JPH0840931A - 血栓症用剤 - Google Patents
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 簡単かつ安全に施すことができる血栓症症状
の療法のための組成物を提供する。 【構成】 プラスミンおよびプラスミノーゲン活性化剤
を含む血栓溶解効果を持つ医薬組成物は全身投与ならび
に血栓症部位への局所投与のために有用である。
の療法のための組成物を提供する。 【構成】 プラスミンおよびプラスミノーゲン活性化剤
を含む血栓溶解効果を持つ医薬組成物は全身投与ならび
に血栓症部位への局所投与のために有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血栓溶解剤（血栓症用
剤）医薬的組成物に関する。血栓症とは血管内における
病理的血液凝固であって、殆どは静脈であるが動脈をも
含む血管の閉塞に到るものと理解されている。それ故
に、血管の血栓症においては青いしみまたは浮腫ならび
に疼痛および倦怠感のような血管欝血の兆候が現れる。
血栓症は腎臓、脳または肺臓（塞栓症）のような器官へ
の血塊の移動の危険のためにも殊に危険である。血栓症
の原因は血小板の蓄積ならびに血液凝固制御の障害（例
えば抗トロンビンＩＩＩの欠損により）ならびに例えば
長期間の不動の間に起きるようなボルテクス形成および
循環閉塞による血液流動性の変化に到る血管壁の損傷で
ある。
剤）医薬的組成物に関する。血栓症とは血管内における
病理的血液凝固であって、殆どは静脈であるが動脈をも
含む血管の閉塞に到るものと理解されている。それ故
に、血管の血栓症においては青いしみまたは浮腫ならび
に疼痛および倦怠感のような血管欝血の兆候が現れる。
血栓症は腎臓、脳または肺臓（塞栓症）のような器官へ
の血塊の移動の危険のためにも殊に危険である。血栓症
の原因は血小板の蓄積ならびに血液凝固制御の障害（例
えば抗トロンビンＩＩＩの欠損により）ならびに例えば
長期間の不動の間に起きるようなボルテクス形成および
循環閉塞による血液流動性の変化に到る血管壁の損傷で
ある。
【０００２】血栓症の処置は２種の異なる方法で行われ
る。すなわち、（１）血塊の医薬的溶解（血栓溶解）に
よるものおよび（２）特に非溶解可能性の血塊について
は、外科的手術法によるものである。これに加え、
（１）と（２）との組合せの可能性も明らかに存在す
る。前記（１）に言及した医薬的溶解、すなわち血栓溶
解療法は血栓症の傾向がある患者の処置に特に有効であ
る。血管内フィブリンはそれによって溶解し、血栓が縮
小するかまたは除去される。これに関し、血栓溶解療法
の成功はできる限り早い時点において血球の流れが回復
されるような血栓の迅速な溶解に少なからず依存する。
る。すなわち、（１）血塊の医薬的溶解（血栓溶解）に
よるものおよび（２）特に非溶解可能性の血塊について
は、外科的手術法によるものである。これに加え、
（１）と（２）との組合せの可能性も明らかに存在す
る。前記（１）に言及した医薬的溶解、すなわち血栓溶
解療法は血栓症の傾向がある患者の処置に特に有効であ
る。血管内フィブリンはそれによって溶解し、血栓が縮
小するかまたは除去される。これに関し、血栓溶解療法
の成功はできる限り早い時点において血球の流れが回復
されるような血栓の迅速な溶解に少なからず依存する。
【０００３】塞栓症的にまたは血管の血栓症閉塞の場所
に発生した静脈および動脈の血栓はフィブリンを含む。
このフィブリンはフィブリン溶解的に活性な酵素である
プラスミンにより分解され、それによって血栓が溶解さ
れる。プラスミンはセリンプロテイナーゼである蛋白質
分解酵素の名称であって、それはフィブリンを含む血塊
を崩壊して溶解性生産物（フィブリノペプチド）にする
ことができ、それでフィブリン溶解剤（血栓溶解剤）と
して活性である。必要な場合には、プラスミンは血塊の
ある部位で不活性な前駆体であるプラスミノーゲン、す
なわちプラスミンのチモーゲンから発生するが、これは
血漿ｍＬにつき約２００ｍｇの濃度で存在する。
に発生した静脈および動脈の血栓はフィブリンを含む。
このフィブリンはフィブリン溶解的に活性な酵素である
プラスミンにより分解され、それによって血栓が溶解さ
れる。プラスミンはセリンプロテイナーゼである蛋白質
分解酵素の名称であって、それはフィブリンを含む血塊
を崩壊して溶解性生産物（フィブリノペプチド）にする
ことができ、それでフィブリン溶解剤（血栓溶解剤）と
して活性である。必要な場合には、プラスミンは血塊の
ある部位で不活性な前駆体であるプラスミノーゲン、す
なわちプラスミンのチモーゲンから発生するが、これは
血漿ｍＬにつき約２００ｍｇの濃度で存在する。
【０００４】プラスミノーゲンのプラスミンへの活性化
は種々の血漿因子によって、またはウロキナーゼまたは
血管壁−ＰＡと同一でもある組織−ＰＡ（ｔＰＡ、組織
プラスミノーゲン活性化因子）のようなセリンプロテイ
ナーゼに属する特定のプラスミノーゲン活性化剤によっ
て起こされる。ｔＰＡは分子量７２０００を持ち、ジス
ルフィド橋により安定化されている種々の構造的要素
（部位）、すなわちフィンガー、成長因子、クリングル
２個およびセリンプロテイナーゼ部位から構成されてい
る。このクリングル部位の力で、ｔＰＡはフィブリン血
塊に結合し、これにより活性化され、これもここに結合
しているプラスミノーゲンを分解する。例えばストレプ
トコッカス属からの外来性活性化剤であるストレプトキ
ナーゼは、それ自体ではキナーゼに典型的な、あるいは
蛋白質分解的な、活性を持たないが、プラスミノーゲン
とコンプレックスを形成した後にのみプラスミノーゲン
に酵素的に作用する（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２５
３巻（１９８７年）１０９０〜１０９４頁）。
は種々の血漿因子によって、またはウロキナーゼまたは
血管壁−ＰＡと同一でもある組織−ＰＡ（ｔＰＡ、組織
プラスミノーゲン活性化因子）のようなセリンプロテイ
ナーゼに属する特定のプラスミノーゲン活性化剤によっ
て起こされる。ｔＰＡは分子量７２０００を持ち、ジス
ルフィド橋により安定化されている種々の構造的要素
（部位）、すなわちフィンガー、成長因子、クリングル
２個およびセリンプロテイナーゼ部位から構成されてい
る。このクリングル部位の力で、ｔＰＡはフィブリン血
塊に結合し、これにより活性化され、これもここに結合
しているプラスミノーゲンを分解する。例えばストレプ
トコッカス属からの外来性活性化剤であるストレプトキ
ナーゼは、それ自体ではキナーゼに典型的な、あるいは
蛋白質分解的な、活性を持たないが、プラスミノーゲン
とコンプレックスを形成した後にのみプラスミノーゲン
に酵素的に作用する（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２５
３巻（１９８７年）１０９０〜１０９４頁）。
【０００５】
【従来の技術】それ故、血栓溶解療法の間にはプラスミ
ノーゲン活性化剤として作用する酵素を投与することが
普通であって、そのような所謂、血栓溶解的に活性な酵
素は、例えば、ｔＰＡ、ウロキナーゼ、プロ−ウロキナ
ーゼ、ストレプトキナーゼまたはスタフィロキナーゼで
あることができる。Ｖ．Ｖ．ＫａｋｋａｒとＦ．Ｍ．Ｓ
ｃｕｌｌｙ、Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、１８巻：補１
（１９８８年）１２７〜１３８頁はプラスミノーゲンの
点滴と後続する生体内におけるプラスミノーゲンの活性
化のためのストレプトキナーゼの点滴による患者の血栓
溶解処置を、ストレプトキナーゼ単独による患者の処置
と比較して記載している。これによって、プラスミノー
ゲンおよびプラスミノーゲン活性化剤の連続投与はスト
レプトキナーゼの単独投与よりも優れていることが証明
された。
ノーゲン活性化剤として作用する酵素を投与することが
普通であって、そのような所謂、血栓溶解的に活性な酵
素は、例えば、ｔＰＡ、ウロキナーゼ、プロ−ウロキナ
ーゼ、ストレプトキナーゼまたはスタフィロキナーゼで
あることができる。Ｖ．Ｖ．ＫａｋｋａｒとＦ．Ｍ．Ｓ
ｃｕｌｌｙ、Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、１８巻：補１
（１９８８年）１２７〜１３８頁はプラスミノーゲンの
点滴と後続する生体内におけるプラスミノーゲンの活性
化のためのストレプトキナーゼの点滴による患者の血栓
溶解処置を、ストレプトキナーゼ単独による患者の処置
と比較して記載している。これによって、プラスミノー
ゲンおよびプラスミノーゲン活性化剤の連続投与はスト
レプトキナーゼの単独投与よりも優れていることが証明
された。
【０００６】血栓溶解療法のために天然のｇｌｕ−プラ
スミノーゲンの代わりにｌｙｓ−プラスミノーゲンを投
与することはＡ．Ｓｃｈｏｐｐｍａｎｎなど、Ｈａｅｍ
ｏｓｔａｓｉｓ、１８巻：補１（１９８８年）１５７〜
１６３頁に提唱されている。ｌｙｓ−プラスミノーゲン
は天然のプラスミノーゲン（ｇｌｕ−プラスミノーゲ
ン）のＮＨ2−端からポリペプチドの切断により得られ
る蛋白質分解的に修飾された型について文献上で用いら
る一般的呼称である。現在まで、リジン、メチオニンお
よびバリンが既知のｌｙｓ−プラスミノーゲンのＮ−端
アミノ酸として検出されている。９００００〜９４００
０に分布するｇｌｕ−プラスミノーゲンの分子量とは対
照的に、ｌｙｓ−プラスミノーゲンには約８００００が
示されている。ｌｙｓ−プラスミノーゲンは高い親和性
でフィブリンに吸着し、プラスミノーゲン活性化剤によ
って、より急速にプラスミンに変換されることができる
という利点がある。ｌｙｓ−プラスミノーゲンは血漿か
ら、例えば感染剤の伝達を排除するためにウイルス不活
化処理して製造される。
スミノーゲンの代わりにｌｙｓ−プラスミノーゲンを投
与することはＡ．Ｓｃｈｏｐｐｍａｎｎなど、Ｈａｅｍ
ｏｓｔａｓｉｓ、１８巻：補１（１９８８年）１５７〜
１６３頁に提唱されている。ｌｙｓ−プラスミノーゲン
は天然のプラスミノーゲン（ｇｌｕ−プラスミノーゲ
ン）のＮＨ2−端からポリペプチドの切断により得られ
る蛋白質分解的に修飾された型について文献上で用いら
る一般的呼称である。現在まで、リジン、メチオニンお
よびバリンが既知のｌｙｓ−プラスミノーゲンのＮ−端
アミノ酸として検出されている。９００００〜９４００
０に分布するｇｌｕ−プラスミノーゲンの分子量とは対
照的に、ｌｙｓ−プラスミノーゲンには約８００００が
示されている。ｌｙｓ−プラスミノーゲンは高い親和性
でフィブリンに吸着し、プラスミノーゲン活性化剤によ
って、より急速にプラスミンに変換されることができる
という利点がある。ｌｙｓ−プラスミノーゲンは血漿か
ら、例えば感染剤の伝達を排除するためにウイルス不活
化処理して製造される。
【０００７】プラスミノーゲンとプラスミノーゲン活性
化剤との併用は両成分の複合体の型においても行うこと
ができる。Ｙ．ＴａｋａｄａとＡ．Ｔａｋａｄａ、Ｔｈ
ｒｏｍｂｏｓｉｓ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５４巻（１９８
９年）１３３〜１３９頁はストレプトキナーゼとプラス
ミノーゲンとの等モル複合体の形成を記載している。こ
の複合体はフィブリン存在下にプラスミンの迅速な形成
をもたらす。しかし、フィブリンまたはフィブリノ−ゲ
ンの不在下にはストレプトキナーゼ−プラスミノーゲン
複合体のストレプトキナーゼ−プラスミン複合体への不
適当な遅い変換のみが起きる。プラスミノーゲンとプラ
スミノーゲン活性化剤、すなわちスタフィロキナーゼと
の複合体はＥＰ−Ｂ−０３３７８１７からも公知であ
る。複合体は等モル比で製造され、単離されるので遊離
のスタフィロキナーゼは存在しない。プラスミノーゲン
のプラスミンへの部分的な変換は複合体形成によって起
きるので、そのためスタフィロキナーゼ／プラスミノー
ゲン（プラスミン）複合体は効果的に存在する。
化剤との併用は両成分の複合体の型においても行うこと
ができる。Ｙ．ＴａｋａｄａとＡ．Ｔａｋａｄａ、Ｔｈ
ｒｏｍｂｏｓｉｓ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５４巻（１９８
９年）１３３〜１３９頁はストレプトキナーゼとプラス
ミノーゲンとの等モル複合体の形成を記載している。こ
の複合体はフィブリン存在下にプラスミンの迅速な形成
をもたらす。しかし、フィブリンまたはフィブリノ−ゲ
ンの不在下にはストレプトキナーゼ−プラスミノーゲン
複合体のストレプトキナーゼ−プラスミン複合体への不
適当な遅い変換のみが起きる。プラスミノーゲンとプラ
スミノーゲン活性化剤、すなわちスタフィロキナーゼと
の複合体はＥＰ−Ｂ−０３３７８１７からも公知であ
る。複合体は等モル比で製造され、単離されるので遊離
のスタフィロキナーゼは存在しない。プラスミノーゲン
のプラスミンへの部分的な変換は複合体形成によって起
きるので、そのためスタフィロキナーゼ／プラスミノー
ゲン（プラスミン）複合体は効果的に存在する。
【０００８】フィブリン分解的に活性な酵素プラスミン
の直接的な投与を所望する時には、このようにしてプラ
スミノーゲンを生体外でプラスミンに変換する。それに
よれば、自働分解を防ぐため、プラスミンを通常は一般
的な安定化剤の添加によって安定化させる。プラスミン
の製造は、例えばＷＯ−Ａ−９３／０７８９３に記載さ
れているようにして、実施することができる。この方法
でプラスミノーゲンと固定化したプラスミノーゲン活性
化剤とを接触させて活性化プラスミンを製造する。こう
してプラスミン製剤がプラスミノーゲン活性化剤を含ま
ないことを保証するための試みが行われている。
の直接的な投与を所望する時には、このようにしてプラ
スミノーゲンを生体外でプラスミンに変換する。それに
よれば、自働分解を防ぐため、プラスミンを通常は一般
的な安定化剤の添加によって安定化させる。プラスミン
の製造は、例えばＷＯ−Ａ−９３／０７８９３に記載さ
れているようにして、実施することができる。この方法
でプラスミノーゲンと固定化したプラスミノーゲン活性
化剤とを接触させて活性化プラスミンを製造する。こう
してプラスミン製剤がプラスミノーゲン活性化剤を含ま
ないことを保証するための試みが行われている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は改良さ
れた血栓溶解効果を持ち、簡単かつ費用効率的に製造さ
れ、簡単にかつ安全な方式で利用することができるプラ
スミン含有医薬的製剤を提供することである。この目的
は本発明により解決される。
れた血栓溶解効果を持ち、簡単かつ費用効率的に製造さ
れ、簡単にかつ安全な方式で利用することができるプラ
スミン含有医薬的製剤を提供することである。この目的
は本発明により解決される。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明の主題は請求項１
によるプラスミンと少なくとも部分的には、好ましくは
少なくとも３０％、一般的には少なくとも５０％の遊離
型、即ち非複合体結合型でのプラスミノーゲン活性化剤
とを通常の医薬的な添加剤および／または担体とともに
含む血栓溶解効果を持つ医薬的製剤である。その好適な
態様は請求項２から１２までの主題である。
によるプラスミンと少なくとも部分的には、好ましくは
少なくとも３０％、一般的には少なくとも５０％の遊離
型、即ち非複合体結合型でのプラスミノーゲン活性化剤
とを通常の医薬的な添加剤および／または担体とともに
含む血栓溶解効果を持つ医薬的製剤である。その好適な
態様は請求項２から１２までの主題である。
【００１１】他の主題は請求項１３による全身または局
所投与のための本発明による組成物の使用および請求項
１４によるプラスミノーゲン活性化剤および、要すれば
薬剤製造のためのプラスミノーゲンを伴う、プラスミン
の使用である。これらの使用の好適な態様は請求項１５
から１７までの主題である。
所投与のための本発明による組成物の使用および請求項
１４によるプラスミノーゲン活性化剤および、要すれば
薬剤製造のためのプラスミノーゲンを伴う、プラスミン
の使用である。これらの使用の好適な態様は請求項１５
から１７までの主題である。
【００１２】本発明の別の主題は請求項１８による本発
明による組成物を製造するための方法であって、各成分
であるプラスミノーゲンおよび／またはプラスミンとプ
ラスミノーゲン活性化剤とを混合し、さらに要すればプ
ラスミンを形成するためにインキュベートする、ことを
特徴とするものである。本方法の適当な態様は請求項１
９から２５までの主題である。
明による組成物を製造するための方法であって、各成分
であるプラスミノーゲンおよび／またはプラスミンとプ
ラスミノーゲン活性化剤とを混合し、さらに要すればプ
ラスミンを形成するためにインキュベートする、ことを
特徴とするものである。本方法の適当な態様は請求項１
９から２５までの主題である。
【００１３】本発明による組成物、使用および／または
方法の適当な態様は請求項２６の主題である。本発明の
別の主題は請求項２７による本発明による組成物、本発
明による使用または本発明による方法の主題のためのプ
ラスミンの製法である。これらのものの適当な態様は請
求項２８から３０までの主題である。他の主題は請求項
３１による哺乳類での血栓症症状発現の処置のための方
法である。
方法の適当な態様は請求項２６の主題である。本発明の
別の主題は請求項２７による本発明による組成物、本発
明による使用または本発明による方法の主題のためのプ
ラスミンの製法である。これらのものの適当な態様は請
求項２８から３０までの主題である。他の主題は請求項
３１による哺乳類での血栓症症状発現の処置のための方
法である。
【００１４】プラスミンとは、本発明の「活性プラスミ
ン」、すなわち、フィブリン分解的に活性なプラスミ
ン、例えば、そのチモーゲンであるプラスミノーゲンか
ら生体外で得られ、要すれば安定化されている、プラス
ミンであると理解される。驚くべきことに、本発明によ
る組成物はプラスミンを別にしてプラスミノーゲン活性
化剤を少なくとも部分的には遊離型で含むが、これには
プラスミン単独の使用により得られる効果を超える優れ
た血栓溶解活性を示すことが発見された。例えば外来性
活性化剤であるストレプトキナーゼはプラスミン（プラ
スミノーゲン）との複合体形成後にのみプラスミノーゲ
ンに作用するとする前記技術水準に基づいては期待され
るべきものではなかった。
ン」、すなわち、フィブリン分解的に活性なプラスミ
ン、例えば、そのチモーゲンであるプラスミノーゲンか
ら生体外で得られ、要すれば安定化されている、プラス
ミンであると理解される。驚くべきことに、本発明によ
る組成物はプラスミンを別にしてプラスミノーゲン活性
化剤を少なくとも部分的には遊離型で含むが、これには
プラスミン単独の使用により得られる効果を超える優れ
た血栓溶解活性を示すことが発見された。例えば外来性
活性化剤であるストレプトキナーゼはプラスミン（プラ
スミノーゲン）との複合体形成後にのみプラスミノーゲ
ンに作用するとする前記技術水準に基づいては期待され
るべきものではなかった。
【００１５】本発明による組成物について（活性）プラ
スミンの直接的なフィブリン溶解的効果のみならず、体
内および／または血栓内に存在する内因性プラスミノー
ゲンを容易に活性化することのできる少なくとも部分的
に非結合の、それ故に、非複合体形成型におけるプラス
ミノーゲン活性化剤の効果の持続的な促進を開発するこ
とは可能である。プラスミンおよび少なくとも部分的に
は遊離の型で存在するプラスミノーゲン活性化剤を含む
本発明による組成物が実質的に、より効果的な結果およ
び全体としてプラスミンの単独投与と比較してもっと迅
速な血栓溶解を導くことは驚くべきことであると言わな
ければならない。
スミンの直接的なフィブリン溶解的効果のみならず、体
内および／または血栓内に存在する内因性プラスミノー
ゲンを容易に活性化することのできる少なくとも部分的
に非結合の、それ故に、非複合体形成型におけるプラス
ミノーゲン活性化剤の効果の持続的な促進を開発するこ
とは可能である。プラスミンおよび少なくとも部分的に
は遊離の型で存在するプラスミノーゲン活性化剤を含む
本発明による組成物が実質的に、より効果的な結果およ
び全体としてプラスミンの単独投与と比較してもっと迅
速な血栓溶解を導くことは驚くべきことであると言わな
ければならない。
【００１６】脳血塊を持つ患者で本発明の組成物が血栓
溶解療法の成功率を明らかに改善することが確認されて
いる。
溶解療法の成功率を明らかに改善することが確認されて
いる。
【００１７】本発明による組成物は全身または局所、例
えば血栓症および／または塞栓症の部位、に直接に投与
することができる。本発明により製剤を、例えば動脈内
のような対応する血管に挿入されたカテーテルを用い
て、血栓症および／または塞栓症の部位に直接適用する
ことは望ましいことである。この方法では全身投与に関
連するかもしれない副作用を避けることもできる。
えば血栓症および／または塞栓症の部位、に直接に投与
することができる。本発明により製剤を、例えば動脈内
のような対応する血管に挿入されたカテーテルを用い
て、血栓症および／または塞栓症の部位に直接適用する
ことは望ましいことである。この方法では全身投与に関
連するかもしれない副作用を避けることもできる。
【００１８】それ故、本発明の主題は血栓症および／ま
たは塞栓症および関連する症状発現の処置および予防に
おける全身または、好ましくは局所（血栓症および／ま
たは塞栓症の部位に）投与のためにプラスミンおよびプ
ラスミノーゲン活性化剤を含む本発明による組成物の使
用でもある。本発明の別の主題は血栓症および／または
塞栓症および関連する症状発現の処置および予防におけ
る、例えば薬剤のような全身または好ましくは局所投与
システムの作製のためのプラスミノーゲン活性化剤を共
に含むプラスミンの使用である。
たは塞栓症および関連する症状発現の処置および予防に
おける全身または、好ましくは局所（血栓症および／ま
たは塞栓症の部位に）投与のためにプラスミンおよびプ
ラスミノーゲン活性化剤を含む本発明による組成物の使
用でもある。本発明の別の主題は血栓症および／または
塞栓症および関連する症状発現の処置および予防におけ
る、例えば薬剤のような全身または好ましくは局所投与
システムの作製のためのプラスミノーゲン活性化剤を共
に含むプラスミンの使用である。
【００１９】本発明の別の主題は本発明による組成物ま
たはプラスミンおよびプラスミノーゲン活性化剤、例え
ば血栓症および塞栓症および類似の症状発現の処置およ
び予防における局所投与のための装置に基づく投与シス
テムの製造または供用のための使用である。本発明の主
題は哺乳類（ヒトおよび動物）の血栓症状発現の処置お
よび予防の方法であって、それによれば本発明による組
成物または成分であるプラスミン、プラスミノーゲン活
性化剤および要すればプラスミノーゲンが全身または局
所、例えば血栓症および／または塞栓症の部位に投与さ
れる。好ましくは、処置は血栓溶解療法の前、最中また
は後に行う。
たはプラスミンおよびプラスミノーゲン活性化剤、例え
ば血栓症および塞栓症および類似の症状発現の処置およ
び予防における局所投与のための装置に基づく投与シス
テムの製造または供用のための使用である。本発明の主
題は哺乳類（ヒトおよび動物）の血栓症状発現の処置お
よび予防の方法であって、それによれば本発明による組
成物または成分であるプラスミン、プラスミノーゲン活
性化剤および要すればプラスミノーゲンが全身または局
所、例えば血栓症および／または塞栓症の部位に投与さ
れる。好ましくは、処置は血栓溶解療法の前、最中また
は後に行う。
【００２０】このプラスミノーゲン活性化剤は本発明に
よれば少なくとも部分的には遊離型で、すなわち全部が
プラスミンおよび／またはプラスミノーゲンの複合体と
してでなく、使用する。好ましくは、局所投与のための
装置は血管に導入するためのカニューレまたはカテーテ
ルである。そのようなカニューレまたはカテーテルは血
管内に導入するために通常に用いられるカニューレまた
はカテーテルで、これに適する通常の型であり、および
これに適する通常の物質製のものである。
よれば少なくとも部分的には遊離型で、すなわち全部が
プラスミンおよび／またはプラスミノーゲンの複合体と
してでなく、使用する。好ましくは、局所投与のための
装置は血管に導入するためのカニューレまたはカテーテ
ルである。そのようなカニューレまたはカテーテルは血
管内に導入するために通常に用いられるカニューレまた
はカテーテルで、これに適する通常の型であり、および
これに適する通常の物質製のものである。
【００２１】好ましくは、血管内に導入するためのカニ
ューレまたはカテーテルである装置は本発明による組成
物または成分であるプラスミン、プラスミノーゲン活性
化剤またはそれらの製造のための対応する出発物質を含
むことができる。あるいは、好ましくは本発明による組
成物または投与システムは、例えば成分であるプラスミ
ノーゲンおよび／またはプラスミンならびにプラスミノ
ーゲン活性化剤は、特にカニューレまたはカテーテルで
ある装置から同時または順次に導入されるが、ここでは
この装置は好ましくは体内に本発明による組成物または
投与システムが血栓症部位またはその直接的な周辺に達
するようにして用いられる。好ましくは、本発明による
組成物はさらに、特にｌｙｓ−プラスミノーゲンであ
る、プラスミノーゲン１種または数種をも含む。
ューレまたはカテーテルである装置は本発明による組成
物または成分であるプラスミン、プラスミノーゲン活性
化剤またはそれらの製造のための対応する出発物質を含
むことができる。あるいは、好ましくは本発明による組
成物または投与システムは、例えば成分であるプラスミ
ノーゲンおよび／またはプラスミンならびにプラスミノ
ーゲン活性化剤は、特にカニューレまたはカテーテルで
ある装置から同時または順次に導入されるが、ここでは
この装置は好ましくは体内に本発明による組成物または
投与システムが血栓症部位またはその直接的な周辺に達
するようにして用いられる。好ましくは、本発明による
組成物はさらに、特にｌｙｓ−プラスミノーゲンであ
る、プラスミノーゲン１種または数種をも含む。
【００２２】このことは各成分であるプラスミンおよび
プラスミノーゲン活性化剤についても当てはまる；好ま
しくは、プラスミノーゲン１種または数種はさらに共用
されて、投与は好ましくは同時にまたは短時間内に順次
に行うこともできる。医薬組成物のための担体および／
または添加剤としてまたは各成分の投与のための担体
（液体）として、この型の組成物および投与について一
般的に公知で通常の医薬的基剤、希釈剤および／または
添加剤が適当である。
プラスミノーゲン活性化剤についても当てはまる；好ま
しくは、プラスミノーゲン１種または数種はさらに共用
されて、投与は好ましくは同時にまたは短時間内に順次
に行うこともできる。医薬組成物のための担体および／
または添加剤としてまたは各成分の投与のための担体
（液体）として、この型の組成物および投与について一
般的に公知で通常の医薬的基剤、希釈剤および／または
添加剤が適当である。
【００２３】以下に示すプラスミン、プラスミノーゲン
活性化剤および／またはプラスミノーゲンの好適な量お
よび量比は本発明による医薬的組成物に関するが、例え
ば、好ましくは血栓症および／または塞栓症の部位に導
入するべきカニューレまたはカテーテルである装置を用
いる本発明による使用における各成分の投与にも関す
る。プラスミン／プラスミノーゲン活性化剤のモル比
は、好ましくは１／０.０１から１／３までである。プ
ラスミンおよびｔＰＡは好ましくは１：０.１から１：
１０００、殊に１：０.５から１：１２５、および一次
的には約１：４（ＣＵ／μｇ）の比率で使用される。こ
こでは、単位ＣＵはカゼインからトリクロロ酢酸可溶性
断片を切断するプラスミンのカゼイン分解活性に対応
し、２８０ｎｍでの吸光度の分光学的測定から算出でき
る。
活性化剤および／またはプラスミノーゲンの好適な量お
よび量比は本発明による医薬的組成物に関するが、例え
ば、好ましくは血栓症および／または塞栓症の部位に導
入するべきカニューレまたはカテーテルである装置を用
いる本発明による使用における各成分の投与にも関す
る。プラスミン／プラスミノーゲン活性化剤のモル比
は、好ましくは１／０.０１から１／３までである。プ
ラスミンおよびｔＰＡは好ましくは１：０.１から１：
１０００、殊に１：０.５から１：１２５、および一次
的には約１：４（ＣＵ／μｇ）の比率で使用される。こ
こでは、単位ＣＵはカゼインからトリクロロ酢酸可溶性
断片を切断するプラスミンのカゼイン分解活性に対応
し、２８０ｎｍでの吸光度の分光学的測定から算出でき
る。
【００２４】プラスミン製剤中の遊離および／または非
複合型のプラスミノーゲン活性化剤の検出法は、例えば
ゲルクロマトグラフィー、ＳＤＳ電気泳動（非還元性条
件下で）または固定化リジンへのプラスミンの吸着によ
る通常の方法で行うことができる。本発明により、プラ
スミノーゲン１種または数種をプラスミンおよびプラス
ミノーゲン活性化剤に加えて使用した時には、プラスミ
ンとプラスミノーゲンとのモル比は好ましくは１：０.
０１から１：１に達する。本発明による組成物はプラス
ミンを、好ましくは全組成物に対して１から９５重量
部、特に１０から３０重量部の量で含む。プラスミノー
ゲン活性化剤と要すれば添加するプラスミノーゲンの量
は前記した好適な量比から確定される。
複合型のプラスミノーゲン活性化剤の検出法は、例えば
ゲルクロマトグラフィー、ＳＤＳ電気泳動（非還元性条
件下で）または固定化リジンへのプラスミンの吸着によ
る通常の方法で行うことができる。本発明により、プラ
スミノーゲン１種または数種をプラスミンおよびプラス
ミノーゲン活性化剤に加えて使用した時には、プラスミ
ンとプラスミノーゲンとのモル比は好ましくは１：０.
０１から１：１に達する。本発明による組成物はプラス
ミンを、好ましくは全組成物に対して１から９５重量
部、特に１０から３０重量部の量で含む。プラスミノー
ゲン活性化剤と要すれば添加するプラスミノーゲンの量
は前記した好適な量比から確定される。
【００２５】全身ならびに局所投与すべき本発明による
組成物の用量は、症状の重篤度、患者の一般健康状態お
よび特にまた血栓症の症歴、すなわち、例えば以前に起
きた血栓症の症状発現の頻度および特性、によって決定
する。同じことは各成分の投与、例えばカテーテルまた
はカニューレを用いる本発明による使用、についても言
える。プラスミノーゲン活性化剤として、好ましくはｔ
ＰＡ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびストレプ
トキナーゼからなる群から選択された活性化剤、組合せ
および／またはキメラも使用できる。プラスミノーゲン
活性化剤は本発明による組成物中に少なくとも部分的に
は非複合型で存在する。
組成物の用量は、症状の重篤度、患者の一般健康状態お
よび特にまた血栓症の症歴、すなわち、例えば以前に起
きた血栓症の症状発現の頻度および特性、によって決定
する。同じことは各成分の投与、例えばカテーテルまた
はカニューレを用いる本発明による使用、についても言
える。プラスミノーゲン活性化剤として、好ましくはｔ
ＰＡ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびストレプ
トキナーゼからなる群から選択された活性化剤、組合せ
および／またはキメラも使用できる。プラスミノーゲン
活性化剤は本発明による組成物中に少なくとも部分的に
は非複合型で存在する。
【００２６】本発明による組成物はこの型の組成物に対
して慣習的に使用される公知の方法に従って、成分であ
るプラスミン、プラスミノーゲン活性化剤および、要す
ればプラスミノーゲン１種または数種を、好ましくは撹
拌する時には、これに適する容器内で混合することによ
って製造することができる。意図する投与型に依存して
混合は担体としても適当な希釈剤（溶媒）、例えば点滴
溶液、中で行うことができるが、または医薬的に許容し
うる溶媒中で、要すれば他の添加剤および／または後続
する安定化のための担体とともに、行うことができる。
この方法で得られた製剤またはさらに処理すべき混合物
は、好ましくは適当な公知の安定化剤、例えばホスホリ
ピド、炭水化物、アルブミンのようなもの、の添加によ
って安定化させる。所望の投与形態に依存して、例えば
好適には凍結乾燥のような、さらに別の方法手段を混合
および後続する安定化による製造の後に続けることもで
きる。
して慣習的に使用される公知の方法に従って、成分であ
るプラスミン、プラスミノーゲン活性化剤および、要す
ればプラスミノーゲン１種または数種を、好ましくは撹
拌する時には、これに適する容器内で混合することによ
って製造することができる。意図する投与型に依存して
混合は担体としても適当な希釈剤（溶媒）、例えば点滴
溶液、中で行うことができるが、または医薬的に許容し
うる溶媒中で、要すれば他の添加剤および／または後続
する安定化のための担体とともに、行うことができる。
この方法で得られた製剤またはさらに処理すべき混合物
は、好ましくは適当な公知の安定化剤、例えばホスホリ
ピド、炭水化物、アルブミンのようなもの、の添加によ
って安定化させる。所望の投与形態に依存して、例えば
好適には凍結乾燥のような、さらに別の方法手段を混合
および後続する安定化による製造の後に続けることもで
きる。
【００２７】驚くべきことにプラスミンおよび／または
プラスミノーゲンとプラスミノーゲン活性化剤との本発
明による組成物の製造のためのインキュベーションは簡
単な方法で行なうことができることが発見された。この
インキュベーションは過剰の複合体形成を避けるために
通常は非常に短時間のものである。技術水準の討論にお
ける概説のために指摘したように、ある種の外来性活性
化剤、例えばストレプトキナーゼ、は複合体形成後にの
みプラスミノーゲンに酵素的に作用するので、このこと
は殊に驚くべきことである。
プラスミノーゲンとプラスミノーゲン活性化剤との本発
明による組成物の製造のためのインキュベーションは簡
単な方法で行なうことができることが発見された。この
インキュベーションは過剰の複合体形成を避けるために
通常は非常に短時間のものである。技術水準の討論にお
ける概説のために指摘したように、ある種の外来性活性
化剤、例えばストレプトキナーゼ、は複合体形成後にの
みプラスミノーゲンに酵素的に作用するので、このこと
は殊に驚くべきことである。
【００２８】それ故、本発明による組成物は血栓溶解療
法の過程で意図する投与の直前に製造するのが最適であ
るが、または血栓溶解療法の間、特に点滴溶液の型で投
与する時または、例えば血栓症部位に導入するための装
置、例えばカニューレまたはカテーテル、を用いて形成
することができる。反応時間が短いために、本発明によ
る製剤は血栓溶解療法の間、例えば血栓症部位に導入す
るためのカニューレまたはカテーテルのような装置、例
えば本発明による各成分を同時的または迅速かつ順次
に、特に適当な希釈剤中で供給できるものの中で製造す
ることもできる。装置（カテーテルまたはカニューレ）
内への流入は、好ましくは反応時間が少なくとも３０
秒、特に約１分、である十分な反応時間になるような速
度で、組成物が得られるまで、すなわち製造された本発
明による完成製剤が投与部位に達するまで行う。
法の過程で意図する投与の直前に製造するのが最適であ
るが、または血栓溶解療法の間、特に点滴溶液の型で投
与する時または、例えば血栓症部位に導入するための装
置、例えばカニューレまたはカテーテル、を用いて形成
することができる。反応時間が短いために、本発明によ
る製剤は血栓溶解療法の間、例えば血栓症部位に導入す
るためのカニューレまたはカテーテルのような装置、例
えば本発明による各成分を同時的または迅速かつ順次
に、特に適当な希釈剤中で供給できるものの中で製造す
ることもできる。装置（カテーテルまたはカニューレ）
内への流入は、好ましくは反応時間が少なくとも３０
秒、特に約１分、である十分な反応時間になるような速
度で、組成物が得られるまで、すなわち製造された本発
明による完成製剤が投与部位に達するまで行う。
【００２９】前記のように、ｌｙｓ−プラスミノーゲン
は、特に本発明による組成物がプラスミノーゲンとプラ
スミノーゲン活性化剤との反応によって製造される時に
使用される。好ましくは、プラスミノーゲンはウイルス
−不活化したものである。プラスミノーゲンをプラスミ
ノーゲン活性化剤と接触させ、好ましくは１５℃から３
７℃までの温度、特に室温で、通常は少なくとも３０秒
間、好ましくは少なくとも１分間、所期のプラスミン活
性が得られるまでインキュベートする。インキュベーシ
ョン時間はプラスミノーゲンとプラスミノーゲン活性化
剤の量のみならず、例えば本発明によれば可能な限り避
けるべきであるプラスミノーゲン活性化剤との複合体形
成の程度により決定する。
は、特に本発明による組成物がプラスミノーゲンとプラ
スミノーゲン活性化剤との反応によって製造される時に
使用される。好ましくは、プラスミノーゲンはウイルス
−不活化したものである。プラスミノーゲンをプラスミ
ノーゲン活性化剤と接触させ、好ましくは１５℃から３
７℃までの温度、特に室温で、通常は少なくとも３０秒
間、好ましくは少なくとも１分間、所期のプラスミン活
性が得られるまでインキュベートする。インキュベーシ
ョン時間はプラスミノーゲンとプラスミノーゲン活性化
剤の量のみならず、例えば本発明によれば可能な限り避
けるべきであるプラスミノーゲン活性化剤との複合体形
成の程度により決定する。
【００３０】最適化実験はｔＰＡ（ＣＵ／μｇの比率＝
１：４）１００ｍｇを加えて用いたｌｙｓ−プラスミノ
ーゲン（２５ＣＵ／ｍＬの濃度で）の少なくとも５０％
が、３７℃でのインキュベーション時間２分間後には活
性化プラスミンに変換されることを示した。プラスミン
の形成速度はｌｙｓ−プラスミノーゲンの濃度の増大に
よりおよび／またはｔＰＡにより加速することができ
る。
１：４）１００ｍｇを加えて用いたｌｙｓ−プラスミノ
ーゲン（２５ＣＵ／ｍＬの濃度で）の少なくとも５０％
が、３７℃でのインキュベーション時間２分間後には活
性化プラスミンに変換されることを示した。プラスミン
の形成速度はｌｙｓ−プラスミノーゲンの濃度の増大に
よりおよび／またはｔＰＡにより加速することができ
る。
【００３１】本発明の構成において、本発明による組成
物の製造のためまたは本発明による各成分の投与のため
の包装単位の型におけるキットを本発明による製剤を全
身投与または、特に局所投与直前に、製造するために特
に適当な血栓症部位に導入さるべき適当な装置とともに
供用することもできる。キットは容器少なくとも２個か
らなり、各々は本発明による製剤の製造または本発明に
よる投与のために必要な成分少なくとも１種を含む。そ
の際、容器の一つは、例えば活性プラスミン形成成分ま
たは既に活性のある、好ましくは安定化されたプラスミ
ンまたはプラスミンのチモーゲン、即ちプラスミノーゲ
ン、好ましくはｌｙｓ−プラスミノーゲンを含み、別の
容器は第２成分としてプラスミノーゲン活性化剤であっ
て少なくとも部分的にはプラスミンとは非複合の遊離型
であるものを含む。
物の製造のためまたは本発明による各成分の投与のため
の包装単位の型におけるキットを本発明による製剤を全
身投与または、特に局所投与直前に、製造するために特
に適当な血栓症部位に導入さるべき適当な装置とともに
供用することもできる。キットは容器少なくとも２個か
らなり、各々は本発明による製剤の製造または本発明に
よる投与のために必要な成分少なくとも１種を含む。そ
の際、容器の一つは、例えば活性プラスミン形成成分ま
たは既に活性のある、好ましくは安定化されたプラスミ
ンまたはプラスミンのチモーゲン、即ちプラスミノーゲ
ン、好ましくはｌｙｓ−プラスミノーゲンを含み、別の
容器は第２成分としてプラスミノーゲン活性化剤であっ
て少なくとも部分的にはプラスミンとは非複合の遊離型
であるものを含む。
【００３２】しかしながら、このキットは各容器がプラ
スミン、プラスミノーゲン活性化剤およびプラスミノー
ゲンからなる群からの一成分を含む容器３個からなるこ
ともできる。別の態様において、このキットは１個は活
性プラスミンを、他方は成分プラスミノーゲンおよびプ
ラスミノーゲン活性化剤を含んでいる容器２個から構成
されることもできる。
スミン、プラスミノーゲン活性化剤およびプラスミノー
ゲンからなる群からの一成分を含む容器３個からなるこ
ともできる。別の態様において、このキットは１個は活
性プラスミンを、他方は成分プラスミノーゲンおよびプ
ラスミノーゲン活性化剤を含んでいる容器２個から構成
されることもできる。
【００３３】
【実施例】ここで、本発明を以下の実施例によって、そ
れを限定するものとしてではなくさらに詳述する。
れを限定するものとしてではなくさらに詳述する。
【００３４】プラスミンのカゼイン分解活性の測定 カゼインを燐酸緩衝液（６７ｍＭ、ｐＨ７.４）中の４
％溶液とする。カゼイン溶液２.０ｍＬを燐酸緩衝液１.
６ｍＬおよびサンプル０.４ｍＬと混合し、３７℃で３
０分間インキュベートする。その後、１５％トリクロロ
酢酸６ｍＬの添加により非分解カゼインを沈殿させる。
上清液の２８０ｎｍにおける吸光度を測定する。カゼイ
ン分解活性は次式により計算する：
％溶液とする。カゼイン溶液２.０ｍＬを燐酸緩衝液１.
６ｍＬおよびサンプル０.４ｍＬと混合し、３７℃で３
０分間インキュベートする。その後、１５％トリクロロ
酢酸６ｍＬの添加により非分解カゼインを沈殿させる。
上清液の２８０ｎｍにおける吸光度を測定する。カゼイ
ン分解活性は次式により計算する：
【数１】Ｅ２８０×１６.３×サンプル希釈度＝ＣＵ／
ｍＬ
ｍＬ
【００３５】プラスミンのアミド分解活性の測定 クロモーゲン基質Ｓ２４０３（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ
社）をプラスミンによりアミド分解的に切断する。そこ
でｐ−ニトロアニリンが放出されるので、これを４０５
ｎｍの吸光度として分光光学的に測定することができ
る。測定値を標準プラスミン（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ
社、プラスミン）と比較して評価する。
社）をプラスミンによりアミド分解的に切断する。そこ
でｐ−ニトロアニリンが放出されるので、これを４０５
ｎｍの吸光度として分光光学的に測定することができ
る。測定値を標準プラスミン（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ
社、プラスミン）と比較して評価する。
【００３６】実施例１ 本発明による組成物を製造する。ＥＰ０３５３２１８に
よってｌｙｓ−プラスミノーゲンを製造し、ＥＰ０１５
９３１１によるウイルス不活化を行い、次にｔＰＡ（Ａ
ｃｔｉｌｙｓｅ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ・Ｍａｎｎｈｅ
ｉｍ）とともに０.５ｍＭ−トリス／ＮａＣｌ緩衝液
（ｐＨ＝７.４）の中でインキュベートした。試験管内
で各２成分の溶液等量を種々の濃度で混合した。インキ
ュベーション混合物内のｌｙｓ−プラスミノーゲンの濃
度は１.６、６.２、１２.５、２５および５０ＣＵ／ｍ
Ｌであった。ｔＰＡの量はＣＵ／μｇの比率が１：４に
なるように選択した。インキュベーション時間は２分お
よび／または６分であった。その後、プラスミン活性を
アミド分解法で測定した。結果を次表に示す。 表：ｔＰＡ存在下の活性プラスミン製造
よってｌｙｓ−プラスミノーゲンを製造し、ＥＰ０１５
９３１１によるウイルス不活化を行い、次にｔＰＡ（Ａ
ｃｔｉｌｙｓｅ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ・Ｍａｎｎｈｅ
ｉｍ）とともに０.５ｍＭ−トリス／ＮａＣｌ緩衝液
（ｐＨ＝７.４）の中でインキュベートした。試験管内
で各２成分の溶液等量を種々の濃度で混合した。インキ
ュベーション混合物内のｌｙｓ−プラスミノーゲンの濃
度は１.６、６.２、１２.５、２５および５０ＣＵ／ｍ
Ｌであった。ｔＰＡの量はＣＵ／μｇの比率が１：４に
なるように選択した。インキュベーション時間は２分お
よび／または６分であった。その後、プラスミン活性を
アミド分解法で測定した。結果を次表に示す。 表：ｔＰＡ存在下の活性プラスミン製造
【表１】
【００３７】実施例２ 別の実験で、本発明による製剤を連続インキュベーショ
ンによって製造した。リンゲル液２５ｍＬ中のｌｙｓ−
プラスミノーゲン２５００ＣＵとリンゲル液１２５ｍＬ
中のｔＰＡ５０ｍｇとを調製した。溶液を同時に同じ比
率で医薬製剤を血管中に医療用に投与するために通常に
使用されるカテーテル中に導入した。カテーテルは長さ
１.５ｍで容積０.５ｍＬであった。流速は毎秒３０ｍＬ
であった。プラスミン活性は溶液の流出後にアミド分解
法で測定した。製剤の連続製造を４５分間にわたって観
察した。ｔＰＡ存在下におけるプラスミノーゲンのプラ
スミンへの変換は全観測期間の間では殆ど完全（９８.
６％）であることが示された。
ンによって製造した。リンゲル液２５ｍＬ中のｌｙｓ−
プラスミノーゲン２５００ＣＵとリンゲル液１２５ｍＬ
中のｔＰＡ５０ｍｇとを調製した。溶液を同時に同じ比
率で医薬製剤を血管中に医療用に投与するために通常に
使用されるカテーテル中に導入した。カテーテルは長さ
１.５ｍで容積０.５ｍＬであった。流速は毎秒３０ｍＬ
であった。プラスミン活性は溶液の流出後にアミド分解
法で測定した。製剤の連続製造を４５分間にわたって観
察した。ｔＰＡ存在下におけるプラスミノーゲンのプラ
スミンへの変換は全観測期間の間では殆ど完全（９８.
６％）であることが示された。
【００３８】実施例３ 血栓溶解療法を実施例１により新たに製造した本発明に
よる組成物を用いて施した。頚動脈塞栓症の患者２０名
を本発明による製剤の局所投与による研究の中で処置
し、これをプラスミノーゲン活性化剤のみによるものと
比較した。新規に製造した活性プラスミンおよびｔＰＡ
（Ａｃｔｉｌｙｓｅ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ・Ｍａｎｎ
ｈｅｉｍ社）との混合物を本発明による製剤として使用
した。ｌｙｓ−プラスミノーゲン（Ｉｍｍｕｎｏ・ＡＧ
社）２５００ＣＵとｔＰＡ１０ｍｇとを各々０.９％Ｎ
ａＣｌの２５ｍＬ中に溶解し、同じ比率で同時かつ並行
して点滴ポンプ２個からマイクロカテーテルへ１時間か
けて導入した。比較のためには、ｔＰＡ（２時間に２０
ｍＬ）のみを点滴した。診断アンジオグラフィーにより
血栓症部位での血栓溶解を１５分間隔で監視した。本発
明による製剤が９例中の８例では平均４５分間後には完
全な血栓溶解をもたらすことが示された。ｔＰＡ単独使
用による比較実験では溶解は１１例中の８例のみで完全
であり、処置時間は２倍の長さであり、平均溶解時間は
１０３分間であって２倍以上の長さであった。
よる組成物を用いて施した。頚動脈塞栓症の患者２０名
を本発明による製剤の局所投与による研究の中で処置
し、これをプラスミノーゲン活性化剤のみによるものと
比較した。新規に製造した活性プラスミンおよびｔＰＡ
（Ａｃｔｉｌｙｓｅ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ・Ｍａｎｎ
ｈｅｉｍ社）との混合物を本発明による製剤として使用
した。ｌｙｓ−プラスミノーゲン（Ｉｍｍｕｎｏ・ＡＧ
社）２５００ＣＵとｔＰＡ１０ｍｇとを各々０.９％Ｎ
ａＣｌの２５ｍＬ中に溶解し、同じ比率で同時かつ並行
して点滴ポンプ２個からマイクロカテーテルへ１時間か
けて導入した。比較のためには、ｔＰＡ（２時間に２０
ｍＬ）のみを点滴した。診断アンジオグラフィーにより
血栓症部位での血栓溶解を１５分間隔で監視した。本発
明による製剤が９例中の８例では平均４５分間後には完
全な血栓溶解をもたらすことが示された。ｔＰＡ単独使
用による比較実験では溶解は１１例中の８例のみで完全
であり、処置時間は２倍の長さであり、平均溶解時間は
１０３分間であって２倍以上の長さであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/54 (72)発明者 ハンス・ピーター・シュヴァルツ オーストリア、アー−1180ヴィーン、シン トラーガッセ32番
Claims (31)
- 【請求項１】 プラスミンと少なくとも部分的に遊離
型、即ちプラスミンとの複合体でないプラスミノーゲン
活性化剤および／またはプラスミノーゲンとを要すれば
通常の医薬添加剤および／または担体とともに含む血栓
溶解効果を持つ医薬組成物。 - 【請求項２】 プラスミノーゲン活性化剤の少なくとも
３０％、好ましくは少なくとも５０％が遊離型として存
在することを特徴とする請求項１の組成物。 - 【請求項３】 プラスミンがフィブリン分解性活性プラ
スミンであることを特徴とする請求項１または２の組成
物。 - 【請求項４】 プラスミンがプラスミノーゲンから生体
外で得たプラスミンであることを特徴とする請求項１か
ら３までのいずれかの組成物。 - 【請求項５】 プラスミンが安定型で存在することを特
徴とする請求項１から４までのいずれかの組成物。 - 【請求項６】 組成物がさらに加えてプラスミノーゲン
１種または数種を含むことを特徴とする請求項１から５
までのいずれかの組成物。 - 【請求項７】 組成物がｌｙｓ−プラスミノーゲンを含
むことを特徴とする請求項６の組成物。 - 【請求項８】 プラスミノーゲン活性化剤がｔＰＡ、ウ
ロキナーゼ、プロ−ウロキナーゼとストレプトキナーゼ
から構成される群から選択されるプラスミノーゲン活性
化剤１種または数種を含むことを特徴とする請求項１か
ら７までのいずれかの組成物。 - 【請求項９】 プラスミン／プラスミノーゲン活性化剤
のモル比が１／０.０１から１／３までであることを特
徴とする請求項１から８までのいずれかの組成物。 - 【請求項１０】 組成物がプラスミノーゲン活性化剤と
して少なくともｔＰＡを含むことを特徴とする請求項１
から９までのいずれかの組成物。 - 【請求項１１】 組成物がプラスミンおよびｔＰＡを
１：０.１から１：１０００、好ましくは１：０.５から
１：１２５、特に約１：１０ＣＵ／μｇの比率で含むこ
とを特徴とする請求項１から１０までのいずれかの組成
物。 - 【請求項１２】 プラスミンとプラスミノーゲンとのモ
ル比が１：０.０１から１：１までであることを特徴と
する請求項６から１１までのいずれかの組成物。 - 【請求項１３】 血栓症の処置および塞栓症の予防のた
めの全身投与または局所投与のための請求項１から１２
までのいずれかの組成物の使用法。 - 【請求項１４】 血栓症の処置および塞栓症の予防のた
めの全身投与または局所投与のための医薬を生産するた
めのプラスミンおよびプラスミノーゲン活性化剤の使
用。 - 【請求項１５】 血栓症および類似症状発現の処置また
は予防における局所投与のための投与システム作製のた
めの請求項１から１２までのいずれかの組成物またはプ
ラスミンおよびプラスミノーゲン活性化剤の使用。 - 【請求項１６】 プラスミンおよびプラスミノーゲン活
性化剤に加えてプラスミノーゲン１種または数種を採用
することを特徴とする請求項１３から１５までのいずれ
かの使用法。 - 【請求項１７】 血管内に導入することのできるカニュ
ーレまたはカテーテルの型における装置を使用すること
を特徴とする請求項１３から１５までのいずれかの使用
法。 - 【請求項１８】 成分であるプラスミノーゲンおよび／
またはプラスミンをプラスミノーゲン活性化剤と混合
し、要すればプラスミンを形成するためにインキュベー
トすることを特徴とする請求項１から１２までのいずれ
かの組成物の製造方法。 - 【請求項１９】 混合を適当な担体中で、要すれば他の
通常の医薬的添加剤とともに行うことを特徴とする請求
項１８の方法。 - 【請求項２０】 組成物を混合後に適当な安定化剤の添
加により安定化させることを特徴とする請求項１８また
は１９の方法。 - 【請求項２１】 組成物を安定化後に公知方法により所
期の投与型に変換することを特徴とする請求項１８から
２０までのいずれかの方法。 - 【請求項２２】 組成物を凍結乾燥することを特徴とす
る請求項２１の方法。 - 【請求項２３】 組成物の製造を血栓溶解療法の過程の
直前にまたは血栓溶解療法の間に行うことを特徴とする
請求項１８から２２までのいずれかの方法。 - 【請求項２４】 各成分の混合を血栓症部位に導入すべ
き装置内で行うことを特徴とする請求項１８から２３の
方法。 - 【請求項２５】 混合を各成分の同時または連続導入に
より、要すれば適当な溶媒中で、行うことを特徴とする
請求項２４の方法。 - 【請求項２６】 ウイルス−不活化プラスミノーゲンを
使用することを特徴とする前記請求項のいずれかの組成
物、使用および／または方法。 - 【請求項２７】 プラスミンをプラスミノーゲンとプラ
スミノーゲン活性化剤から生体外で製造することを特徴
とする請求項１から２６のいずれかによる組成物、使用
および／または方法のためのプラスミンの製造方法。 - 【請求項２８】 プラスミノーゲンがｌｙｓ−プラスミ
ノーゲンであることを特徴とする請求項２７の方法。 - 【請求項２９】 プラスミノーゲンとプラスミノーゲン
活性化剤とを接触させ、所期のプラスミン活性が得れら
れるまでインキュベートすることを特徴とする請求項２
７または２８のいずれかの方法。 - 【請求項３０】 ｌｙｓ−プラスミノーゲンをプラスミ
ノーゲン活性化剤と１５から３７℃までの温度で少なく
とも３０秒間インキュベートすることを特徴とする請求
項２９の方法。 - 【請求項３１】 請求項１から１３までのいずれかの組
成物または各成分であるプラスミン、プラスミノーゲン
活性化剤および要すればプラスミノーゲンを血栓症症状
を発現している哺乳類に全身投与するか血栓症部位に投
与することを特徴とする哺乳類における血栓症症状の処
置のための方法。
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