこで、再
潅流時に良好な血流を確保し、副作用が生じない薬物の
開発が求められていた。
【０００５】ところで、ヒトＡＤＦは、最初、インター
ロイキン２レセプターの発現を誘導する物質として発見
され、ヒト成人型Ｔ白血病患者より樹立したＴ白血病細
胞株の培養液上清中に存在することが見いだされたもの
である（特公平５−５５５１９号公報）。このヒトＡＤ
Ｆは、その後の種々の研究により、ポリペプチドである
ことが判明し、そのアミノ酸配列も明細書末尾に明記す
る配列表のように決定された。
ロイキン２レセプターの発現を誘導する物質として発見
され、ヒト成人型Ｔ白血病患者より樹立したＴ白血病細
胞株の培養液上清中に存在することが見いだされたもの
である（特公平５−５５５１９号公報）。このヒトＡＤ
Ｆは、その後の種々の研究により、ポリペプチドである
ことが判明し、そのアミノ酸配列も明細書末尾に明記す
る配列表のように決定された。
【０００６】現在では、このヒトＡＤＦとともにヒトＡ
ＤＦと同様の活性を有する他のポリペプチドも、「ヒト
ＡＤＦ活性を有するポリペプチド」として知られてお
り、本明細書においては、これらヒトＡＤＦ活性を有す
るポリペプチドも、ヒトＡＤＦと同等に取り扱うことと
する。
ＤＦと同様の活性を有する他のポリペプチドも、「ヒト
ＡＤＦ活性を有するポリペプチド」として知られてお
り、本明細書においては、これらヒトＡＤＦ活性を有す
るポリペプチドも、ヒトＡＤＦと同等に取り扱うことと
する。
【０００７】ヒトＡＤＦ活性を有するポリペプチドにつ
いては、その薬理作用について種々の研究が行われてい
る。特開平３−２０４８１８号公報には、放射線防護剤
を初め、抗炎症剤、リウマチ治療剤、自己免疫疾患治療
剤、虚血性臓器障害治療剤、薬物中毒治療剤、動脈硬化
治療剤等が開示されている。しかしながら、これらの作
用機作は、放射線による生体障害に起因するフリーラジ
カルが生体構成物質を攻撃して損傷を与えることを前提
としているので、放射線照射とは無関係な疾患への適用
が明らかにされているわけではない。
いては、その薬理作用について種々の研究が行われてい
る。特開平３−２０４８１８号公報には、放射線防護剤
を初め、抗炎症剤、リウマチ治療剤、自己免疫疾患治療
剤、虚血性臓器障害治療剤、薬物中毒治療剤、動脈硬化
治療剤等が開示されている。しかしながら、これらの作
用機作は、放射線による生体障害に起因するフリーラジ
カルが生体構成物質を攻撃して損傷を与えることを前提
としているので、放射線照射とは無関係な疾患への適用
が明らかにされているわけではない。
【０００８】特開平５−１３９９９２号公報には、ヒト
ＡＤＦを、臓器移植時等における移植臓器の損傷軽減、
虚血再潅流臓器障害を伴う心臓、脳、消化器等を活性酸
素から保護する臓器保護等に使用する技術が開示されて
いる。しかしながら、これらの作用機作は、活性酸素か
ら保護することを目的とするものに限定されていた。
ＡＤＦを、臓器移植時等における移植臓器の損傷軽減、
虚血再潅流臓器障害を伴う心臓、脳、消化器等を活性酸
素から保護する臓器保護等に使用する技術が開示されて
いる。しかしながら、これらの作用機作は、活性酸素か
ら保護することを目的とするものに限定されていた。
【０００９】特開平６−９４３３号公報には、ヒトＡＤ
Ｆを有するポリペプチドを、膵炎の予防治療に用いる技
術が開示されている。しかしながら、この場合の作用機
作もフリーラジカル生成酵素であるキサンチンオキシダ
ーゼ等の不活性化を目的とするものであった。
Ｆを有するポリペプチドを、膵炎の予防治療に用いる技
術が開示されている。しかしながら、この場合の作用機
作もフリーラジカル生成酵素であるキサンチンオキシダ
ーゼ等の不活性化を目的とするものであった。
【００１０】心筋梗塞の原因については、上述したよう
に種々の可能性が示唆されてはいるが、平行して研究さ
れている疫学的検討によっても、その本質的病因は、い
まだ解明されておらず、むしろ、精神的ストレス、運動
不足、高コレステロール食等が複雑に絡み合ってその病
因となっている可能性が高い。
に種々の可能性が示唆されてはいるが、平行して研究さ
れている疫学的検討によっても、その本質的病因は、い
まだ解明されておらず、むしろ、精神的ストレス、運動
不足、高コレステロール食等が複雑に絡み合ってその病
因となっている可能性が高い。
【００１１】ところで、急性心筋梗塞にあっては、発作
が起こった後の数十分以内の措置により予後が全く異な
ることが知られ、初期治療の重要性が明白となってい
る。急性心筋梗塞においては、種々の要因により一旦冠
動脈が閉塞することから、その閉塞後の再潅流時におい
て良好な血流と正常状態の復帰が早期に行れることが、
急性心筋梗塞の治療には欠かせない事項となっている。
が起こった後の数十分以内の措置により予後が全く異な
ることが知られ、初期治療の重要性が明白となってい
る。急性心筋梗塞においては、種々の要因により一旦冠
動脈が閉塞することから、その閉塞後の再潅流時におい
て良好な血流と正常状態の復帰が早期に行れることが、
急性心筋梗塞の治療には欠かせない事項となっている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】上記現状に鑑み、本発
明は、急性及び慢性の心筋梗塞を効果的に予防し、発作
時の応急措置として高い信頼性を有する治療効果をも有
する心筋梗塞予防治療剤を提供することを目的とするも
のである。
明は、急性及び慢性の心筋梗塞を効果的に予防し、発作
時の応急措置として高い信頼性を有する治療効果をも有
する心筋梗塞予防治療剤を提供することを目的とするも
のである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、心筋梗
塞予防治療剤を、ヒトＡＤＦ活性を有するポリペプチド
を有効成分として含有するものとするところに存する。
以下に本発明を詳述する。
塞予防治療剤を、ヒトＡＤＦ活性を有するポリペプチド
を有効成分として含有するものとするところに存する。
以下に本発明を詳述する。
【００１４】本発明で使用されるヒトＡＤＦ活性を有す
るポリペプチドとしては、ヒトＡＤＦ活性を有するもの
であれば特に限定されず、例えば、Ｎ末端にメチオニン
残基が付加されたポリペプチド；化学修飾、塩基置換法
等によりアミノ酸配列に置換が加えられたポリペプチ
ド；アミノ酸配列の一部に欠損があるポリペプチド；ア
ミノ酸残基の挿入が加えられたポリペプチド；側鎖に糖
鎖等が付加されたポリペプチド等を挙げることができ
る。
るポリペプチドとしては、ヒトＡＤＦ活性を有するもの
であれば特に限定されず、例えば、Ｎ末端にメチオニン
残基が付加されたポリペプチド；化学修飾、塩基置換法
等によりアミノ酸配列に置換が加えられたポリペプチ
ド；アミノ酸配列の一部に欠損があるポリペプチド；ア
ミノ酸残基の挿入が加えられたポリペプチド；側鎖に糖
鎖等が付加されたポリペプチド等を挙げることができ
る。
【００１５】好ましくは、下記配列表の配列番号１に示
すＮ末端バリンから始まる１０４個のアミノ酸からなる
ポリペプチド、下記配列表の配列番号２に示すメチオニ
ンがＮ末端に付加された１０５個のアミノ酸からなるポ
リペプチド等を挙げることができる。
すＮ末端バリンから始まる１０４個のアミノ酸からなる
ポリペプチド、下記配列表の配列番号２に示すメチオニ
ンがＮ末端に付加された１０５個のアミノ酸からなるポ
リペプチド等を挙げることができる。
【００１６】上記ヒトＡＤＦ活性を有するポリペプチド
の製造方法としては特に限定されず、例えば、ＡＴＬ
−２細胞等のヒト由来細胞株を培養し、上記培養で得ら
れる培養液又は細胞抽出液から塩析、ゲル濾過クロマト
グラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニ
ティークロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、
逆相クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー
等、一般的に用いられる手法により精製して得る方法、
遺伝子組換え法により、ヒトＡＤＦ活性を有するポリ
ペプチドのｃＤＮＡ又はゲノム遺伝子を大腸菌、枯草
菌、酵母、高等動物細胞、植物細胞等の宿主細胞に導入
し、宿主細胞内で組換えヒトＡＤＦ活性を有するポリペ
プチドを発現させ、その後の手法等を用いて精製する
方法、ペプチド化学合成法により合成する方法等を挙
げることができる。
の製造方法としては特に限定されず、例えば、ＡＴＬ
−２細胞等のヒト由来細胞株を培養し、上記培養で得ら
れる培養液又は細胞抽出液から塩析、ゲル濾過クロマト
グラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニ
ティークロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、
逆相クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー
等、一般的に用いられる手法により精製して得る方法、
遺伝子組換え法により、ヒトＡＤＦ活性を有するポリ
ペプチドのｃＤＮＡ又はゲノム遺伝子を大腸菌、枯草
菌、酵母、高等動物細胞、植物細胞等の宿主細胞に導入
し、宿主細胞内で組換えヒトＡＤＦ活性を有するポリペ
プチドを発現させ、その後の手法等を用いて精製する
方法、ペプチド化学合成法により合成する方法等を挙
げることができる。
【００１７】上記遺伝子組換え法で使用されるヒトＡＤ
Ｆ遺伝子としては、例えば、上記ヒトＡＤＦ活性を有す
るポリペプチドをコードするものであれば特に限定され
ず、例えば、塩基置換、塩基挿入、塩基欠損等を有する
ものであってもよい。好ましくは、下記配列表の配列番
号１に示すＮ末端バリンから始まる１０４個のアミノ酸
からなるポリペプチドをコードするもの、下記配列表の
配列番号２に示すメチオニンがＮ末端に付加された１０
５個のアミノ酸からなるポリペプチドをコードするもの
等である。
Ｆ遺伝子としては、例えば、上記ヒトＡＤＦ活性を有す
るポリペプチドをコードするものであれば特に限定され
ず、例えば、塩基置換、塩基挿入、塩基欠損等を有する
ものであってもよい。好ましくは、下記配列表の配列番
号１に示すＮ末端バリンから始まる１０４個のアミノ酸
からなるポリペプチドをコードするもの、下記配列表の
配列番号２に示すメチオニンがＮ末端に付加された１０
５個のアミノ酸からなるポリペプチドをコードするもの
等である。
【００１８】本発明の心筋梗塞予防治療剤は、上記ヒト
ＡＤＦ活性を有するポリペプチドを有効成分として含有
するものである。上記ヒトＡＤＦ活性を有するポリペプ
チドの剤型としては特に限定されず、例えば、静注用剤
型であってもよく、非注射用剤型であってもよい。好ま
しくは、静注用剤型であり、より好ましくは、等張性水
溶液、懸濁液等である。上記ヒトＡＤＦ活性を有するポ
リペプチドは、蒸留水又は緩衝液に溶解した後、使用さ
れてもよく、凍結乾燥処理された後、使用されてもよ
い。
ＡＤＦ活性を有するポリペプチドを有効成分として含有
するものである。上記ヒトＡＤＦ活性を有するポリペプ
チドの剤型としては特に限定されず、例えば、静注用剤
型であってもよく、非注射用剤型であってもよい。好ま
しくは、静注用剤型であり、より好ましくは、等張性水
溶液、懸濁液等である。上記ヒトＡＤＦ活性を有するポ
リペプチドは、蒸留水又は緩衝液に溶解した後、使用さ
れてもよく、凍結乾燥処理された後、使用されてもよ
い。
【００１９】本発明の心筋梗塞予防治療剤を医薬として
投与する場合、活性成分をそのまま又は活性成分を医薬
的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、
０．１〜９９．９％、好ましくは、１．０〜９９．０％
含有する医薬組成物とし、それを単位投与剤型に製して
投与される。上記医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体としては特に限定されず、例えば、マンニトー
ル、シクロデキストリン等を挙げることができる。
投与する場合、活性成分をそのまま又は活性成分を医薬
的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、
０．１〜９９．９％、好ましくは、１．０〜９９．０％
含有する医薬組成物とし、それを単位投与剤型に製して
投与される。上記医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体としては特に限定されず、例えば、マンニトー
ル、シクロデキストリン等を挙げることができる。
【００２０】本発明の心筋梗塞予防治療剤は、殺菌され
た後、例えば、防腐剤、安定剤、膨潤剤等の補助剤；乳
化剤、可溶化剤、浸透圧を調整する塩；緩衝剤；上記ヒ
トＡＤＦ活性を有するポリペプチド以外の別の効能を有
する薬剤等が、例えば、混合、溶解、凍結乾燥等により
含有されたものであってもよい。
た後、例えば、防腐剤、安定剤、膨潤剤等の補助剤；乳
化剤、可溶化剤、浸透圧を調整する塩；緩衝剤；上記ヒ
トＡＤＦ活性を有するポリペプチド以外の別の効能を有
する薬剤等が、例えば、混合、溶解、凍結乾燥等により
含有されたものであってもよい。
【００２１】本発明の心筋梗塞予防治療剤の投与量は、
患者の年齢、体重、投与経路、病気の種類や程度等を考
慮した上で設定することが望ましく、成人に対して通常
０．１μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は１．０μｇ／ｋｇ／日〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日が使用
される。
患者の年齢、体重、投与経路、病気の種類や程度等を考
慮した上で設定することが望ましく、成人に対して通常
０．１μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は１．０μｇ／ｋｇ／日〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日が使用
される。
【００２２】本発明で使用されるヒトＡＤＦ活性を有す
るポリペプチドは、ヒト由来の蛋白質であるので、人体
に投与しても異物とは認識されず、毒性は、非常に低
い。
るポリペプチドは、ヒト由来の蛋白質であるので、人体
に投与しても異物とは認識されず、毒性は、非常に低
い。
【００２３】
【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
【００２４】試験例 雄性家兎をケタラール及びセラクタールで麻酔した後、
開胸し、冠状動脈の左回施枝に縫合糸をかけて皮下に留
置した。３日後、縫合糸をゾンデを通して引き、血流を
遮断して虚血した後、２０分後に糸を緩めて再潅流を行
った。ヒトＡＤＦを、上記の虚血１５分後に１５ｍｇ／
ｋｇ静注し、再潅流直後に、同量を静注した。上記試験
中、虚血前、虚血中、再潅流直後、麻酔下にて心電図を
とり、ＳＴ上昇の程度を評価した。また、虚血前、再潅
流の３０分、４５分、６０分及び７５分後にそれぞれ採
血し、ＣＰＫ（クリアチン・ホスフォ・キナーゼ）量を
測定して虚血前値からの上昇を比較した。対照として、
ヒトＡＤＦを投与しない群を、同時に測定した。心電図
上ＳＴの結果を図１に、ＣＰＫの変化量の結果を図１及
び図２に示した。
開胸し、冠状動脈の左回施枝に縫合糸をかけて皮下に留
置した。３日後、縫合糸をゾンデを通して引き、血流を
遮断して虚血した後、２０分後に糸を緩めて再潅流を行
った。ヒトＡＤＦを、上記の虚血１５分後に１５ｍｇ／
ｋｇ静注し、再潅流直後に、同量を静注した。上記試験
中、虚血前、虚血中、再潅流直後、麻酔下にて心電図を
とり、ＳＴ上昇の程度を評価した。また、虚血前、再潅
流の３０分、４５分、６０分及び７５分後にそれぞれ採
血し、ＣＰＫ（クリアチン・ホスフォ・キナーゼ）量を
測定して虚血前値からの上昇を比較した。対照として、
ヒトＡＤＦを投与しない群を、同時に測定した。心電図
上ＳＴの結果を図１に、ＣＰＫの変化量の結果を図１及
び図２に示した。
【００２５】血中のＣＰＫの量は、血管障害の存在によ
り上昇することが判っているので、血中ＣＰＫ量の測定
により、血管障害の有無を測定することが有効である。
り上昇することが判っているので、血中ＣＰＫ量の測定
により、血管障害の有無を測定することが有効である。
【００２６】心電図上ＳＴは、再潅流により更に上昇し
たが、ヒトＡＤＦを投与することにより、低下すること
が判った。また、血中ＣＰＫは、再潅流の４５分後にお
いて、５％の危険率で有意差が認められ、再潅流により
上昇した血中ＣＰＫが、ヒトＡＤＦ投与により有意に低
下することが判った。ヒトＡＤＦが、心筋細胞の障害を
軽減することが明らかである。
たが、ヒトＡＤＦを投与することにより、低下すること
が判った。また、血中ＣＰＫは、再潅流の４５分後にお
いて、５％の危険率で有意差が認められ、再潅流により
上昇した血中ＣＰＫが、ヒトＡＤＦ投与により有意に低
下することが判った。ヒトＡＤＦが、心筋細胞の障害を
軽減することが明らかである。
【００２７】
【発明の効果】本願発明のヒトＡＤＦは、心筋の虚血再
潅流時において有効な薬理作用を有することが明白であ
り、心筋梗塞予防治療剤として有用である。
潅流時において有効な薬理作用を有することが明白であ
り、心筋梗塞予防治療剤として有用である。
【図１】実施例における心電図上ＳＴの測定結果を示す
図。縦軸は、ＳＴ上昇値（ｍＶ）を表す。横軸中、左
は、虚血中の測定を表し、右は、再潅流直後の測定を表
す。
図。縦軸は、ＳＴ上昇値（ｍＶ）を表す。横軸中、左
は、虚血中の測定を表し、右は、再潅流直後の測定を表
す。
【図２】実施例における血中ＣＰＫの測定結果を示す
図。縦軸は、ＣＰＫ量（ＩＵ／Ｌ）を表す。横軸は、再
潅流後の時間（分）を表す。図中、△は、ヒトＡＤＦ活
性を有するポリペプチドを投与した群を表し、○は、対
照群を表す。
図。縦軸は、ＣＰＫ量（ＩＵ／Ｌ）を表す。横軸は、再
潅流後の時間（分）を表す。図中、△は、ヒトＡＤＦ活
性を有するポリペプチドを投与した群を表し、○は、対
照群を表す。
【００２８】
【００２９】配列番号：１ 配列の長さ：１０４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：たんぱく質 起源 生物名：ヒト 株名：ＡＴＬ−２ 配列の特徴 特徴を表す記号：ａｃｔｉｖｅ−ｓｉｔｅ 存在位置：３１．．３４ 特徴を決定した方法：Ｅ Val Lys Gln Ile Glu Ser Lys Thr Ala Phe Gln Glu Ala Leu Asp Ala 5 10 15 Ala Gly Asp Lys Leu Val Val Val Asp Phe Ser Ala Thr Trp Cys Gly 20 25 30 Pro Cys Lys Met Ile Lys Pro Phe Phe His Ser Leu Ser Glu Lys Tyr 35 40 45 Ser Asn Val Ile Phe Leu Glu Val Asp Val Asp Asp Cys Gln Asp Val 50 55 60 Ala Ser Glu Cys Glu Val Lys Cys Met Pro Thr Phe Gln Phe Phe Lys 65 70 75 80 Lys Gly Gln Lys Val Gly Glu Phe Ser Gly Ala Asn Lys Glu Lys Leu 85 90 95 Glu Ala Thr Ile Asn Glu Leu Val 100
【００３０】配列番号：２ 配列の長さ：１０５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：たんぱく質 起源 生物名：ヒト 株名：ＡＴＬ−２ 配列の特徴 特徴を表す記号：ａｃｔｉｖｅ−ｓｉｔｅ 存在位置：３２．．３５ 特徴を決定した方法：Ｅ Met Val Lys Gln Ile Glu Ser Lys Thr Ala Phe Gln Glu Ala Leu Asp 5 10 15 Ala Ala Gly Asp Lys Leu Val Val Val Asp Phe Ser Ala Thr Trp Cys 20 25 30 Gly Pro Cys Lys Met Ile Lys Pro Phe Phe His Ser Leu Ser Glu Lys 35 40 45 Tyr Ser Asn Val Ile Phe Leu Glu Val Asp Val Asp Asp Cys Gln Asp 50 55 60 Val Ala Ser Glu Cys Glu Val Lys Cys Met Pro Thr Phe Gln Phe Phe 65 70 75 80 Lys Lys Gly Gln Lys Val Gly Glu Phe Ser Gly Ala Asn Lys Glu Lys 85 90 95 Leu Glu Ala Thr Ile Asn Glu Leu Val 100
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成８年２月１５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の詳細な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒト成人Ｔ細胞白
血病由来因子（以下「ヒトＡＤＦ」という）活性を有す
るポリペプチドを有効成分として含有する心筋梗塞予防
治療剤に関する。
血病由来因子（以下「ヒトＡＤＦ」という）活性を有す
るポリペプチドを有効成分として含有する心筋梗塞予防
治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、我国においては、人口の高齢化や
食生活の変化等により、心筋梗塞が急増していることか
ら、これらの原因の究明と、心筋梗塞の予防及び治療が
重大な問題となっている。心筋梗塞は、心臓の拍動を司
る心筋への血流を構成する冠状動脈が、何らかの原因に
より血行障害を起こし、心筋が壊死等に陥ることにより
発症するとされる。このような血行障害は、血栓が冠状
動脈内に発生して急速に血流が遮断される場合、冠状動
脈狭窄により緩やかに血流が遮断される場合等に惹起さ
れる。
食生活の変化等により、心筋梗塞が急増していることか
ら、これらの原因の究明と、心筋梗塞の予防及び治療が
重大な問題となっている。心筋梗塞は、心臓の拍動を司
る心筋への血流を構成する冠状動脈が、何らかの原因に
より血行障害を起こし、心筋が壊死等に陥ることにより
発症するとされる。このような血行障害は、血栓が冠状
動脈内に発生して急速に血流が遮断される場合、冠状動
脈狭窄により緩やかに血流が遮断される場合等に惹起さ
れる。
【０００３】心筋梗塞の原因については種々の研究が行
れている。現在では、冠状動脈に粥状硬化が起こり、内
腔が狭くなったところに血栓形成が生じること、冠状動
脈の狭窄が徐々にしかも高度に進行して心筋の虚血が発
生して心筋壊死に至ること、等により発症することが判
っている。このような粥状硬化の原因については、遺伝
的体質、高血圧、高コレステロール血症、糖尿病、喫
煙、ストレス、運動不足等が考えられている。また、女
子よりも男子の発症比率が高いことから、女性ホルモン
が何らかの防御作用を有していることが示唆されてい
る。
れている。現在では、冠状動脈に粥状硬化が起こり、内
腔が狭くなったところに血栓形成が生じること、冠状動
脈の狭窄が徐々にしかも高度に進行して心筋の虚血が発
生して心筋壊死に至ること、等により発症することが判
っている。このような粥状硬化の原因については、遺伝
的体質、高血圧、高コレステロール血症、糖尿病、喫
煙、ストレス、運動不足等が考えられている。また、女
子よりも男子の発症比率が高いことから、女性ホルモン
が何らかの防御作用を有していることが示唆されてい
る。
【０００４】しかしながら心筋梗塞の原因療法について
は、上のような現状から根本的な治療方法が確立されて
いるわけではない。現在では、より対症的な方法により
種々の薬物の投与が行われている。例えば、血栓溶解剤
として、ｔ−ＰＡ、ｐｒｏ−ＵＫ等が使用されている
が、これらは再潅流時に不整脈や出血等の副作用が起こ
り適応及び使用に充分な配慮が必要となる。そこで、再
潅流時に良好な血流を確保し、副作用が生じない薬物の
開発が求められていた。
は、上のような現状から根本的な治療方法が確立されて
いるわけではない。現在では、より対症的な方法により
種々の薬物の投与が行われている。例えば、血栓溶解剤
として、ｔ−ＰＡ、ｐｒｏ−ＵＫ等が使用されている
が、これらは再潅流時に不整脈や出血等の副作用が起こ
り適応及び使用に充分な配慮が必要となる。そこで、再
潅流時に良好な血流を確保し、副作用が生じない薬物の
開発が求められていた。
【０００５】ところで、ヒトＡＤＦは、最初、インター
ロイキン２レセプターの発現を誘導する物質として発見
され、ヒト成人型Ｔ白血病患者より樹立したＴ白血病細
胞株の培養液上清中に存在することが見いだされたもの
である（特公平５−５５５１９号公報）。このヒトＡＤ
Ｆは、その後の種々の研究により、ポリペプチドである
ことが判明し、そのアミノ酸配列も明細書末尾に明記す
る配列表のように決定された。
ロイキン２レセプターの発現を誘導する物質として発見
され、ヒト成人型Ｔ白血病患者より樹立したＴ白血病細
胞株の培養液上清中に存在することが見いだされたもの
である（特公平５−５５５１９号公報）。このヒトＡＤ
Ｆは、その後の種々の研究により、ポリペプチドである
ことが判明し、そのアミノ酸配列も明細書末尾に明記す
る配列表のように決定された。
【０００６】現在では、このヒトＡＤＦとともにヒトＡ
ＤＦと同様の活性を有する他のポリペプチドも、「ヒト
ＡＤＦ活性を有するポリペプチド」として知られてお
り、本明細書においては、これらヒトＡＤＦ活性を有す
るポリペプチドも、ヒトＡＤＦと同等に取り扱うことと
する。
ＤＦと同様の活性を有する他のポリペプチドも、「ヒト
ＡＤＦ活性を有するポリペプチド」として知られてお
り、本明細書においては、これらヒトＡＤＦ活性を有す
るポリペプチドも、ヒトＡＤＦと同等に取り扱うことと
する。
【０００７】ヒトＡＤＦ活性を有するポリペプチドにつ
いては、その薬理作用について種々の研究が行われてい
る。特開平３−２０４８１８号公報には、放射線防護剤
を初め、抗炎症剤、リウマチ治療剤、自己免疫疾患治療
剤、虚血性臓器障害治療剤、薬物中毒治療剤、動脈硬化
治療剤等が開示されている。しかしながら、これらの作
用機作は、放射線による生体障害に起因するフリーラジ
カルが生体構成物質を攻撃して損傷を与えることを前提
としているので、放射線照射とは無関係な疾患への適用
が明らかにされているわけではない。
いては、その薬理作用について種々の研究が行われてい
る。特開平３−２０４８１８号公報には、放射線防護剤
を初め、抗炎症剤、リウマチ治療剤、自己免疫疾患治療
剤、虚血性臓器障害治療剤、薬物中毒治療剤、動脈硬化
治療剤等が開示されている。しかしながら、これらの作
用機作は、放射線による生体障害に起因するフリーラジ
カルが生体構成物質を攻撃して損傷を与えることを前提
としているので、放射線照射とは無関係な疾患への適用
が明らかにされているわけではない。
【０００８】特開平５−１３９９９２号公報には、ヒト
ＡＤＦを、臓器移植時等における移植臓器の損傷軽減、
虚血再潅流臓器障害を伴う心臓、脳、消化器等を活性酸
素から保護する臓器保護等に使用する技術が開示されて
いる。しかしながら、これらの作用機作は、活性酸素か
ら保護することを目的とするものに限定されていた。
ＡＤＦを、臓器移植時等における移植臓器の損傷軽減、
虚血再潅流臓器障害を伴う心臓、脳、消化器等を活性酸
素から保護する臓器保護等に使用する技術が開示されて
いる。しかしながら、これらの作用機作は、活性酸素か
ら保護することを目的とするものに限定されていた。
【０００９】特開平６−９４３３号公報には、ヒトＡＤ
Ｆを有するポリペプチドを、膵炎の予防治療に用いる技
術が開示されている。しかしながら、この場合の作用機
作もフリーラジカル生成酵素であるキサンチンオキシダ
ーゼ等の不活性化を目的とするものであった。
Ｆを有するポリペプチドを、膵炎の予防治療に用いる技
術が開示されている。しかしながら、この場合の作用機
作もフリーラジカル生成酵素であるキサンチンオキシダ
ーゼ等の不活性化を目的とするものであった。
【００１０】心筋梗塞の原因については、上述したよう
に種々の可能性が示唆されてはいるが、平行して研究さ
れている疫学的検討によっても、その本質的病因は、い
まだ解明されておらず、むしろ、精神的ストレス、運動
不足、高コレステロール食等が複雑に絡み合ってその病
因となっている可能性が高い。
に種々の可能性が示唆されてはいるが、平行して研究さ
れている疫学的検討によっても、その本質的病因は、い
まだ解明されておらず、むしろ、精神的ストレス、運動
不足、高コレステロール食等が複雑に絡み合ってその病
因となっている可能性が高い。
【００１１】ところで、急性心筋梗塞にあっては、発作
が起こった後の数十分以内の措置により予後が全く異な
ることが知られ、初期治療の重要性が明白となってい
る。急性心筋梗塞においては、種々の要因により一旦冠
動脈が閉塞することから、その閉塞後の再潅流時におい
て良好な血流と正常状態の復帰が早期に行れることが、
急性心筋梗塞の治療には欠かせない事項となっている。
が起こった後の数十分以内の措置により予後が全く異な
ることが知られ、初期治療の重要性が明白となってい
る。急性心筋梗塞においては、種々の要因により一旦冠
動脈が閉塞することから、その閉塞後の再潅流時におい
て良好な血流と正常状態の復帰が早期に行れることが、
急性心筋梗塞の治療には欠かせない事項となっている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】上記現状に鑑み、本発
明は、急性及び慢性の心筋梗塞を効果的に予防し、発作
時の応急措置として高い信頼性を有する治療効果をも有
する心筋梗塞予防治療剤を提供することを目的とするも
のである。
明は、急性及び慢性の心筋梗塞を効果的に予防し、発作
時の応急措置として高い信頼性を有する治療効果をも有
する心筋梗塞予防治療剤を提供することを目的とするも
のである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、心筋梗
塞予防治療剤を、ヒトＡＤＦ活性を有するポリペプチド
を有効成分として含有するものとするところに存する。
以下に本発明を詳述する。
塞予防治療剤を、ヒトＡＤＦ活性を有するポリペプチド
を有効成分として含有するものとするところに存する。
以下に本発明を詳述する。
【００１４】本発明で使用されるヒトＡＤＦ活性を有す
るポリペプチドとしては、ヒトＡＤＦ活性を有するもの
であれば特に限定されず、例えば、Ｎ末端にメチオニン
残基が付加されたポリペプチド；化学修飾、塩基置換法
等によりアミノ酸配列に置換が加えられたポリペプチ
ド；アミノ酸配列の一部に欠損があるポリペプチド；ア
ミノ酸残基の挿入が加えられたポリペプチド；側鎖に糖
鎖等が付加されたポリペプチド等を挙げることができ
る。
るポリペプチドとしては、ヒトＡＤＦ活性を有するもの
であれば特に限定されず、例えば、Ｎ末端にメチオニン
残基が付加されたポリペプチド；化学修飾、塩基置換法
等によりアミノ酸配列に置換が加えられたポリペプチ
ド；アミノ酸配列の一部に欠損があるポリペプチド；ア
ミノ酸残基の挿入が加えられたポリペプチド；側鎖に糖
鎖等が付加されたポリペプチド等を挙げることができ
る。
【００１５】好ましくは、下記配列表の配列番号１に示
すＮ末端バリンから始まる１０４個のアミノ酸からなる
ポリペプチド、下記配列表の配列番号２に示すメチオニ
ンがＮ末端に付加された１０５個のアミノ酸からなるポ
リペプチド等を挙げることができる。
すＮ末端バリンから始まる１０４個のアミノ酸からなる
ポリペプチド、下記配列表の配列番号２に示すメチオニ
ンがＮ末端に付加された１０５個のアミノ酸からなるポ
リペプチド等を挙げることができる。
【００１６】上記ヒトＡＤＦ活性を有するポリペプチド
の製造方法としては特に限定されず、例えば、ＡＴＬ
−２細胞等のヒト由来細胞株を培養し、上記培養で得ら
れる培養液又は細胞抽出液から塩析、ゲル濾過クロマト
グラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニ
ティークロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、
逆相クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー
等、一般的に用いられる手法により精製して得る方法、
遺伝子組換え法により、ヒトＡＤＦ活性を有するポリ
ペプチドのｃＤＮＡ又はゲノム遺伝子を大腸菌、枯草
菌、酵母、高等動物細胞、植物細胞等の宿主細胞に導入
し、宿主細胞内で組換えヒトＡＤＦ活性を有するポリペ
プチドを発現させ、その後の手法等を用いて精製する
方法、ペプチド化学合成法により合成する方法等を挙
げることができる。
の製造方法としては特に限定されず、例えば、ＡＴＬ
−２細胞等のヒト由来細胞株を培養し、上記培養で得ら
れる培養液又は細胞抽出液から塩析、ゲル濾過クロマト
グラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニ
ティークロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、
逆相クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー
等、一般的に用いられる手法により精製して得る方法、
遺伝子組換え法により、ヒトＡＤＦ活性を有するポリ
ペプチドのｃＤＮＡ又はゲノム遺伝子を大腸菌、枯草
菌、酵母、高等動物細胞、植物細胞等の宿主細胞に導入
し、宿主細胞内で組換えヒトＡＤＦ活性を有するポリペ
プチドを発現させ、その後の手法等を用いて精製する
方法、ペプチド化学合成法により合成する方法等を挙
げることができる。
【００１７】上記遺伝子組換え法で使用されるヒトＡＤ
Ｆ遺伝子としては、例えば、上記ヒトＡＤＦ活性を有す
るポリペプチドをコードするものであれば特に限定され
ず、例えば、塩基置換、塩基挿入、塩基欠損等を有する
ものであってもよい。好ましくは、下記配列表の配列番
号１に示すＮ末端バリンから始まる１０４個のアミノ酸
からなるポリペプチドをコードするもの、下記配列表の
配列番号２に示すメチオニンがＮ末端に付加された１０
５個のアミノ酸からなるポリペプチドをコードするもの
等である。
Ｆ遺伝子としては、例えば、上記ヒトＡＤＦ活性を有す
るポリペプチドをコードするものであれば特に限定され
ず、例えば、塩基置換、塩基挿入、塩基欠損等を有する
ものであってもよい。好ましくは、下記配列表の配列番
号１に示すＮ末端バリンから始まる１０４個のアミノ酸
からなるポリペプチドをコードするもの、下記配列表の
配列番号２に示すメチオニンがＮ末端に付加された１０
５個のアミノ酸からなるポリペプチドをコードするもの
等である。
【００１８】本発明の心筋梗塞予防治療剤は、上記ヒト
ＡＤＦ活性を有するポリペプチドを有効成分として含有
するものである。上記ヒトＡＤＦ活性を有するポリペプ
チドの剤型としては特に限定されず、例えば、静注用剤
型であってもよく、非注射用剤型であってもよい。好ま
しくは、静注用剤型であり、より好ましくは、等張性水
溶液、懸濁液等である。上記ヒトＡＤＦ活性を有するポ
リペプチドは、蒸留水又は緩衝液に溶解した後、使用さ
れてもよく、凍結乾燥処理された後、使用されてもよ
い。
ＡＤＦ活性を有するポリペプチドを有効成分として含有
するものである。上記ヒトＡＤＦ活性を有するポリペプ
チドの剤型としては特に限定されず、例えば、静注用剤
型であってもよく、非注射用剤型であってもよい。好ま
しくは、静注用剤型であり、より好ましくは、等張性水
溶液、懸濁液等である。上記ヒトＡＤＦ活性を有するポ
リペプチドは、蒸留水又は緩衝液に溶解した後、使用さ
れてもよく、凍結乾燥処理された後、使用されてもよ
い。
【００１９】本発明の心筋梗塞予防治療剤を医薬として
投与する場合、活性成分をそのまま又は活性成分を医薬
的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、
０．１〜９９．９％、好ましくは、１．０〜９９．０％
含有する医薬組成物とし、それを単位投与剤型に製して
投与される。上記医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体としては特に限定されず、例えば、マンニトー
ル、シクロデキストリン等を挙げることができる。
投与する場合、活性成分をそのまま又は活性成分を医薬
的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、
０．１〜９９．９％、好ましくは、１．０〜９９．０％
含有する医薬組成物とし、それを単位投与剤型に製して
投与される。上記医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体としては特に限定されず、例えば、マンニトー
ル、シクロデキストリン等を挙げることができる。
【００２０】本発明の心筋梗塞予防治療剤は、殺菌され
た後、例えば、防腐剤、安定剤、膨潤剤等の補助剤；乳
化剤、可溶化剤、浸透圧を調整する塩；緩衝剤；上記ヒ
トＡＤＦ活性を有するポリペプチド以外の別の効能を有
する薬剤等が、例えば、混合、溶解、凍結乾燥等により
含有されたものであってもよい。
た後、例えば、防腐剤、安定剤、膨潤剤等の補助剤；乳
化剤、可溶化剤、浸透圧を調整する塩；緩衝剤；上記ヒ
トＡＤＦ活性を有するポリペプチド以外の別の効能を有
する薬剤等が、例えば、混合、溶解、凍結乾燥等により
含有されたものであってもよい。
【００２１】本発明の心筋梗塞予防治療剤の投与量は、
患者の年齢、体重、投与経路、病気の種類や程度等を考
慮した上で設定することが望ましく、成人に対して通常
０．１μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は１．０μｇ／ｋｇ／日〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日が使用
される。
患者の年齢、体重、投与経路、病気の種類や程度等を考
慮した上で設定することが望ましく、成人に対して通常
０．１μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は１．０μｇ／ｋｇ／日〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日が使用
される。
【００２２】本発明で使用されるヒトＡＤＦ活性を有す
るポリペプチドは、ヒト由来の蛋白質であるので、人体
に投与しても異物とは認識されず、毒性は、非常に低
い。
るポリペプチドは、ヒト由来の蛋白質であるので、人体
に投与しても異物とは認識されず、毒性は、非常に低
い。
【００２３】
【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
【００２４】試験例 雄性家兎をケタラール及びセラクタールで麻酔した後、
開胸し、冠状動脈の左回施枝に縫合糸をかけて皮下に留
置した。３日後、縫合糸をゾンデを通して引き、血流を
遮断して虚血した後、２０分後に糸を緩めて再潅流を行
った。ヒトＡＤＦを、上記の虚血１５分後に１５ｍｇ／
ｋｇ静注し、再潅流直後に、同量を静注した。上記試験
中、虚血前、虚血中、再潅流直後、麻酔下にて心電図を
とり、ＳＴ上昇の程度を評価した。また、虚血前、再潅
流の３０分、４５分、６０分及び７５分後にそれぞれ採
血し、ＣＰＫ（クリアチン・ホスフォ・キナーゼ）量を
測定して虚血前値からの上昇を比較した。対照として、
ヒトＡＤＦを投与しない群を、同時に測定した。心電図
上ＳＴの結果を図１に、ＣＰＫの変化量の結果を図１及
び図２に示した。
開胸し、冠状動脈の左回施枝に縫合糸をかけて皮下に留
置した。３日後、縫合糸をゾンデを通して引き、血流を
遮断して虚血した後、２０分後に糸を緩めて再潅流を行
った。ヒトＡＤＦを、上記の虚血１５分後に１５ｍｇ／
ｋｇ静注し、再潅流直後に、同量を静注した。上記試験
中、虚血前、虚血中、再潅流直後、麻酔下にて心電図を
とり、ＳＴ上昇の程度を評価した。また、虚血前、再潅
流の３０分、４５分、６０分及び７５分後にそれぞれ採
血し、ＣＰＫ（クリアチン・ホスフォ・キナーゼ）量を
測定して虚血前値からの上昇を比較した。対照として、
ヒトＡＤＦを投与しない群を、同時に測定した。心電図
上ＳＴの結果を図１に、ＣＰＫの変化量の結果を図１及
び図２に示した。
【００２５】血中のＣＰＫの量は、血管障害の存在によ
り上昇することが判っているので、血中ＣＰＫ量の測定
により、血管障害の有無を測定することが有効である。
り上昇することが判っているので、血中ＣＰＫ量の測定
により、血管障害の有無を測定することが有効である。
【００２６】心電図上ＳＴは、再潅流により更に上昇し
たが、ヒトＡＤＦを投与することにより、低下すること
が判った。また、血中ＣＰＫは、再潅流の４５分後にお
いて、５％の危険率で有意差が認められ、再潅流により
上昇した血中ＣＰＫが、ヒトＡＤＦ投与により有意に低
下することが判った。ヒトＡＤＦが、心筋細胞の障害を
軽減することが明らかである。
たが、ヒトＡＤＦを投与することにより、低下すること
が判った。また、血中ＣＰＫは、再潅流の４５分後にお
いて、５％の危険率で有意差が認められ、再潅流により
上昇した血中ＣＰＫが、ヒトＡＤＦ投与により有意に低
下することが判った。ヒトＡＤＦが、心筋細胞の障害を
軽減することが明らかである。
【００２７】
【発明の効果】本願発明のヒトＡＤＦは、心筋の虚血再
潅流時において有効な薬理作用を有することが明白であ
り、心筋梗塞予防治療剤として有用である。
潅流時において有効な薬理作用を有することが明白であ
り、心筋梗塞予防治療剤として有用である。
【００２８】
【配列表】
【００２９】配列番号：１ 配列の長さ：１０４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：たんぱく質 起源 生物名：ヒト 株名：ＡＴＬ−２ 配列の特徴 特徴を表す記号：ａｃｔｉｖｅ−ｓｉｔｅ 存在位置：３１．．３４ 特徴を決定した方法：Ｅ
【００３０】配列番号：２ 配列の長さ：１０５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：たんぱく質 起源 生物名：ヒト 株名：ＡＴＬ−２ 配列の特徴 特徴を表す記号：ａｃｔｉｖｅ−ｓｉｔｅ 存在位置：３２．．３５ 特徴を決定した方法：Ｅ
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例における心電図上ＳＴの測定結果を示す
図。縦軸は、ＳＴ上昇値（ｍＶ）を表す。横軸中、左
は、虚血中の測定を表し、右は、再潅流直後の測定を表
す。
図。縦軸は、ＳＴ上昇値（ｍＶ）を表す。横軸中、左
は、虚血中の測定を表し、右は、再潅流直後の測定を表
す。
【図２】実施例における血中ＣＰＫの測定結果を示す
図。縦軸は、ＣＰＫ量（ＩＵ／Ｌ）を表す。横軸は、再
潅流後の時間（分）を表す。図中、△は、ヒトＡＤＦ活
性を有するポリペプチドを投与した群を表し、○は、対
照群を表す。
図。縦軸は、ＣＰＫ量（ＩＵ／Ｌ）を表す。横軸は、再
潅流後の時間（分）を表す。図中、△は、ヒトＡＤＦ活
性を有するポリペプチドを投与した群を表し、○は、対
照群を表す。
Claims (2)
- 【請求項１】 ヒトＡＤＦ活性を有するポリペプチドを
有効成分として含有することを特徴とする心筋梗塞予防
治療剤。 - 【請求項２】 ヒトＡＤＦ活性を有するポリペプチド
が、配列表の配列番号１又は２記載のアミノ酸配列を有
するものである請求項１記載の心筋梗塞予防治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33281195A JP4029221B2 (ja) | 1995-11-27 | 1995-11-27 | 心筋梗塞予防治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33281195A JP4029221B2 (ja) | 1995-11-27 | 1995-11-27 | 心筋梗塞予防治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09143092A true JPH09143092A (ja) | 1997-06-03 |
| JP4029221B2 JP4029221B2 (ja) | 2008-01-09 |
Family
ID=18259071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33281195A Expired - Fee Related JP4029221B2 (ja) | 1995-11-27 | 1995-11-27 | 心筋梗塞予防治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4029221B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002179588A (ja) * | 2000-10-05 | 2002-06-26 | Jiyunji Yodoi | チオレドキシンファミリーに属するポリペプチド類を含む炎症予防乃至治療剤 |
-
1995
- 1995-11-27 JP JP33281195A patent/JP4029221B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002179588A (ja) * | 2000-10-05 | 2002-06-26 | Jiyunji Yodoi | チオレドキシンファミリーに属するポリペプチド類を含む炎症予防乃至治療剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4029221B2 (ja) | 2008-01-09 |
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