JPH0680015B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、組織プラスミノーゲン活性化因子、それとス
ーパーオキシドデイスムターゼとの配合物、それらを含
有する医薬組成物、ならびにその医薬および獣医薬とし
ての使用に関する。

凝血の形成が可能な酵素系すなわち凝析系凝血の溶解が
可能な酵素すなわち繊溶系との間には動的平衡が存在
し、それが健全、巧妙な血管床を維持する。傷害に際し
ての血液の喪失を制限するために、傷害血管内には凝血
が生成する。傷害が自然治癒したのち、余分の凝血は繊
溶系が作動して溶解される。外傷性傷害がないのに凝血
を生成することがあつて、それが重要な血管内に停滞し
て、血流の部分的障害または完全な閉塞さえ起こすこと
がある。これが、心臓、肺、または脳に起こると、それ
ぞれ心筋梗塞、肺塞栓または卒中を生じることがある。
これらの疾患を合わせると、工業国における罹病率およ
び死因の第１位を占める。

凝血は繊維素の網状組織からなり、蛋白質分解酵素、プ
ラスミンによつて溶解できる。この酵素は、血漿成分で
ある不活性酵素、プラスミノーゲンから、プラスミノー
ゲン活性化因子によつて誘導される。哺乳類動物のプラ
スミノーゲン活性化因子には免疫学的に識別できる２種
がある。内因性の、ウロキナーゼとしても知られている
プラスミノーゲン活性化因子は、腎臓によつて産生さ
れ、尿中から単離できる酵素である。血管プラスミノー
ゲン活性化因子および組織プラスミノーゲン活性化因子
（ｔ−PA）としれ知られている外因性プラスミノーゲン
活性化因子は、多くの組織ホモジネート（とくにヒト子
宮）、血管壁細胞およびある種の細胞培養液から単離で
きる。これらの２種のプラスミノーゲン活性化因子に加
えて、細菌産生物、ストレプトキナーゼもあり、β溶血
連鎖球菌から製造される。ウロキナーゼおよびストレプ
トキナーゼ両者の大きな欠点は、凝血の部位だけでなく
全循環を通じてそれらが活性を示すことである。それら
はたとえば、フイブリノーゲン、プロトロンビン、第５
因子および第８因子のような他の血液蛋白も破壊するこ
とができ、したがつて凝血能の低下と同時に溶血の危険
性の増大を招くことになる。これに対して、ｔ−PAの生
物活性はフイブリンの存在に依存し、ｔ−PAはフイブリ
ンに結合しそこで活性化される。すなわち、最大活性
は、凝血の部位においてのみ、つまり溶解すべきフイブ
リン網状組織の存在によつてのみ発現し、このため溶血
の危険は著しく回避される。

血管内の血流の遮断は、一般に、虚血状態の発生を招
く。このような条件下、組織は酸素欠乏を生じ、危険な
状態、すなわち組織は傷害されているがまだ生存の可能
性は残している状態になる。しかしながら、このような
条件が、たとえば３時間またはそれ以上持続すると、組
織は壊死し、いつたんこの状態になると回復は不可能に
なる。したがつて、組織が永久的損傷を受ける前に組織
を救命するため、できる限り速やかに再灌流すなわち血
流の回復をはかることが重要である。しかしながら皮肉
なことに、再灌流自体はたとえ組織の壊死前に実施した
としても、低酵素組織に悪影響をもたらすスーパーオキ
シドラジカルの生成の可能性を含めた複雑な１群の現象
を生じる。その結果、再灌流は危険に暴露された組織の
部分的回復を導くことができるのみで、残りの組織は上
述の現象の１種または２種以上の発現によつて永久的損
傷を受ける。

本発明は、再灌流時に組織を上述の現場の１種または３
種以上から保護することにより、ｔ−PAが危険に瀕した
組織への損傷を阻止することを発見し、完成されたもの
である。ｔ−PAがこのような保護をもたらす作用の機構
は不明であるが、その血栓崩壊剤としての作用とは独立
のものである。この新しく発見された性質により、ｔ−
PAまたはそれを含有する医薬組成物は、本明細書に概述
したような環境において危険に暴露される組織に対する
損傷の阻害剤として使用することを可能にする。すなわ
ち、本発明は、 （ａ） 哺乳類動物に有効量のｔ−PAを投与することを
特徴とする哺乳類動物の再灌流時に危険に暴露される組
織に対する損傷を阻害する方法 （ｂ） 哺乳類動物の再灌流時に危険に暴露される組織
に対する損傷を阻止するためのｔ−PAの使用 （ｃ） 哺乳類動物の再灌流時に危険に暴露される組織
に対する損傷を阻止する医薬の製造のためのｔ−PAの使
用 （ｄ） ｔ−PAおよび医薬的に許容される担体からなる
哺乳類動物の再灌流時に危険に暴露される組織に対する
損傷を阻止するための医薬組成物 を提供する。

本発明は危険に暴露された任意の組織の保護に使用でき
るが、とくに危険に暴露された心筋組織に対する損傷の
阻止に有用である。

本発明において使用されるｔ−PAは、哺乳類動物とくに
ヒトｔ−PAに相当する任意の生物活性蛋白質であつてよ
く、グリコシル化された形およびグリコシル化されてい
ない形の両者を包含する。EP−Ａ−112 122に記載され
ているような、１本鎖ｔ−PA、２本鎖ｔ−PA、またそれ
らの混合物でもよく、完全にグリコシル化されたヒトｔ
−PAの場合、ポリアクリルアミドゲル上の見かけの分子
量は約70,000、等電点は7.5〜8.0である。ｔ−PAの比活
性は約500,000IU/mgであることが好ましい（IU/mg＝国
際単位/mg、国際単位は、WHO、National Institute for
Biological Standards and Control,Holly Hill,Hamps
tead,London,NW 3b f6RB,U.K.によつて定義された活性
単位である）。

ｔ−PAのアミノ酸配列は実質的に、第１図に示した配列
に相当するものであることが好ましい。すなわち、その
配列は、第１図の配列と同一であるか、または対立遺伝
子起源もしくはその他の１個もしくは２個以上のアミノ
酸の欠失、置換、挿入、逆位もしくは付加を含有し、生
成した配列は第１図の配列と少なくとも80％、好ましく
は90％のホモロジーを有しその蛋白質の生物学的および
免疫学的性質を保持するものである。とくに、第１図に
示す配列もしくはそのセリンＮ末端から245番目のアミ
ノ酸がマチオニンでなくバリンであるほかは同一のアミ
ノ酸配列、またはそれらのいずれかにポリペプチドＮ末
端前配列Gly−Ala−Argが付加した配列を挙げることが
できる。

第１図に示したアミノ酸配列は35個のシステイン残基を
有し、したがつて17個のジスルフイド橋の形性能を有す
る。構造がもつと詳細に決定されている他の蛋白質との
アナロジーに基づいて、90番目のアミノ酸とプロリンＣ
末端との間の配列について推定される構造（ジスルフイ
ド結合の生成による）を第２図に示す。Ｎ末端領域の構
造はさらに不確定であるが、いくつかの提案も行われて
いる（Progress in Fibrnolysis,1983,６,269〜273;お
よびProc.Natl.Acad Sci.1984,81,5355〜5359）。

ｔ−PAの構造の最も重要な特徴は、この蛋白質のフイブ
リンへの結合をつかさどる２個のクリングル領域（92番
目と173番目のアミノ酸の間および180番目と261番目の
アミノ酸の間）、およびＢ鎖の主要領域を構成しプラス
ミノーゲンの活性化をつかさどるセリンプロテアーゼ領
域である。セリンプロテアーゼ中でとくに重要なアミノ
酸は、触媒的三組アミノ酸His/Asp/Serである。ｔ−PA
では、これらは322番目、371番目および463番目の位置
にある。264番目と395番目のシステインアミノ酸残基の
間のジスルフイド橋も、２本鎖型ｔ−PAにおいてＡおよ
びＢ鎖を一緒に保持する点で重要である。

第１図および第２図においては、アミノ酸残基の表示に
以下の慣用の１文字および３文字コードを使用した。

Asp Ｄ アスパラギン酸 Thr Ｔ スレオニン Ser Ｓ セリン Glu Ｅ グルタミン酸 Pro Ｐ プロリン Gly Ｇ グリシン Ala Ａ アラニン Cys Ｃ システイン Val Ｖ バリン Ile Ｉ イソロイシン Leu Ｌ ロイシン Tyr Ｙ チロシン Phe Ｆ フエニルアラニン His Ｈ ヒスチジン Arg Ｒ アルギニン Lys Ｋ リジン Trp Ｗ トリプトフアン Gln Ｑ グルタミン Met Ｍ メチオニン Asn Ｎ アスパラギン ｔ−PAは、本技術分野において報告され、知られている
任意の操作によつて得ることができる。たとえば、Bioc
him.Biophys.Acta,1979,580,140〜153;EP−Ａ−41 766
またはEP−Ａ−113 319に記載されている種類の正常ま
たは新生物細胞系から得ることができる。しかしなが
ら、ｔ−PAは、たとえばEP−Ａ−93 619;EP−Ａ−117
059;EP−Ａ−117 060;EP−Ａ−173 522;EP−Ａ−17
4 835;EP−Ａ−174 835;EP−Ａ−178 105;WO 86/01
538;WO 86/05514またはWO 86/05807に記載されている
ような組換えDNA技術を用いて誘導されるトランスフオ
ームまたはトランスフエクトされた培養細胞系から得ら
れるものが好ましい。ｔ−PAの製造にはチヤイニーズハ
ムスター卵巣（CHO）細胞を用い、Mol.Cell.Biol.,198
5,５（７）、1750〜1759に記載の方法で誘導するのがと
くに好ましい。この方法では、クローン化遺伝子をジヒ
ドロ葉酸リダクターゼ（dhfr）をコードする遺伝子とと
もにdhfr^-CHO細胞中に同時トランスフエクトする。ヌク
レオシドを欠くメジウム上でdhfrを発現する形質転換体
を選択し、高濃度のメトトレキセートに暴露する。この
ようにして、dhfrおよびｔ−PA遺伝子は同時に増幅さ
れ、高レベルのｔ−PAを発現できる安定な細胞系が導か
れる。

ｔ−PAは好ましくは、本技術分野において報告され知ら
れている任意の操作、たとえばBiochim.Biophys.Acta,1
979,580,140〜153;J.Biol.Chem.,1979,254（６）,1998
〜2003;ibid,1981,256（13）,7035〜7041;Eur.J.Biol.,
1983,132,681〜686;EP−Ａ−41 766;EP−Ａ−113 319
またはGB−Ａ−２ 122 219に記載された操作を用いて
精製される。

本発明の方法においては、ｔ−PAは単独でも、また再灌
流時に危険に暴露さる組織に対する損傷も同様に阻止で
きる他の治療剤と配合しても使用される。このような配
合のとくに有用な例としては、組織損傷を惹起する現象
のひとつであるスーパーオキシドラジカルを消去し破壊
することが知られている酵素、スーパーオキシドデイス
ムターゼ（SOD）との配合がある。実際、ｔ−PAとSODを
配合すると、ｔ−PAまたはSOD自体による場合と比べて
有意に増強された阻止効果が得られることも明らかにさ
れた。したがつて、本発明はまた、ｔ−PAとSODの配合
物を提供する。

ｔ−PAとSODの配合は、凝血の除去と再灌流時危険に暴
露される組織に対する傷害の阻止の両者にとくに便利な
手段を提供する。すなわち、ｔ−PAとSODの投与は、ま
ずｔ−PAの既知の血栓溶解作用によつて凝血の除去、つ
いでｔ−PAとSODの合同作用による組織損傷の阻止をも
たらすことが期待される。

ｔ−PAと配合して使用されるSODは、一般的にこの名称
で知られている一群の酵素の任意の１種または２種以上
に実質的に相当する任意の生物活性蛋白質であつてよ
い。哺乳類動物、とくにウシまたはヒト起源のものが好
ましく、一般に金属陽イオンと会合していて、その金属
陽イオンによつて分類される。金属陽イオンの例として
は、鉄、マンガン、銅があり、銅と他の金属たとえば亜
鉛、カドミウム、コバルトもしくは水銀との組合せが好
ましい、とくにその中で銅／亜鉛の組合せが好ましい。
SODのマンガン型と銅／亜鉛型の両者が天然にヒトにみ
られる。細菌起源の鉄およびマンガン型SODはいずれ
も、分子量約40,000でダイマーである。一方、真核生物
起源のマンガン型SODは、分子量約80,000でテトラマー
である。真核生物起源の銅／亜鉛型SODは、分子量約32,
000のダイマーで、サブユニツトあたり１個の銅陽イオ
ンと１個の亜鉛陽イオンを有する。銅陽イオンはサブユ
ニツトの４個のヒスチジン残基に結合し、亜鉛陽イオン
はヒスチジンとアスパラギン酸の間に結合する。また、
分子量約130,000で４個のサブユニツトからなる真核の
生物起源の銅／亜鉛型SODがある。各型のSODの分子量
は、沈降平衡、分子篩またはポリアクリルアミドゲルを
用いて測定された。各型のSODの等電点は、サルフエー
シヨンおよび／またはデアミデーシヨンの程度によつて
４〜6.5の範囲にある。ウシまたはヒト起源の銅／亜鉛
型SODの比活性は、少なくとも3,000U/mgであることが好
ましい（活性の単位はJ.Biol.Chem.,1969,244,6049〜60
55に定義されている）。

ウシまたはヒト起源の銅／亜鉛型SODのアミノ酸配列
は、ウシ起源の場合J.Biol.Chem,1974,249（22）、7326
〜7338に、ヒト起源の場合Bichemistry,1980,19,2310〜
2316およびFEBS Lett.,1980,120,53〜55に示された配列
に実質的に相当するものであることが好ましい。すなわ
ち、その配列は、これらの文献に示された配列と同一で
あるか、または対立遺伝子起源もしくはその他の１個も
しくは２個以上のアミノ酸の欠失、置換、挿入、逆位も
しくは付加を含有し、生成した配列は報告された配列と
の間に十分なホモロジーを有し、実質的に同一の生物学
的、免疫学的性質を保持するものである。

ウシ起源の銅／亜鉛型SODのアミノ酸配列はサブユニツ
トあたり３個のシステイン残基を含有する（J.Biol.Che
m,1974,249（22）、7326〜7338）。鎖内ジスルフイド橋
はCys 55とCys 144残基間に生じ、一方、鎖間ジスル
フイド橋はCys6残基間に生じる。ヒト起源の銅／亜鉛型
SODのアミノ酸配列はサブユニツトあたり４個のシステ
イン残基を含有する（Bichemistry,1980,19,2310〜2316
およびFEBS Lett.,1980,120,53〜55）。鎖内ジスルフイ
ド橋はCys57とCys146残基間に生じ、一方、鎖間ジスル
フイド橋はCys6残基間に生じる。Cys111残基は遊離のま
まである。

SODは本技術分野において報告され知られている任意の
適当な操作によつて得ることができる。たとえば、SOD
は、GB−Ａ−１ 407 807およびGB−Ａ−１ 529 890
に記載されたような抽出操作により、赤血球または肝臓
から得られる。また、SODは、たとえばオーストラリア
特許出願27461/84号、W085/01503、EP−Ａ−138 111、
EP−Ａ−164 566、EP−Ａ−173 280およびEP−Ａ−18
0 964に記載された組換えDNA技術を用いて誘導される
培養トランスフオーメーシヨンまたはトランスフエクシ
ヨン細胞系から得ることもできる。

SODはEP−Ａ−112 299に記載されているような本技術
分野において報告され知られている任意の適当な操作を
用いて精製するのが好ましい。

本発明の方法により、ｔ−PAまたはｔ−PAとSODの組合
せを使用するに際しては、活性成分を医療処方剤型とし
て用いることが好ましい。この組合せを使用する場合
は、活性成分を同時にまたは順次投与される別個の剤型
として使用することができる。それらを順次投与する場
合にはｔ−PA製剤を最初に、ついでSOD製剤を投与する
ことが好ましい。いずれにしても、２種の製剤の第二の
投与が、活性成分の組合せによるin vivoでの組織損傷
の阻止における増強効果の利点が失われてしまうほど遅
れてはならない。しかしながら、別個の製剤を使用する
よりも、両活性成分を単一の配合製剤中に一緒に含有さ
せる方がはるかに便利である。すなわち、本発明はま
た、ｔ−PAおよびSODならびに医薬的に許容される担体
からなる医薬組成物を提供する。

一般に、ｔ−PAまたはｔ−PAとSODの配合物は、点滴ま
たは１回注射等、血管内への経路で投与されることにな
る。したがつて、非経口投与用製剤が必要になる。供給
に際しての輸送および保存の利点から、製剤は凍結乾燥
剤型として医師または獣医に提供することが好ましい。
凍結乾燥剤型は、用時必要に応じて、適当量の溶媒によ
り、医師または獣医が再構成できる。

ｔ−PAを含有する非経口投与用凍結乾燥医薬組成物は本
技術分野において公知である。このような技術の例は、
EP−Ａ−41 766;EP−Ａ−93 619;EP−Ａ−112 122;E
P−Ａ−113 319;EP−Ａ−123 304;EP−Ａ−143 081;
EP−Ａ−156 169;WO 86/01104;特公昭57−120523号
（特願昭56−6936号）および特公昭58−65218号（特願
昭56−163145号）に記載されている。好ましい例はさら
にGB−Ａ−２ 176 702およびGB−Ａ−２ 176 703に
記載されている。このような処方はまた、SODにもｔ−P
AとSODの配合物にも適している。

血管内への点滴は通常、点滴バツグもしくは点滴瓶また
は電気的に操作される点滴シリンジ内に含まれる非経口
投与溶液によつて実施される。溶液は点滴バツグまたは
点滴瓶から患者に、重力供給または点滴ポンプを用いて
輸送される。重力供給点滴システムを用いた場合は非経
口投与溶液の投与速度を十分コントロールすることがで
きないので、とくに比較的高濃度の活性成分を含有する
溶液の場合には点滴ポンプを使用するのが好ましい。し
かしながら、投与速度をさらに厳密にコントロールでで
る電気的操作の点滴シリンジの使用がさらに好ましい。

再灌流時に危険に暴露される組織の損傷を阻止するため
のｔ−PAおよびｔ−PAとSODの配合物の有効量はもちろ
ん、たとえば年齢、体重、処置を要する正確な症状、そ
の重篤度、投与経路等を含む多くの因子に依存し、最終
的には担当の医師または獣医の裁量によつて決定され
る。しかしながら、ｔ−PAの有効用量は一般に、患者の
体重1kgあたり１時間につき0.2〜4mg（すなわち、ｔ−P
Aの比活性を500,000IU/mgとして100,000〜2,000,000I
U）、好ましくは0.3〜2mgの範囲である。したがつて、
体重70kgの成人の場合の１時間あたりの有効量は20〜14
0mg（すなわち10,000,000〜70,000,000IU）、とくに約7
0mg（すなわち35,000,000IU）が好ましい。SODをｔ−PA
と配合して用いる場合、SODの有効用量は患者の体重1kg
あたり１時間につき、一般に1,000〜50,000U、好ましく
は7,000〜20,000Uの範囲である。したがつて、体重70kg
の成人の場合の１時間あたりのSODの有効量は500,000〜
1,500,000Uが好ましい。

以下の実施例は本発明をさらに例示するものであつて、
いかなる意味においても本発明を限定するものではな
い。

例1:t−PAの非経口投与製剤の製造 ｔ−PAの非経口投与製剤はGB−Ａ−２ 176 703に記載
されたと実質的に同様にして調製された。ｔ−PAの比活
性は約300,000IU/mgであつた。

例2:SODの非経口投与製剤の製造 銅／亜鉛型ウシSODはSigma Chemial Co.（St.Louis,Mis
souri,USA,63178）から粉末として入手し、中性の生理
的食塩溶液に溶解した。

例3:t−PAおよびSODの非経口投与製剤の製造 例１および例２の製剤を混合し、さらに生理的食塩溶液
で必要な投与量を達成できるように希釈した。

例4:t−PAおよびｔ−PAとSODによる危険に暴露された組
織の保護 （ａ）方法 雄ビーグル犬（10〜12kg）をペントバルビタールナトリ
ウムで麻酔し、気管に挿管し、Harvard呼吸装置を介し
て室内空気を通気した。注入用および動脈血圧測定用の
カテーテルを左頸静脈および左頸動脈に植え込んだ。第
４肋間空間で開胸し、心臓は心嚢架に懸垂し、左前方下
行大動脈（LAD）を第一大斜行枝の直下で単離した。電
磁流量プローベをLAD上に配置した。流量プローベから
塩位に1/0絹縫合糸の係蹄を付してLADを90分間閉鎖し
た。係蹄閉鎖解除の15分前から静脈内処置を開始し、解
除45分後まで継続した。開胸部を閉じ、動物を外科処置
から回復させた。閉鎖24時間後に動物を再び麻酔し、LA
D中の流量を再び測定した。ついで、死後梗塞サイズの
定量のために心臓を取出した。

４群のイヌについて試験を実施した。第１群は食塩水対
照とした。第２群にはｔ−PAを2.5mg/kg（750,000IU/k
g）、第３群にはウシSOD16,500U/kg、第４群にはｔ−PA
PA2.5mg/kg（750,000IU/kg）およびウシSOD16,500U/kg
を投与した。使用した製剤は例１〜３に記載したもので
ある。

心筋梗塞のサイズはex vivo二重再灌流法によつて定量
した。閉鎖部位のすぐ遠位のLADと冠血管口上大動脈内
にカテーテルを挿入した。LAD冠血管床を0.02Mリン酸カ
リウム緩衝液pH7.4中1.5％トリフエニルテトラゾリウム
塩酸塩（TTC）で灌流した。大動脈は0.5％エバンスブル
ー染料により逆方向に灌流した。両領域を水銀柱100mm
の一定圧においてそれぞれの染料で５分間灌流した。心
臓を頂部基線に垂直に8mmのスライスに切断した。梗塞
の危険にあつた左心室領域は、血流を解剖学的にLADに
依存していることから、この領域にエバンスブルーを欠
くので同定された。危険領域内の心筋梗塞領域は、TTC
で灌流してもデヒドロゲナーゼ酵素を欠くため組織が染
色されないので識別できた。

心室の横断切片を澄明のアクリル樹脂上紙上に注意深く
トレースして梗塞の形態を記録し、梗塞のサイズを面積
計で確認した。ついで心室切片から右心室心筋、弁膜部
および脂肪組織を除去した。全左心室領域から、危険に
あつた領域および梗塞領域を注意深く解体分離し、秤量
した。梗塞のサイズは、構造上危険に瀕した領域の百分
率によつて表示した。薬剤処置群と対照群との統計的比
率は、Bonferroniの多重比較法（Circulation Res.,198
0,47,1〜９）を用い片側分散検定で実施した。ｐ値0.05
以下をもつて有意の基準とした。

（ｂ）結果 LADの機械的閉塞によつて虚血とした左心室の場合は、
いずれの処置群と対照群の間にもANOVAにより有意差を
認められなかつた。

（ｃ）結論 ｔ−PAの使用は心筋梗塞のサイズを有意に阻止し、その
再灌流時に危険に暴露された組織に対する保護能が明ら
かにされた。さらに、ｔ−PAとSODの併用では、ｔ−PA
またSOD自身の単独使用の場合よりも高いレベルの阻止
が認められ、相乗的阻止効果が達成された。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明に使用されるｔ−PAの基本的なアミノ
酸配列を示す図である。 第２図は、本発明の使用されるｔ−PAの基本的なアミノ
酸配列の一部の二次的構造を示す図である。^＊は１本鎖
ｔ−PAの切断部位であり、ここで切断されると２本鎖ｔ
−PAを与える。この場合、Ａ鎖には２個所のクリングル
領域が、Ｂ鎖にはセリンプロテアーゼ領域が含まれる。

フロントページの続き (72)発明者 クリスト ジョン フランガキス アメリカ合衆国ノースカロライナ州ダーハ ム，コンスチチューション ドライブ, 600 (56)参考文献 特表 昭61−502809（ＪＰ，Ａ) 特表 平１−500592（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】活性成分としてt-PAおよびSODを含有す
   る、ヒトを含む哺乳類動物の再灌流時における心筋梗塞
   の阻止に使用するための医薬組成物。
2. 【請求項２】t-PAは一本鎖型である特許請求の範囲第１
   項に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】t-PAは二本鎖型である特許請求の範囲第１
   項に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】t-PAは以下に示すアミノ酸配列もしくはそ
   のセリンＮ末端から245番目のアミノ酸がメチオニンで
   はなくバリンであるほかは同一のアミノ酸配列、または
   それらのいずれかにポリペプチドＮ末端前配列Gly-Ala-
   Argが付加した配列を有する特許請求の範囲第２項また
   は第３項のいずれかに記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】SODはウシまたはヒト起源の銅／亜鉛型で
   ある特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれかに
   記載の医薬組成物。