MXPA03005641A - Uso de factor vii activado de coagulacion para tratar sangrados graves inducidos por terapia trombolitica. - Google Patents

Abstract

Los sangrados graves inducidos por terapia trombolitica/fibrinolitica, que incluyen hemorragias intracraneales, se tratan al administrar a un sujeto que sufre de estos sangrados una cantidad efectiva de un factor VII activado (VIIa) de coagulacion o de un derivado funcional del mismo.

Description

USO DE FACTOR VII ACTIVADO DE COAGULACIÓN PARA TRATAR SANGRADOS GRAVES INDUCIDOS POR TERAPIA TROMBOLÍTICA Antecedentes de la Invención El sistema hemostático, que incluye plaquetas sanguíneas,' coagulación sanguínea y fibrinólisis , juega, un papel crucial en el mantenimiento del flujo sanguíneo y la limitación de la pérdida de sangre en la lesión vascular. En la lesión vascular, las plaquetas sanguíneas se adhieren a la pared del vaso, se agregan y forman un tapón que se consolida por una. red de fibrina formada en la activación de la coagulación vía la activación del factor VII, factor X y protrombina. Después del cese de la pérdida de sangre, se inicia la curación de la herida, seguida por disolución del coágulo sanguíneo por el sistema fibrinolítico vía la generación de plasmina inducida por el activador de piasminógeno de tejido (t-PA) . Durante situaciones patológicas, como en enfermedades cardiovasculares, este sistema puede escapar a la regulación fisiológica normal y dar por resultado una oclusión completa del vaso sanguíneo como se observa después de la ruptura de una placa aterosclerót ica . Para tratar esta obstrucción trombótica y para restaurar el flujo sanguíneo, se usa ampliamente la terapia trombolítica (Referencia 1). La terapia trombolítica comprende un tratamiento de combinación con un agente antiplaquetas (por ejemplo, ácido acetilsalicí lico) , un agente anticoagulante (por ejemplo, heparina) y un agente fibrinolítico (por ejemplo, un activador de plasminogeno de tejido, estreptocinasa , estafilocinasa , urocinasa o un derivado de los mismos) . La combinación de estos agentes, aunque terapéuticamente muy efectiva, también comprende el riesgo significativo de inducir complicaciones de sangrado incluyendo ataque hemorrágico (Referencias 2, 3) . Se presenta el sangrado severo en un número significativo de pacientes sometidos a terapia trombolítica. De acuerdo al ensayo clínico, grande, más reciente en la terapia trombolítica, es decir, el ensayo Aprobación-2 que comprende 16949 pacientes, las proporciones de hemorragia intracraneal son de 0.93 % para tenecteplasa (un derivado del activador de plasminogeno de tejido (t-PA)) y de 0.94 % para alteplasa (también un derivado de t-PA), y las complicaciones de sangrado, no cerebrales son de 26.43 y 28.95 % para tenecteplasa y alteplasa, respectivamente. La necesidad de la transfusión sanguínea fue de 4.25 y 5.49 %. La proporción de muerte o ataque no fatal a los 30 días fue de 7.11 % con tenecteplasa y 7.04 % con alteplasa (Referencia 3), respectivamente. De esta manera, existe la necesidad de un medicamento que proporcione al facultativo un antídoto para invertir los sangrados severos inducidos por terapia trombolítica , independientemente del fármaco trombolítico usado .

Breve Descripción de la Invención Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar una composición y un método para tratar los sangrados graves inducidos por terapia trombclí tica/fibrinolítica en un sujeto que sufre de estos sangrados, por ejemplo, en humanos o animales. La presente invención se basa en el descubrimiento que este objeto se puede solucionar al usar el factor VII activado (Vlla) de coagulación para este propósito. El factor VII es una gl icoproteína dependiente de la vitamina K que se sintetiza de forma fisiológica por las células del hígado y se segrega en la sangre como una molécula de cadena individual que consiste de 406 residuos de amino ácido. La activación de factor VII al factor Vlla comprende la hidrólisis de un enlace peptíd co individual entre Arg-152 y Ile-153, que da por resultado una molécula de dos cadenas que consiste de una cadena ligera de 152 residuos de amino ácido y una cadena pesada de 254 residuos de amino ácido mantenidas conjuntamente por un enlace individual de disulfuro. En su forma activada, la proteína actúa como una serina-proteasa que precipita en la ruta extrínseca de la cascada de coagulación sanguínea. En la exposición del factor de tejido (TF) a la pared vascular dañada, se forma un complejo con el factor VII que da por resultado el factor VII activado (factor Vlla) , el complejo de TF y el factor Vlla activa el factor X al factor Xa y a su vez convierte la protrombina en trombina. La trombina juega un papel central en la coagulación sanguínea y la curación de la herida. En la fase inicial de la lesión vascular, induce la agregación de plaquetas y la formación de fibrina seguido por la estimulación del crecimiento celular para mejorar la reparación .del vaso sanguíneo dañado (Referencia 1) . El factor VII recombinante (rFVII) se expresa en células de riñon de hámster neonato después de la transfección celular con ADN humano que codifica para el factor VII y se convierte al factor VII activado (rFVIIa) durante la purificación (Referencia 4) . El factor Vlla recombinante en su forma comercializada, NovoSeven® (Novo Nordísk, Bagsvaerd, Dinamarca) , se ha usado cada vez más en el tratamiento de episodios de sangrado en un amplio intervalo de trastornos de sangrado, predominantemen e pacientes hemofílicos con inhibidores contra el factor VII o IX, donde son inefectivas otras terapias (Referencias 5-10) . Sin embargo, a pesar de la experiencia de 13 años con este fármaco, el uso del factor VI la para invertir los casos de sangrados graves, inducidos por terapia trombótica, no se ha sugerido o investigado.

Descripción Detallada de la Invención En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso del factor VII activado de coagulación (VI la) o un derivado funcional del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de sangrados graves inducidos por terapia trombolítica/f ibrinolítica, incluyendo hemorragias intracraneales . En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar sangrados graves inducidos por terapia trombolítica/f ibrinolítica, que incluyen hemorragias intracraneales, método que comprende administrar a un sujeto que sufre de estos sangrados una cantidad efectiva del factor VII activado de coagulación (VI la) o de un derivado funcional del mismo. El método es particularmente útil en el tratamiento de mamíferos, incluyendo humanos. El factor Vlla humano purificado adecuado para el uso en la presente invención se puede aislar de fuentes naturales o de manera preferente, se elabora por técnicas de ADN recombmante , por ejemplo, como se describe en la Referencia 20. El factor Vlla producido por técnicas recombinantes puede ser esencialmente idéntico al factor Vlla nativo, tal como el producto Novo®Seven de Novo Nordisk. El termino "derivado funcional" se refiere a un derivado modificado del factor Vlla que tiene esencialmente la misma actividad biológica de interés. Estos derivados funcionales del factor Vlla se pueden producir, por ejemplo, por mutagénesis específica de la secuencia de ácido nucleico que codifica para el factor VIII que da por resultado proteínas recombinantes modificadas que tienen una secuencia de amino ácidos que difiere en uno o más residuos de amino ácido de la secuencia de amino ácidos que se presentan de forma natural. Estas modificaciones pueden comprender, por ejemplo supresiones, inserciones, adiciones, sustituciones, reemplazos de inversiones de amino ácidos. También, se pueden efectuar modificaciones pos-transduccionales útiles, por ejemplo, eliminación o cambios en el patrón de gl icosilacion . El fármaco trombolítico/f ibrinolítico usado en la terapia trombolí tica/fibrinolítica puede comprender cualquier forma de un activador de plasminógeno de tejido, nativo o recombinante tal como alteplasa o reteplasa, duteplasa, saruplasa, DSPA alfa-1 recombinante (BAT-PA) , estreptocinasa , anistreplasa , estafi locinasa , incluyendo estafilocinasa pegilada y mutantes de estafilocinasa que tienen inmunogenicidad reducida o no la tienen, urocinasa, urocinasa de cadena individual, cualquiera de los agentes trombolít icos de tercera generación conocidos en la técnica, por ejemplo, amediplasa, tenecteplasa , monteplasa, lanoteplasa, pamiteplasa (Referencias 2, 3, 11-15, 19), o cualquier derivado terapéuticamente aceptable de los mismos. De manera preferente, el medicamento o composición farmacéutica que comprende el factor VI la se administrará vía inyección por bolo intravenoso o vía infusión intravenosa continua o intermitente. También, una combinación de una inyección individual de bolo intravenoso seguida por una infusión intravenosa del factor Vlla puede ser útil. Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para propósitos de inyección o infusión incluyen soluciones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones infusionables o inyectables estériles. En general, las soluciones finales también contendrán sales adecuadas y otros agentes auxiliares como se conoce en la técnica. Por ejemplo, una solución acuosa reconstituida de NovoSeven® como se produce y vende por Novo Nordisk comprende 3 mg/ml de cloruro de sodio, 1.5 mg/ml de cloruro de calcio dihidratado, 1.3 mg/ml de N-glicilglicina, 0.1 mg/ml de polisolbato 80 y 30 mg/ml de manitol . La dosis del factor Vlla que se va a administrar varia dependiendo de, por ejemplo, condición física y edad del sujeto particular, la severidad de las complicaciones de sangrado que se van a tratar, y la ruta seleccionada de administración. La dosis apropiada, se puede determinar fácilmente por una persona experta en la técnica . Típicamente, un intervalo adecuado de dosis de factor Vlla para la inyección de bolo intravenoso será de aproximadamente 3000-6000 IU (Unidades Internacionales ,-de acuerdo con la primera norma internacional que se refiere al factor Vlla 89/688), que corresponde a aproximadamente 60-120 9 de factor recombinantes Vlla por kg de peso corporal. De manera preferente, la dosis para la inyección de bolo intravenoso variará de aproximadamente 4500-6000 IU por kg de peso corporal. Puesto que usualmente la vida media sistémica del factor Vlla recombinante es sólo de aproximadamente 2-3 horas, las inyecciones repetidas de bolo intravenoso en intervalos de tiempo relativamente cortos, de manera preferente en intervalos de 2-3 horas, de manera más preferente 2 horas, pueden ser necesarias. Donde sea apropiado, los intervalos iniciales de tiempo se pueden extender hasta por ejemplo 4, 6, 8, 12 horas en el transcurso del tratamiento. Donde es terapéuticamente apropiado, la inyección de bolo intravénoso se debe administrar en el espacio de aproximadamente 2-5 minutos. Un régimen adecuado de dosis para la infusión intermitente del factor Vlla puede ser 4500-6000 IU por kg de peso corporal cada 2-6 horas. Una dosis adecuada del factor Vlla para la infusión continua puede ser aproximadamente 500-1500 IU/kg/h, que corresponde aproximadamente 10-30 ig de rFVIIa/kg/h. Donde sea apropiado, una dosis de inyección de bolo individual de aproximadamente 4500-6000 IU por kg del peso corporal puede proseguir a la infusión continua del factor Vlla. Los resultados de estudios previos en la infusión continua del factor Vlla recombinante (Referencia 17, 18) indican que el tratamiento por infusión continua de factor Vlla será efectivo a menores dosis totales del fármaco, en comparación con inyecciones de bolo.

Puesto que hasta la fecha la frecuencia de los efectos laterales en aplicaciones conocidas del factor VI la es baja y están ausentes los signos bioquímicos que indican trombogenicidad o coagulopatía en el consumo, se espera que los sangrados severos relacionados a la terapia trombolítica se inviertan de manera efectiva por el factor VHa activado sin peligro aparente al receptor.

Referencias 1. Stassen JM, Nystróm Á. A historical review thrombosis and hemostasis Ann Plast Surgery 1997; 317-329. 2. The GUSTO investigators . An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993 Sep 2 ; 329 (10) : 673-82. 3. Assent-2. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Lancet 1999 Aug 28 ; 354 (9180) : 716-22 4. Thim L, Bjoern S, Christensen M, Nicolaissn EM, Lund-Hansen T, Pedersen AH, Hedner U. Araino acid sequence and posttranslational modifications of human factor Vlla from plasma and transfected baby hámster kidney cells. Biochemistry . 1988;27:7785-93.

. Macik BG, Hohneker J, Roberts H , Griffin AM . Use of recombinant activated factor VII for treatment of a retropharyngeal hemorrhage in a hemophilic patient ith a high titer inhibitor. Am J Hematol . 1989;32:232-4. 6. Kenet G, Walden R, Eldad A, Martinowitz U. Treatment of traumatic bleeding with recombinant factor Vlla. Lancet 1999 ; 354 : 1879 7. hite B, McHale J, Ravi N, Reynolds J, Stephens R, Moriarty J, Smith OP . Successful use of recombinant FVIIa (NovoSeven®) ir. the management of intractable post-surgical intra-abdominai haemorrhage . Br J Haematol 1999;107:677-8. 8. AI Douri M, Shafi T, AI Khudairi D, AI Bokhari E, Black L, Akmwale N, Osman Musa M , AI Homaidhi A, AI Fagih M, Borum Andreasen R. Effect of the administration of recombinant activated factor VII (rFVIIa; NovoSeven®) in the management of severe uncontrolled bleeding in patients undergoing heart valve replacement surgery. Blood Coagul Fibrinolysis . 2000 Suppl l:S121-7. 9. Negrier C, Lienhart A, Overall experience ith NovoSeven®. Blood Coagul Fibrinolysis 2000 Suppl 1:S19-24.

. Wong WY, Huang WC, Miller R, McGinty K, hisnant JK Clinical efficacy and recovery levéis of recombinant FVIIa (NovoSeven®) in the treatment of intracranial haemorrhage in severe neonatal FVII deficiency. Haemophilia 2000;6:50-4. 11. Gissi International Study Group . In-hospital mortality and clinical course of 20,891 patients with suspected acute myocardial infarction randomised between alteplase and s reptokinase with or without heparin. The Lancet. 1990;336:71-5. 12. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Invest igators . A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1997;337:1118-2. 13. Van de Werf F, Cannon CP, Luyten A, Houbracken K, McCabe CH, Berioli S, Bluhmki E , Sarelin H , Wang-Clow F , Fox NL, Braunwald E. Safety assessment of single-bolus administration of TNK tissue-plasminogen activator in acute myocardial infarction: the ASSENT-1 trial . The ASSENT-1 Investigators . Am Heart J. 19 9;137:786-91. 14. Collen D , Sinnaeve P, Demarsin E , Moreau H, De Maeyer M, espers L, Laroche Y, Van De Werf F . polyethylene glycol-derivatized cysteinsubstitution variants of recombinant staphylokinase for ' single-bolus treatment of acute myocardial infarction. Circulation. 2000 ; 102 : 1766-72.

. Laroche ?,. Heymans S, Capaert S, De Cock F , Demarsin E, Collen D. Recombinant staphylokinase variants with reduced antigenicity due to elimination of B-lymphocyte epitopes. Blood. 2000;96:1425-32. 16. Hedner U. Dosing and Monitoring NovoSeven® treatment, Haemostasis 1996; 26 (suppl 1) :102-108. 17. Schulman S, Bech Jensen , Varón D, Keller N, Gitel S, Horoszowski H, Heim M, Martinowitz U. Feasibility of using recombinant factor Vlla in continuous infusión. Thromb Haemost. 1996 Mar ; 75 ( 3 ) : 432 - 6. 18. Baudo F , Redaelli R, Caimi 1, Mostarda G, Somaini G, de Cataldo F. The continuous infusión of recombinant activated factor Vlla (rFVIIa) in patients with factor VIII inhibitors activates the coagulation and fibrinolytic systeras without clinical compl icat ions . Thromb Res. 2000;99:21-4. 19. Verstraete M. Third-generation thrombolytic drugs . Am J Med. 2000;109:52-8.

Hagen et al., Proc . Nati. Acad.Sci. USA 1986;83

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Uso del factor VII activado de coagulación (Vlla) o de un derivado funcional del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de sangrados severos inducidos por terapia trorabolítica/fibrinolítica .
2. 2. El uso según la reivindicación 1, en donde los sangrados se inducen por terapia trombolítica/fibrinolítica usando cualquier forma de un activador de plasminógeno de tejido, nativo o recombinante , tal como alteplasa o reteplasa, duteplasa, saruplasa, DSPA-alfa-1 recombinante (BAT PA) , estreptocinasa , estafilocínasa, incluyendo estaf ilocinasa pegilada y mutantes de estafilocinasa que no tienen inmunogenicidad o la tienen reducida, urocinasa, urocinasa de cadena individual, agente trombolítico de tercera generación, o un derivado terapéuticamente aceptable del mismo.
3. 3. El uso según la reivindicación 1 ó 2 , en donde los sangrados son hemorragias intracraneales.
4. 4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el medicamento es adecuado para la administración de una cantidad efectiva del factor Vlla o un derivado funcional del mismo vía inyección de bolo intravenoso o infusión intravenosa.
5. 5. El uso según la reivindicación 4, en donde la cantidad efectiva del factor VI la o un derivado funcional del mismo comprende una o más dosis individuales de inyección de bolo intravenoso de aproximadamente 3000-6000 IU que corresponden a 60-120 pg del factor Vlla, recombinante , por kg de peso corporal y/o una dosis de fusión intravenosa de aproximadamente 500-1500 IU que corresponden a aproximadamente 10-30 pg del factor VI la recombinante, por kg de peso corporal por hora .
6. 6. El uso según la reivindicación 4 ó 5, en donde la cantidad efectiva del factor VI la o un derivado funcional del mismo se administra en la forma de inyecciones repetidas de bolo intravenoso a intervalos de tiempo de aproximadamente 2 horas.
7. 7. Método para tratar sangrados graves inducidos por terapia trombolítica/fibrinolítica, que incluyen hemorragias intracraneales, método que comprende administrar a un sujeto que sufre de estos sangrados una cantidad efectiva del factor VII activado de coagulación (Vlla) o un derivado funcional del mismo.
8. 8. El método según la reivindicación 7, en donde los sangrados inducen por terapia trombolítica/fibrinolítica usando cualquier forma de activadores de plasminógeno de tejido nativo o recombinante tal como alteplasa o reteplasa, duteplasa, saruplasa, DSPA alfa-1 recombinante (BAT-PA) estreptocinasa , estafilocinasa, incluyendo estafilocinasa pegilada y mutante de estafi locinasa que no tienen inmunogenicidad o la tienen reducida, urocinasa, urocinasa de cadena individual, agentes trombolíticos de tercera generación, o un derivado terapéuticamente aceptable del mismo.
9. 9. El método según la reivindicación 7 u 8 en donde se administra una cantidad efectiva del factor Vlla o un derivado funcional del mismo vía inyección de bolo intravenoso o infusión intravenosa, de manera preferente vía inyecciones repetidas de bolo intravenoso a intervalos de tiempo de aproximadamente 2 horas.
10. 10. El método según la reivindicación 9, donde la cantidad efectiva del factor Vlla o un derivado funcional del mismo comprende una o más dosis individuales de inyección de bolo intravenoso de aproximadamente 3000-6000 IU, que corresponden a aproximadamente 60-120 pg de factor Vlla recombinante, por kg de peso corporal y/o una dosis de infusión intravenosa de aproximadamente 500-1500 IU, que corresponde aproximadamente 10-30 ug de factor Vlla recombinante, por kg de peso corporal por hora.