JPH0769921A - 網膜血管閉塞症予防治療剤 - Google Patents
網膜血管閉塞症予防治療剤Info
- Publication number
- JPH0769921A JPH0769921A JP5219754A JP21975493A JPH0769921A JP H0769921 A JPH0769921 A JP H0769921A JP 5219754 A JP5219754 A JP 5219754A JP 21975493 A JP21975493 A JP 21975493A JP H0769921 A JPH0769921 A JP H0769921A
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- JP
- Japan
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- occlusion
- precursor
- preventing
- retinae
- sanguinea
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- Pending
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- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 網膜中心静脈閉塞症などの網膜血管閉塞症を
予防および／または治療するための薬剤を提供するこ
と。 【構成】 ウロキナーゼ（ＵＫ）前駆体の投与量が１日
当たり少なくとも４５００単位である網膜血管閉塞症予
防治療剤。また、少なくとも４５００単位のＵＫ前駆体
が容器詰めされてなる予防治療剤。 【効果】 網膜血管閉塞症の患者に対して、ウロキナー
ゼ前駆体を１日当たり少なくとも４５００単位静注する
ことによって、２段階以上の視力改善が認められ、出血
傾向などの全身合併症はなかった。
予防および／または治療するための薬剤を提供するこ
と。 【構成】 ウロキナーゼ（ＵＫ）前駆体の投与量が１日
当たり少なくとも４５００単位である網膜血管閉塞症予
防治療剤。また、少なくとも４５００単位のＵＫ前駆体
が容器詰めされてなる予防治療剤。 【効果】 網膜血管閉塞症の患者に対して、ウロキナー
ゼ前駆体を１日当たり少なくとも４５００単位静注する
ことによって、２段階以上の視力改善が認められ、出血
傾向などの全身合併症はなかった。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、網膜血管閉塞症を予防
および／または治療するための薬剤に関する。
および／または治療するための薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】網膜血管閉塞症には、網膜動脈閉塞症と
網膜静脈閉塞症とがあり、それぞれに中心幹閉塞と分枝
閉塞とがある。網膜血管閉塞症の直接の原因は、網膜動
脈の栓子閉塞および若年者に多い網膜静脈炎による静脈
閉塞を除くと、通常は血栓症によるものである。したが
って、発症後の早期には、血栓を溶解する目的で線溶療
法を行うことが効果的であると考えられている。
網膜静脈閉塞症とがあり、それぞれに中心幹閉塞と分枝
閉塞とがある。網膜血管閉塞症の直接の原因は、網膜動
脈の栓子閉塞および若年者に多い網膜静脈炎による静脈
閉塞を除くと、通常は血栓症によるものである。したが
って、発症後の早期には、血栓を溶解する目的で線溶療
法を行うことが効果的であると考えられている。
【０００３】従来、線溶療法に使用される線溶酵素剤と
しては、フィブリンを分解するプラスミンを製剤化した
精製人プラスミン製剤、線溶酵素系を賦活するストレプ
トキナーゼ製剤またはウロキナーゼ（以下「ＵＫ」とい
う。）製剤などが例示され、最近では特にＵＫ製剤の使
用が中心となってきている。
しては、フィブリンを分解するプラスミンを製剤化した
精製人プラスミン製剤、線溶酵素系を賦活するストレプ
トキナーゼ製剤またはウロキナーゼ（以下「ＵＫ」とい
う。）製剤などが例示され、最近では特にＵＫ製剤の使
用が中心となってきている。
【０００４】しかしながら、ＵＫを大量に投与すると全
身的な線溶の活性化を惹起することがあり、循環血液中
のフィブリノーゲンや種々の凝固因子の分解を引き起こ
し、副作用である出血傾向を招くおそれがある。
身的な線溶の活性化を惹起することがあり、循環血液中
のフィブリノーゲンや種々の凝固因子の分解を引き起こ
し、副作用である出血傾向を招くおそれがある。
【０００５】一方、白色家兎を用いた実験的網膜静脈閉
塞症に対して、ＵＫ前駆体が有効であることが既に報告
されている〔Therapeutic Research，１１（１０），１
７４〜１７９（１９９０）〕。
塞症に対して、ＵＫ前駆体が有効であることが既に報告
されている〔Therapeutic Research，１１（１０），１
７４〜１７９（１９９０）〕。
【０００６】ＵＫ前駆体は、ＵＫの前駆物質であり、そ
れ自体では線溶活性を示さないので、出血傾向などの副
作用は現れない。ＵＫ前駆体は、血栓を構成するフィブ
リンに到達し、血栓中の微量のプラスミンなどによりＵ
Ｋに変換され、著しい線溶活性を発現する。すなわち、
ＵＫ前駆体を活性型とするためには、２本鎖に開裂させ
る必要があり、ヒトの血液中においては、ＵＫ前駆体を
投与しても数時間は活性化が認められず、血中より排泄
されて濃度が低下するのみである。したがって、網膜血
管閉塞症の患者に対するＵＫ前駆体の適切な投与量およ
び投与方法については、未だ確立されておらず、ＵＫ前
駆体の臨床上の効果についても確認されていない。
れ自体では線溶活性を示さないので、出血傾向などの副
作用は現れない。ＵＫ前駆体は、血栓を構成するフィブ
リンに到達し、血栓中の微量のプラスミンなどによりＵ
Ｋに変換され、著しい線溶活性を発現する。すなわち、
ＵＫ前駆体を活性型とするためには、２本鎖に開裂させ
る必要があり、ヒトの血液中においては、ＵＫ前駆体を
投与しても数時間は活性化が認められず、血中より排泄
されて濃度が低下するのみである。したがって、網膜血
管閉塞症の患者に対するＵＫ前駆体の適切な投与量およ
び投与方法については、未だ確立されておらず、ＵＫ前
駆体の臨床上の効果についても確認されていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＵＫ
前駆体を網膜血管閉塞症に適用するための薬剤を提供す
ることである。
前駆体を網膜血管閉塞症に適用するための薬剤を提供す
ることである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、臨床例に
おいて、ＵＫ前駆体を高用量投与することが、網膜血管
閉塞症に対して有効であることを見出し、本発明を完成
するに到った。
おいて、ＵＫ前駆体を高用量投与することが、網膜血管
閉塞症に対して有効であることを見出し、本発明を完成
するに到った。
【０００９】本発明は、ＵＫ前駆体の投与量が１日当た
り少なくとも４５００単位であることを特徴とする網膜
血管閉塞症予防治療剤（以下単に「予防治療剤」と略す
こともある。）である。
り少なくとも４５００単位であることを特徴とする網膜
血管閉塞症予防治療剤（以下単に「予防治療剤」と略す
こともある。）である。
【００１０】また、本発明は、少なくとも４５００単位
のウロキナーゼ前駆体が容器詰めされてなることを特徴
とする予防治療剤である。
のウロキナーゼ前駆体が容器詰めされてなることを特徴
とする予防治療剤である。
【００１１】本発明において、「網膜血管閉塞症」と
は、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静
脈分枝閉塞症および網膜動脈分枝閉塞症をいう。また、
「容器」とは、ガラス製またはプラスチック製の密封容
器をいう。
は、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静
脈分枝閉塞症および網膜動脈分枝閉塞症をいう。また、
「容器」とは、ガラス製またはプラスチック製の密封容
器をいう。
【００１２】ＵＫ前駆体は、single chain urokinase t
ype plasmin activator （ｓｃｕ−ＰＡ）とも呼ばれ、
フィブリンに対する親和性が高く、主として血栓部位で
ＵＫへ変換されて血栓を溶解する。
ype plasmin activator （ｓｃｕ−ＰＡ）とも呼ばれ、
フィブリンに対する親和性が高く、主として血栓部位で
ＵＫへ変換されて血栓を溶解する。
【００１３】ＵＫ前駆体としては、細胞培養または遺伝
子工学などのいずれの方法により得られたものを用いて
もよい。たとえば、細胞培養法としては特開昭６０−６
２９８１号公報、遺伝子工学法としては特開昭６０−１
８０５９１号公報などに開示のものが挙げられる。ま
た、ＵＫ前駆体はフィブリン親和性が高く、プラスミン
などの作用を受けて活性化される性質を保持するもので
あり、かかる特性を有するものであれば、変異または修
飾されていてもよい。たとえば特定部位（エピダーマル
グロースファクタードメインなど）の全領域またはその
一部が欠失された変異ＵＫ前駆体、該全領域またはその
一部が他のアミノ酸残基で置換された変異ＵＫ前駆体な
どが挙げられる（特開昭６３−１４６７８９号公報など
参照）。
子工学などのいずれの方法により得られたものを用いて
もよい。たとえば、細胞培養法としては特開昭６０−６
２９８１号公報、遺伝子工学法としては特開昭６０−１
８０５９１号公報などに開示のものが挙げられる。ま
た、ＵＫ前駆体はフィブリン親和性が高く、プラスミン
などの作用を受けて活性化される性質を保持するもので
あり、かかる特性を有するものであれば、変異または修
飾されていてもよい。たとえば特定部位（エピダーマル
グロースファクタードメインなど）の全領域またはその
一部が欠失された変異ＵＫ前駆体、該全領域またはその
一部が他のアミノ酸残基で置換された変異ＵＫ前駆体な
どが挙げられる（特開昭６３−１４６７８９号公報など
参照）。
【００１４】ＵＫ前駆体は高度精製品であることが好ま
しい。たとえば、３００Ｕ（単位）／mg蛋白程度が例示
されている。ＵＫ前駆体活性における１Ｕ（単位）は、
プラスミンで活性化したＵＫ前駆体を合成基質Pyro-Glu
-Gly-Arg-pNA（Ｓ−２４４４，Ｋａｂｉ社製）と反応さ
せたとき、１秒間に１n mol のｐＮＡを遊離させる量と
した。なお、本測定法でＵＫ前駆体を測定するとき、３
００ＵはＵＫ国際単位力価表示の１×１０5 ＩＵに相当
する。
しい。たとえば、３００Ｕ（単位）／mg蛋白程度が例示
されている。ＵＫ前駆体活性における１Ｕ（単位）は、
プラスミンで活性化したＵＫ前駆体を合成基質Pyro-Glu
-Gly-Arg-pNA（Ｓ−２４４４，Ｋａｂｉ社製）と反応さ
せたとき、１秒間に１n mol のｐＮＡを遊離させる量と
した。なお、本測定法でＵＫ前駆体を測定するとき、３
００ＵはＵＫ国際単位力価表示の１×１０5 ＩＵに相当
する。
【００１５】また、製剤化も公知の方法により行われ
る。たとえば、特開昭６１−２３８７３２号公報に開示
の方法などが例示される。本発明の予防治療剤は、通常
は凍結乾燥製剤として供され、用時に注射用の生理食塩
液またはリンゲル液など１００〜５００mlに溶解させて
用いられるが、予め溶解された溶液として供することも
可能である。本発明の予防治療剤は、複数本の容器に分
けて充填された製剤を１日の投与量分としてもよいが、
１本の容器に１日の投与量分が充填された製剤とするこ
とが投与が容易となり望ましい。
る。たとえば、特開昭６１−２３８７３２号公報に開示
の方法などが例示される。本発明の予防治療剤は、通常
は凍結乾燥製剤として供され、用時に注射用の生理食塩
液またはリンゲル液など１００〜５００mlに溶解させて
用いられるが、予め溶解された溶液として供することも
可能である。本発明の予防治療剤は、複数本の容器に分
けて充填された製剤を１日の投与量分としてもよいが、
１本の容器に１日の投与量分が充填された製剤とするこ
とが投与が容易となり望ましい。
【００１６】本発明の予防治療剤の具体的な投与量およ
び投与態様は、患者の年齢・体重・症状によって異なる
が、１日当たり少なくとも４５００Ｕ、好ましくは少な
くとも６０００Ｕ、さらに好ましくは少なくとも９００
０Ｕを投与する。１日当たりの投与量の上限は、症状な
どによって異なるが、好ましくは約２万Ｕまでとする。
投与期間は、１日または２日間以上、好ましくは１〜７
日間、より好ましくは１〜３日間連日投与し、１日１回
を０．５〜２時間かけて投与する。用法としては静脈内
投与、局所投与が好ましく、特に点滴静脈内投与が望ま
しい。
び投与態様は、患者の年齢・体重・症状によって異なる
が、１日当たり少なくとも４５００Ｕ、好ましくは少な
くとも６０００Ｕ、さらに好ましくは少なくとも９００
０Ｕを投与する。１日当たりの投与量の上限は、症状な
どによって異なるが、好ましくは約２万Ｕまでとする。
投与期間は、１日または２日間以上、好ましくは１〜７
日間、より好ましくは１〜３日間連日投与し、１日１回
を０．５〜２時間かけて投与する。用法としては静脈内
投与、局所投与が好ましく、特に点滴静脈内投与が望ま
しい。
【００１７】また、本発明の予防治療剤は、網膜血管閉
塞症のいずれの段階でも適応可能であるが、好ましくは
発症から２か月以内、さらに好ましくは１か月以内に投
与することが望ましい。
塞症のいずれの段階でも適応可能であるが、好ましくは
発症から２か月以内、さらに好ましくは１か月以内に投
与することが望ましい。
【００１８】
【実施例】以下に実施例および試験例を挙げて本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定される
ものではない。
具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定される
ものではない。
【００１９】実施例１ 精製ＵＫ前駆体（比活性４００Ｕ／mg）４５００Ｕ、ヒ
ト血清アルブミン１５０mgをpH７．０，０．１Ｍリン酸
緩衝液１０mlに溶解した。この溶液を無菌濾過後、バイ
アル瓶に充填し、凍結乾燥して、製剤中ヒト血清アルブ
ミン１５０mgを含有するＵＫ前駆体４５００Ｕの静注用
製剤を得た。
ト血清アルブミン１５０mgをpH７．０，０．１Ｍリン酸
緩衝液１０mlに溶解した。この溶液を無菌濾過後、バイ
アル瓶に充填し、凍結乾燥して、製剤中ヒト血清アルブ
ミン１５０mgを含有するＵＫ前駆体４５００Ｕの静注用
製剤を得た。
【００２０】実施例２ 精製ＵＫ前駆体９０００Ｕ、ヒト血清アルブミン３００
mgを用いた以外は、実施例１と同様に操作して、製剤中
ヒト血清アルブミン３００mgを含有するＵＫ前駆体９０
００Ｕの静注用製剤を得た。
mgを用いた以外は、実施例１と同様に操作して、製剤中
ヒト血清アルブミン３００mgを含有するＵＫ前駆体９０
００Ｕの静注用製剤を得た。
【００２１】試験例 〔試験対象・試験方法〕網膜中心静脈閉塞症３例および
網膜静脈分枝閉塞症３例の計６例を対象とした。低用量
群（4,500 ＩＵ×３日間）および高用量群（9,000 ＩＵ
×３日間）を設定し、３症例ずつ実施例１および２のＵ
Ｋ前駆体製剤をそれぞれ１００mlの生理食塩液に溶解
し、約１時間かけて肘静脈内投与した。視力測定、眼底
撮影、蛍光眼底（ＳＬＯ）および各種止血検査などを投
与前および投与終了後の翌日に施行した。なお、抗血小
板剤および抗凝固剤の併用は禁止した。
網膜静脈分枝閉塞症３例の計６例を対象とした。低用量
群（4,500 ＩＵ×３日間）および高用量群（9,000 ＩＵ
×３日間）を設定し、３症例ずつ実施例１および２のＵ
Ｋ前駆体製剤をそれぞれ１００mlの生理食塩液に溶解
し、約１時間かけて肘静脈内投与した。視力測定、眼底
撮影、蛍光眼底（ＳＬＯ）および各種止血検査などを投
与前および投与終了後の翌日に施行した。なお、抗血小
板剤および抗凝固剤の併用は禁止した。
【００２２】〔試験結果〕低用量群では、１段階の視力
改善例はあったが、２段階以上の視力改善例はなかっ
た。また、蛍光眼底（ＳＬＯ）上での所見の改善が認め
られた。一方、高用量群では、投与終了後の翌日には、
全例に２段階以上の視力改善が認められ、著効例では投
与前視力０．５が翌日には０．９にまで改善された。ま
た１症例では、蛍光眼底（ＳＬＯ）にて網膜内循環時間
の改善が認められた。なお、出血傾向などの全身合併症
はなかった。
改善例はあったが、２段階以上の視力改善例はなかっ
た。また、蛍光眼底（ＳＬＯ）上での所見の改善が認め
られた。一方、高用量群では、投与終了後の翌日には、
全例に２段階以上の視力改善が認められ、著効例では投
与前視力０．５が翌日には０．９にまで改善された。ま
た１症例では、蛍光眼底（ＳＬＯ）にて網膜内循環時間
の改善が認められた。なお、出血傾向などの全身合併症
はなかった。
【００２３】
【発明の効果】以上の試験結果から明らかなように、本
発明の網膜血管閉塞症予防治療剤によれば、網膜中心動
脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症お
よび網膜動脈分枝閉塞症を予防および／または治療する
ことができる。
発明の網膜血管閉塞症予防治療剤によれば、網膜中心動
脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症お
よび網膜動脈分枝閉塞症を予防および／または治療する
ことができる。
Claims (2)
- 【請求項１】 ウロキナーゼ前駆体の投与量が１日当た
り少なくとも４５００単位であることを特徴とする網膜
血管閉塞症予防治療剤。 - 【請求項２】 少なくとも４５００単位のウロキナーゼ
前駆体が容器詰めされてなることを特徴とする網膜血管
閉塞症予防治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5219754A JPH0769921A (ja) | 1993-09-03 | 1993-09-03 | 網膜血管閉塞症予防治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5219754A JPH0769921A (ja) | 1993-09-03 | 1993-09-03 | 網膜血管閉塞症予防治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0769921A true JPH0769921A (ja) | 1995-03-14 |
Family
ID=16740482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5219754A Pending JPH0769921A (ja) | 1993-09-03 | 1993-09-03 | 網膜血管閉塞症予防治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0769921A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001064242A1 (fr) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Toray Industries, Inc. | Medicaments ameliorant la fonction retinienne |
-
1993
- 1993-09-03 JP JP5219754A patent/JPH0769921A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001064242A1 (fr) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Toray Industries, Inc. | Medicaments ameliorant la fonction retinienne |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050111 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050314 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050412 |