JP2002530353A - ウイルス性出血熱の処置法 - Google Patents
ウイルス性出血熱の処置法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、プロテインＣを用いたウイルス性出血熱の処置法を提供する。特許請求する本発明は、合併症（例えば、出血傾向、毒性および現在に利用可能な抗凝固剤の通常の副作用）を避けながら、深刻で、且つ衰弱性である障害について要求される療法を提供する。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、医学、特にプロテインＣを用いたウイルス性出血熱（viral hemorr
ahagic fever）の処置に関する。
ahagic fever）の処置に関する。
【０００２】 （背景技術） プロテインＣはビタミンＫ依存型セリンプロテアーゼであり、天然に存在する
抗凝固物質であって、これは凝固カスケードのＶａ因子およびＶＩＩＩａ因子を
失活させることによって止血の調節に役割を果たしている。ヒトプロテインＣは
２本鎖チモーゲンとして循環するが、これは内皮表面および血小板表面で働き、
続いて細胞表面膜プロテインであるトロンボモジュリンとの複合体としてのトロ
ンビンによる限定的なタンパク分解反応によって活性化プロテインＣ（ａＰＣ）
に変換される。
抗凝固物質であって、これは凝固カスケードのＶａ因子およびＶＩＩＩａ因子を
失活させることによって止血の調節に役割を果たしている。ヒトプロテインＣは
２本鎖チモーゲンとして循環するが、これは内皮表面および血小板表面で働き、
続いて細胞表面膜プロテインであるトロンボモジュリンとの複合体としてのトロ
ンビンによる限定的なタンパク分解反応によって活性化プロテインＣ（ａＰＣ）
に変換される。
【０００３】 他のタンパク質と合わせて、ａＰＣはおそらく血液凝固作用の最も重要な下方
調節因子として働き、血栓症を防止するであろう。その抗凝固機能に加えて、ａ
ＰＣはサイトカイン（例えば、ＴＮＦおよびＩＬ−１）の生成を阻害することに
よって抗炎症効果を有し、またプロフィブリン溶解の性質を発揮して血塊の溶解
を容易にする。従って、プロテインＣ酵素系は、抗凝固作用、抗炎症作用および
フィブリン溶解の主要な生理学的機構である。
調節因子として働き、血栓症を防止するであろう。その抗凝固機能に加えて、ａ
ＰＣはサイトカイン（例えば、ＴＮＦおよびＩＬ−１）の生成を阻害することに
よって抗炎症効果を有し、またプロフィブリン溶解の性質を発揮して血塊の溶解
を容易にする。従って、プロテインＣ酵素系は、抗凝固作用、抗炎症作用および
フィブリン溶解の主要な生理学的機構である。
【０００４】 ウイルス性出血熱は、かなりの死亡率に関係する臨床上の症候群である。例外
なく、出血熱ウイルスはエンベロープ型のＲＮＡウイルスであり、これは４つの
ウイルス科：アレナウイルス科［ジュニン熱、マチュポ熱、ラッサ熱］、ブンヤ
ウイルス科［クリミア−コンゴ出血熱、リフトバレー熱、ハンターンウイルスお
よびその関連ウイルス］、フィロウイルス科［エボラ熱、マールブルグ熱］およ
びフラビウイルス科［デング熱、黄熱、オムスク出血熱、キャサナー森林病］［
Cosgriff, T. M.によるReviews of Infectious Diseases 11(4): S672-S688, 19
89］に属する。これらの因子は、広いスペクトルの疾患の重度を与えるが、最も
激しい現われとしては循環不安定性、血管浸透性の増大および播種性の出血を含
む［LacyらによるAdvances in Pediatric Infectious Diseases, 12: 21-53, 19
97］。
なく、出血熱ウイルスはエンベロープ型のＲＮＡウイルスであり、これは４つの
ウイルス科：アレナウイルス科［ジュニン熱、マチュポ熱、ラッサ熱］、ブンヤ
ウイルス科［クリミア−コンゴ出血熱、リフトバレー熱、ハンターンウイルスお
よびその関連ウイルス］、フィロウイルス科［エボラ熱、マールブルグ熱］およ
びフラビウイルス科［デング熱、黄熱、オムスク出血熱、キャサナー森林病］［
Cosgriff, T. M.によるReviews of Infectious Diseases 11(4): S672-S688, 19
89］に属する。これらの因子は、広いスペクトルの疾患の重度を与えるが、最も
激しい現われとしては循環不安定性、血管浸透性の増大および播種性の出血を含
む［LacyらによるAdvances in Pediatric Infectious Diseases, 12: 21-53, 19
97］。
【０００５】 出血熱における出血の基礎的な機構は複雑である。可能性のある因子としては
、血小板減少症が単独であるか、または汎発性血管内凝固（ＤＩＣ）を伴なう血
小板減少症を含む。その機構の中心は内皮細胞機能不全であり得ることが多く、
それは血小板および凝固の両方について深い意味を有する。別の可能性のある因
子としては、消費が増加したことであるかまたは合成が減少したことのどちらか
の結果としての凝固因子の血中レベルの減少である。消費の増加はＤＩＣの場合
に起こり、一方で合成の減少は肝臓の損傷の結果であると考えられる。肝臓との
関連は、ウイルス性出血熱において一般的な現象である。例えば、黄熱、リフト
バレー熱およびクリミア−コンゴ出血熱の場合では、出血と激しい（sever）肝
機能不全との一時的な関係は明らかである。
、血小板減少症が単独であるか、または汎発性血管内凝固（ＤＩＣ）を伴なう血
小板減少症を含む。その機構の中心は内皮細胞機能不全であり得ることが多く、
それは血小板および凝固の両方について深い意味を有する。別の可能性のある因
子としては、消費が増加したことであるかまたは合成が減少したことのどちらか
の結果としての凝固因子の血中レベルの減少である。消費の増加はＤＩＣの場合
に起こり、一方で合成の減少は肝臓の損傷の結果であると考えられる。肝臓との
関連は、ウイルス性出血熱において一般的な現象である。例えば、黄熱、リフト
バレー熱およびクリミア−コンゴ出血熱の場合では、出血と激しい（sever）肝
機能不全との一時的な関係は明らかである。
【０００６】 ウイルスは、２つの一般的な様式で止血作用を改変する。第１は細胞機能に直
接に影響を及ぼすことによるものであり、そして第２は免疫経路および炎症経路
を活性化することによるものである。両方の機構により、細胞の損傷（細胞死を
含む）の程度が変わり得る。凝固経路の活性化は、免疫反応および炎症反応の重
要な部分であり、このことはこれらの反応で時々観察されるフィブリンの沈積を
説明する。
接に影響を及ぼすことによるものであり、そして第２は免疫経路および炎症経路
を活性化することによるものである。両方の機構により、細胞の損傷（細胞死を
含む）の程度が変わり得る。凝固経路の活性化は、免疫反応および炎症反応の重
要な部分であり、このことはこれらの反応で時々観察されるフィブリンの沈積を
説明する。
【０００７】 血小板減少症は、ウイルス出血熱の一般的な現象である。例えば、テング出血
熱の場合、血小板新生の減少および血小板の消費の増加を示す両方の変化が測定
される。このことは、ハンターンウイルスおよびその関連ウイルスによって引き
起こされる腎臓での出血熱症候群（hemorrhagic fever with renal syndrome (H
FRS)）の場合においても見られる。ウイルス感染における血小板の破壊の増加に
ついての他の機構は、ウイルスと血小板との直接の相互作用、ＤＩＣおよび内皮
損傷を含む。
熱の場合、血小板新生の減少および血小板の消費の増加を示す両方の変化が測定
される。このことは、ハンターンウイルスおよびその関連ウイルスによって引き
起こされる腎臓での出血熱症候群（hemorrhagic fever with renal syndrome (H
FRS)）の場合においても見られる。ウイルス感染における血小板の破壊の増加に
ついての他の機構は、ウイルスと血小板との直接の相互作用、ＤＩＣおよび内皮
損傷を含む。
【０００８】 エボラ出血熱およびマールブルグ出血熱においては、一般的な出血は大抵の器
官においてみられる。大きな炎症を伴なわない局在性壊死も広く観察されており
、特に肺、肝臓、腎臓およびリンパ器官において観察される。ＤＩＣもよく見ら
れる。
官においてみられる。大きな炎症を伴なわない局在性壊死も広く観察されており
、特に肺、肝臓、腎臓およびリンパ器官において観察される。ＤＩＣもよく見ら
れる。
【０００９】 現在、ウイルス性出血熱に対する効果的な療法はない。ウイルスに特異的な化
学療法が存在しない場合には、治療技術は主に支持療法である。したがって、ウ
イルス性出血熱を有する患者に対する安全で、効果的な療法についての要求が存
在する。
学療法が存在しない場合には、治療技術は主に支持療法である。したがって、ウ
イルス性出血熱を有する患者に対する安全で、効果的な療法についての要求が存
在する。
【００１０】 本発明は、第１にプロテインＣを用いたウイルス性出血熱の処置について記載
する。抗凝固性、抗炎症性およびプロフィブリン溶解活性を有するプロテインＣ
は、ウイルス性出血熱の患者において起こる、凝固性亢進状態またはプロテイン
Ｃ欠損症の処置に有用である。
する。抗凝固性、抗炎症性およびプロフィブリン溶解活性を有するプロテインＣ
は、ウイルス性出血熱の患者において起こる、凝固性亢進状態またはプロテイン
Ｃ欠損症の処置に有用である。
【００１１】 本発明は、ウイルス性出血熱を患っている患者の処置方法を提供し、該方法は
その患者に医薬的に有効な量のプロテインＣを投与することを含む。
その患者に医薬的に有効な量のプロテインＣを投与することを含む。
【００１２】 本発明は、処置が必要な患者におけるウイルス性出血熱の処置方法を更に提供
し、該方法は活性化プロテインＣの血中レベルが約２ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ
／ｍＬに達するように、該患者に医薬的に有効な量の活性化プロテインＣを投与
することを含む。
し、該方法は活性化プロテインＣの血中レベルが約２ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ
／ｍＬに達するように、該患者に医薬的に有効な量の活性化プロテインＣを投与
することを含む。
【００１３】 本明細書で開示し、特許請求する本発明の目的のために、次の用語は以下に定
義する通りである。
義する通りである。
【００１４】 プロテインＣは、抗凝固性、抗炎症性およびプロフィブリン溶解性を有するビ
タミンＫ依存型セリンプロテアーゼを意味し、このものは血漿由来のプロテイン
Ｃおよび組換え産生のプロテインＣを含むが、これらに限定しない。プロテイン
ＣはプロテインＣのタンパク質分解活性、アミド分解活性、エステル分解活性お
よび生物学的（抗凝固性、プロフィブリン溶解性および抗炎症性）活性を有する
他の類または他の誘導体をも含む得るが、プロテインＣはヒトプロテインＣを含
み、またヒトプロテインＣであることが好ましい。プロテインＣ誘導体の例は、
Gerlitzらによる米国特許第5,453,373号およびFosterらによる米国特許第5,516,
650号（これらの教示は本明細書の一部を構成する）に記載されている。
タミンＫ依存型セリンプロテアーゼを意味し、このものは血漿由来のプロテイン
Ｃおよび組換え産生のプロテインＣを含むが、これらに限定しない。プロテイン
ＣはプロテインＣのタンパク質分解活性、アミド分解活性、エステル分解活性お
よび生物学的（抗凝固性、プロフィブリン溶解性および抗炎症性）活性を有する
他の類または他の誘導体をも含む得るが、プロテインＣはヒトプロテインＣを含
み、またヒトプロテインＣであることが好ましい。プロテインＣ誘導体の例は、
Gerlitzらによる米国特許第5,453,373号およびFosterらによる米国特許第5,516,
650号（これらの教示は本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【００１５】 チモーゲンとは、タンパク質分解酵素の酵素的に不活性な前駆体である。本明
細書で使用するプロテインＣチモーゲンは、分泌型で不活性な形態の１本鎖また
は２本鎖のプロテインＣを意味する。
細書で使用するプロテインＣチモーゲンは、分泌型で不活性な形態の１本鎖また
は２本鎖のプロテインＣを意味する。
【００１６】 活性化プロテインＣまたはａＰＣとは、限定的なタンパク質分解反応によって
その活性化形態に変換されるプロテインＣチモーゲンを意味する。ａＰＣはプロ
テインＣのタンパク質分解活性、アミド分解活性、エステル分解活性および生物
学的（抗凝固性またはプロフィブリン溶解性）活性を有する他の類または他の誘
導体をも含む得るが、ａＰＣはヒトプロテインＣを含み、またヒトプロテインＣ
であることが好ましい。プロテインＣ誘導体の例は、上記のプロテインＣに関す
る記載の通りである。 ＨＰＣ：ヒトプロテインＣチモーゲン。 ｒ−ｈＰＣ：組換えヒトプロテインＣチモーゲン。 ｒ−ａＰＣ：ｒ−ｈＰＣをインビトロで活性化することによって産生するか、
または原核生物細胞、真核生物細胞およびトランスジェニックな動物もしくは植
物から活性化型プロテインＣを直接に分泌させることによって製造した組換えヒ
ト活性化プロテインＣであり、チモーゲンとしてヒトの腎臓２９３細胞から分泌
させ、次いで当業者にとってよく知られる方法、およびYanによる米国特許第4,9
81,952号およびCottinghamによるWO97/20043（これらは本明細書の一部を構成す
る）に示された方法によって精製し、活性化させたものを含む。
その活性化形態に変換されるプロテインＣチモーゲンを意味する。ａＰＣはプロ
テインＣのタンパク質分解活性、アミド分解活性、エステル分解活性および生物
学的（抗凝固性またはプロフィブリン溶解性）活性を有する他の類または他の誘
導体をも含む得るが、ａＰＣはヒトプロテインＣを含み、またヒトプロテインＣ
であることが好ましい。プロテインＣ誘導体の例は、上記のプロテインＣに関す
る記載の通りである。 ＨＰＣ：ヒトプロテインＣチモーゲン。 ｒ−ｈＰＣ：組換えヒトプロテインＣチモーゲン。 ｒ−ａＰＣ：ｒ−ｈＰＣをインビトロで活性化することによって産生するか、
または原核生物細胞、真核生物細胞およびトランスジェニックな動物もしくは植
物から活性化型プロテインＣを直接に分泌させることによって製造した組換えヒ
ト活性化プロテインＣであり、チモーゲンとしてヒトの腎臓２９３細胞から分泌
させ、次いで当業者にとってよく知られる方法、およびYanによる米国特許第4,9
81,952号およびCottinghamによるWO97/20043（これらは本明細書の一部を構成す
る）に示された方法によって精製し、活性化させたものを含む。
【００１７】 血漿由来の活性化プロテインＣとは、Eiblによる米国特許第5,478,558号（こ
の教示は本明細書の一部を構成する）に記載されている通り、血漿ＨＰＣを活性
化することによって産生する活性化プロテインＣである。
の教示は本明細書の一部を構成する）に記載されている通り、血漿ＨＰＣを活性
化することによって産生する活性化プロテインＣである。
【００１８】 連続注入とは、一定の期間、静脈中に実質的に中断せずに、連続して溶液を導
入することである。
入することである。
【００１９】 ボーラス注入とは、決まった量の薬物（ボーラスと呼ばれる）を約１２０分間
までの時間に注入することである。
までの時間に注入することである。
【００２０】 投与に適当であるとは、治療学的薬剤として与えることが適当な凍結乾燥した
製剤および溶液である。
製剤および溶液である。
【００２１】 単位用量形態とは、ヒトの被験者にとって単一用量として適当な物理的に別個
の単位を言い、各単位は適当な医薬賦形剤と共に、目的の治療学的効果を得るよ
うに計算された、予め決定した量の活性物質を含む。
の単位を言い、各単位は適当な医薬賦形剤と共に、目的の治療学的効果を得るよ
うに計算された、予め決定した量の活性物質を含む。
【００２２】 医薬的に有効な量とは、ヒトの敗血症を阻害することができる本発明の化合物
の量を意味する。本発明に従って投与する化合物の用量は、当然に患者の置かれ
ている状況を考慮して、医師によって決定されるべきである。
の量を意味する。本発明に従って投与する化合物の用量は、当然に患者の置かれ
ている状況を考慮して、医師によって決定されるべきである。
【００２３】 ウイルス出血熱とは、エンベロープ型のＲＮＡウイルスによって引き起こされ
る出血熱を意味し、該ウイルスは４つのウイルス科：アレナウイルス科［ジュニ
ン熱、マチュポ熱、ラッサ熱］、ブンヤウイルス科［クリミア−コンゴ出血熱、
リフトバレー熱、ハンターンウイルスおよびその関連ウイルス］、フィロウイル
ス科［エボラ熱、マールブルグ熱］およびフラビウイルス科［デング熱、黄熱、
オムスク出血熱、キャサナー森林病］に属する。これらの因子は、広いスペクト
ルの疾患の重度を与えるが、最も激しい現われとしては循環不安定性、血管浸透
性の増大および播種性の出血を含む。
る出血熱を意味し、該ウイルスは４つのウイルス科：アレナウイルス科［ジュニ
ン熱、マチュポ熱、ラッサ熱］、ブンヤウイルス科［クリミア−コンゴ出血熱、
リフトバレー熱、ハンターンウイルスおよびその関連ウイルス］、フィロウイル
ス科［エボラ熱、マールブルグ熱］およびフラビウイルス科［デング熱、黄熱、
オムスク出血熱、キャサナー森林病］に属する。これらの因子は、広いスペクト
ルの疾患の重度を与えるが、最も激しい現われとしては循環不安定性、血管浸透
性の増大および播種性の出血を含む。
【００２４】 本発明は、活性化プロテインＣを用いたウイルス性出血熱の処置方法を提供す
る。抗凝固性、抗炎症性およびプロフィブリン溶解活性を有するプロテインＣは
、ウイルス性出血熱の患者において生じる凝固性亢進状態および／またはプロテ
インＣ欠損症の処置について有用である。
る。抗凝固性、抗炎症性およびプロフィブリン溶解活性を有するプロテインＣは
、ウイルス性出血熱の患者において生じる凝固性亢進状態および／またはプロテ
インＣ欠損症の処置について有用である。
【００２５】 本発明に従って投与するプロテインＣは、当該分野で知られるか、または米国
特許第4,981,952号および米国特許第5,550,036号（これらは本明細書の一部を構
成する）に記載のいずれかの方法によって生成し、および／または単離すること
ができる。例えば、プロテインＣは細胞から完全鎖の溶解性プロテインＣ、また
はプロテインＣの生物学的に活性なポリペプチド変異体を分泌させることによっ
て生産することができ、その方法は（ａ）プロテインＣをコードしたＤＮＡを含
むベクターを構築し；（ｂ）そのベクターを用いて細胞をトランスフェクトし；
そして（ｃ）完全鎖の溶解性プロテインＣまたは生物学的に活性なプロテインＣ
のポリペプチド変異体が分泌される条件下で培地中で、トランスフェクトした細
胞を培養することを含む。更に、その細胞は真核生物細胞（例えば、シリアン（
Syrian）ハムスターのＡＶ１２細胞、ヒトの胚の２９３細胞または仔ハムスター
の腎臓細胞などの哺乳動物の細胞）である。
特許第4,981,952号および米国特許第5,550,036号（これらは本明細書の一部を構
成する）に記載のいずれかの方法によって生成し、および／または単離すること
ができる。例えば、プロテインＣは細胞から完全鎖の溶解性プロテインＣ、また
はプロテインＣの生物学的に活性なポリペプチド変異体を分泌させることによっ
て生産することができ、その方法は（ａ）プロテインＣをコードしたＤＮＡを含
むベクターを構築し；（ｂ）そのベクターを用いて細胞をトランスフェクトし；
そして（ｃ）完全鎖の溶解性プロテインＣまたは生物学的に活性なプロテインＣ
のポリペプチド変異体が分泌される条件下で培地中で、トランスフェクトした細
胞を培養することを含む。更に、その細胞は真核生物細胞（例えば、シリアン（
Syrian）ハムスターのＡＶ１２細胞、ヒトの胚の２９３細胞または仔ハムスター
の腎臓細胞などの哺乳動物の細胞）である。
【００２６】 ウイルス性出血熱の処置において使用するプロテインＣは、公知の方法に従っ
て製剤化して医薬的に有用な組成物を製造することができる。例えば、目的の製
剤は安定な高純度の凍結乾燥した生成物であって、これはバルク剤（例えば、ス
クロース）、塩（例えば、塩化ナトリウム）、バッファー（例えば、クエン酸ナ
トリウム）およびプロテインＣもしくはａＰＣを含む。
て製剤化して医薬的に有用な組成物を製造することができる。例えば、目的の製
剤は安定な高純度の凍結乾燥した生成物であって、これはバルク剤（例えば、ス
クロース）、塩（例えば、塩化ナトリウム）、バッファー（例えば、クエン酸ナ
トリウム）およびプロテインＣもしくはａＰＣを含む。
【００２７】 プロテインＣは、有効な形態での血流中への運搬を保証するために、適量を約
１時間〜約２４０時間連続注入として注入することによって非経口投与する。
１時間〜約２４０時間連続注入として注入することによって非経口投与する。
【００２８】 良い医療と個々の患者の臨床学上の病状によって決まる通り、当該分野の当業
者は、プロテインＣを含む治療学的組成物の医薬的に有効な量および投与レジメ
を容易に最適化することができる。通常、投与するプロテインＣの量は、約５.
０μｇ／ｋｇ／時間〜約２５０μｇ／ｋｇ／時間である。ウイルス性出血熱の処
置に使用されるプロテインＣは活性化プロテインＣであることが好ましい。投与
するａＰＣの量は約１.０μｇ／ｋｇ／時間〜約９６μｇ／ｋｇ／時間である。
その投与するａＰＣの量は、約１.０μｇ／ｋｇ／時間〜約５０μｇ／ｋｇ／時
間であることがより好ましい。その投与するａＰＣの量は、約１.０μｇ／ｋｇ
／時間〜約３５μｇ／ｋｇ／時間であることがなおより好ましい。その投与する
ａＰＣの量は、約５.０μｇ／ｋｇ／時間〜約３０μｇ／ｋｇ／時間であること
がより一層好ましい。その投与するａＰＣの量は、約１５μｇ／ｋｇ／時間〜約
３０μｇ／ｋｇ／時間であることがなおより一層好ましい。その投与するａＰＣ
の量は、約２０μｇ／ｋｇ／時間〜３０μｇ／ｋｇ／時間であることが更により
一層好ましい。その投与するａＰＣの好ましい量は約２４μｇ／ｋｇ／時間であ
る。その投与するａＰＣの最も好ましい量は、約４８μｇ／ｋｇ／時間である。
適当な用量のａＰＣを投与することにより、ウイルス性出血熱に関係する血栓症
の合併症は軽減される。
者は、プロテインＣを含む治療学的組成物の医薬的に有効な量および投与レジメ
を容易に最適化することができる。通常、投与するプロテインＣの量は、約５.
０μｇ／ｋｇ／時間〜約２５０μｇ／ｋｇ／時間である。ウイルス性出血熱の処
置に使用されるプロテインＣは活性化プロテインＣであることが好ましい。投与
するａＰＣの量は約１.０μｇ／ｋｇ／時間〜約９６μｇ／ｋｇ／時間である。
その投与するａＰＣの量は、約１.０μｇ／ｋｇ／時間〜約５０μｇ／ｋｇ／時
間であることがより好ましい。その投与するａＰＣの量は、約１.０μｇ／ｋｇ
／時間〜約３５μｇ／ｋｇ／時間であることがなおより好ましい。その投与する
ａＰＣの量は、約５.０μｇ／ｋｇ／時間〜約３０μｇ／ｋｇ／時間であること
がより一層好ましい。その投与するａＰＣの量は、約１５μｇ／ｋｇ／時間〜約
３０μｇ／ｋｇ／時間であることがなおより一層好ましい。その投与するａＰＣ
の量は、約２０μｇ／ｋｇ／時間〜３０μｇ／ｋｇ／時間であることが更により
一層好ましい。その投与するａＰＣの好ましい量は約２４μｇ／ｋｇ／時間であ
る。その投与するａＰＣの最も好ましい量は、約４８μｇ／ｋｇ／時間である。
適当な用量のａＰＣを投与することにより、ウイルス性出血熱に関係する血栓症
の合併症は軽減される。
【００２９】 投与するａＰＣの量から得られる血中濃度の範囲は、約２ｎｇ／ｍＬ〜約３０
０ｎｇ／ｍＬである。その好ましい血中濃度の範囲は約２ｎｇ／ｍＬ〜約２００
ｎｇ／ｍＬである。その血中濃度は約３０ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬであ
ることが最も好ましく、約１００ｎｇ／ｍＬであることが一層より好ましい。
０ｎｇ／ｍＬである。その好ましい血中濃度の範囲は約２ｎｇ／ｍＬ〜約２００
ｎｇ／ｍＬである。その血中濃度は約３０ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬであ
ることが最も好ましく、約１００ｎｇ／ｍＬであることが一層より好ましい。
【００３０】 別法として、ａＰＣを１時間当りの適当な用量の１／３をボーラス注入として
投与し、続いてその１時間当りの用量の残り２／３を１時間で連続注入によって
投与し、続いてその適当な用量を２３時間連続注入することによって、結果とし
てその適当な用量を２４時間投与する。加えて、ボーラス注入は、通常の２倍の
速度で１５分間、続いて通常の１.５倍の速度で４５分間、静脈内持続点滴用ポ
ンプ（intravenous bag drip pump）またはシリンジ用ポンプによって投与する
。次いで、その通常の速度（すなわち、１時間につき適当な用量レベルの治療剤
を投与するように決められた速度）を２４０時間まで続ける。
投与し、続いてその１時間当りの用量の残り２／３を１時間で連続注入によって
投与し、続いてその適当な用量を２３時間連続注入することによって、結果とし
てその適当な用量を２４時間投与する。加えて、ボーラス注入は、通常の２倍の
速度で１５分間、続いて通常の１.５倍の速度で４５分間、静脈内持続点滴用ポ
ンプ（intravenous bag drip pump）またはシリンジ用ポンプによって投与する
。次いで、その通常の速度（すなわち、１時間につき適当な用量レベルの治療剤
を投与するように決められた速度）を２４０時間まで続ける。
【００３１】 本発明で示す、ウイルス性出血熱の処置におけるプロテインＣの使用は、潜在
的に深刻であって、且つ衰弱性である障害について要求される療法を提供する。
プロテインＣの使用は効果があり、合併症（例えば、出血傾向、毒性および現在
に利用可能な抗凝固剤の通常の副作用）を避ける。
的に深刻であって、且つ衰弱性である障害について要求される療法を提供する。
プロテインＣの使用は効果があり、合併症（例えば、出血傾向、毒性および現在
に利用可能な抗凝固剤の通常の副作用）を避ける。
【００３２】 以下の実施例は更に本発明を例示するためにのみ提供する。本発明の範囲を以
下の実施例だけからなるものと解すべきではない。
下の実施例だけからなるものと解すべきではない。
【００３３】 製造例１ ヒトプロテインＣの調製 組換えヒトプロテインＣ（ｒ−ｈＰＣ）は、当業者にとってよく知られた技術
（例えば、前述のYanによる米国特許第4,981,952号、これは本明細書の一部を構
成する）によって、ヒト腎臓２９３細胞中で製造した。ヒトプロテインＣをコー
ドする遺伝子については、Bangらによる米国特許第4,755,624号（これは本明細
書の一部を構成する）に開示され、特許請求されている。２９３細胞中でヒトプ
ロテインＣを発現するのに使用するプラスミドはプラスミドｐＬＰＣであって、
これはBangらによる米国特許第4,992,373号（これは本明細書の一部を構成する
）に開示されている。プラスミドｐＬＰＣの構築については、欧州特許公報0445
939号およびGrinnellらによるBio/Technology 5: 1189-1192，1987 (1987)（こ
れらは本明細書の一部を構成する）にも記載されている。要するに、そのプラス
ミドを２９３細胞中にトランスフェクトし、次いで安定な形質転換物を同定し、
継代培養し、血清を含まない培地中で増殖させる。発酵後、ミクロろ過によって
細胞を含まない培地を得る。
（例えば、前述のYanによる米国特許第4,981,952号、これは本明細書の一部を構
成する）によって、ヒト腎臓２９３細胞中で製造した。ヒトプロテインＣをコー
ドする遺伝子については、Bangらによる米国特許第4,755,624号（これは本明細
書の一部を構成する）に開示され、特許請求されている。２９３細胞中でヒトプ
ロテインＣを発現するのに使用するプラスミドはプラスミドｐＬＰＣであって、
これはBangらによる米国特許第4,992,373号（これは本明細書の一部を構成する
）に開示されている。プラスミドｐＬＰＣの構築については、欧州特許公報0445
939号およびGrinnellらによるBio/Technology 5: 1189-1192，1987 (1987)（こ
れらは本明細書の一部を構成する）にも記載されている。要するに、そのプラス
ミドを２９３細胞中にトランスフェクトし、次いで安定な形質転換物を同定し、
継代培養し、血清を含まない培地中で増殖させる。発酵後、ミクロろ過によって
細胞を含まない培地を得る。
【００３４】 ヒトプロテインＣを、Yanによる米国特許第4,981,952号の教示を適応すること
によって培養液から分離した。アニオン交換樹脂（Fast-Flow Q、ファーマシア
）に吸着させる前に、清澄化した培地をＥＤＴＡ中で４ｍＭに調製した。カラム
の４倍量の２０ｍＭのトリス、２００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ ７.４、およびカ
ラムの２倍量の２０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ ７.４を用い
て洗浄後、２０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、
ｐＨ ７.４を用いて、結合した組換えヒトプロテインＣチモーゲンを溶出した
。溶出後の溶出したタンパク質は、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動に
よって判定すると、純度は９５％より大きかった。
によって培養液から分離した。アニオン交換樹脂（Fast-Flow Q、ファーマシア
）に吸着させる前に、清澄化した培地をＥＤＴＡ中で４ｍＭに調製した。カラム
の４倍量の２０ｍＭのトリス、２００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ ７.４、およびカ
ラムの２倍量の２０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ ７.４を用い
て洗浄後、２０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、
ｐＨ ７.４を用いて、結合した組換えヒトプロテインＣチモーゲンを溶出した
。溶出後の溶出したタンパク質は、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動に
よって判定すると、純度は９５％より大きかった。
【００３５】 タンパク質の更なる精製は、３Ｍのタンパク質のＮａＣｌ液を調製し、続いて
疎水的相互作用樹脂（Toyopearl Phenyl 650M、TosoHaas）（２０ｍＭのトリス
、３ＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ ７.４で平衡化した）に吸着
させることによって達成した。カラムの２倍量のＣａＣｌ２を含まない平衡化バ
ッファーで洗浄後、組み換えヒトプロテインＣを２０ｍＭのトリス、ｐＨ ７.
４を用いて溶出した。
疎水的相互作用樹脂（Toyopearl Phenyl 650M、TosoHaas）（２０ｍＭのトリス
、３ＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ ７.４で平衡化した）に吸着
させることによって達成した。カラムの２倍量のＣａＣｌ２を含まない平衡化バ
ッファーで洗浄後、組み換えヒトプロテインＣを２０ｍＭのトリス、ｐＨ ７.
４を用いて溶出した。
【００３６】 溶出したタンパク質を、残留カルシウムを除去することによって活性化のため
に準備した。その組換えヒトプロテインＣを金属アフィニティーカラム（Chelex
-100、Bio-Rad）を通してカルシウムを除き、再びアニオン交換体（Fast Flow Q
、ファーマシア）に結合させた。これら両方のカラムを直列に配置し、２０ｍＭ
のトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ ７.４中で平衡化
させた。タンパク質をロードした後、Chelex-100カラムをカラムの１倍量の同一
バッファーを用いて洗浄し、その直列からはずした。そのタンパク質をそのアニ
オン交換カラムをカラムの３倍量の平衡バッファーを用いて洗浄し、０.４Ｍの
ＮａＣｌ、２０ｍＭのトリス−酢酸塩、ｐＨ ６.５を用いて溶出した。組換え
ヒトプロテインＣ溶液および組換え活性化プロテインＣ溶液のタンパク質濃度は
、ＵＶ ２８０ｎｍでの吸光度によって測定し、それぞれＥ０.１％＝１.８１ま
たは１.８５を得た。
に準備した。その組換えヒトプロテインＣを金属アフィニティーカラム（Chelex
-100、Bio-Rad）を通してカルシウムを除き、再びアニオン交換体（Fast Flow Q
、ファーマシア）に結合させた。これら両方のカラムを直列に配置し、２０ｍＭ
のトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ ７.４中で平衡化
させた。タンパク質をロードした後、Chelex-100カラムをカラムの１倍量の同一
バッファーを用いて洗浄し、その直列からはずした。そのタンパク質をそのアニ
オン交換カラムをカラムの３倍量の平衡バッファーを用いて洗浄し、０.４Ｍの
ＮａＣｌ、２０ｍＭのトリス−酢酸塩、ｐＨ ６.５を用いて溶出した。組換え
ヒトプロテインＣ溶液および組換え活性化プロテインＣ溶液のタンパク質濃度は
、ＵＶ ２８０ｎｍでの吸光度によって測定し、それぞれＥ０.１％＝１.８１ま
たは１.８５を得た。
【００３７】 製造例２ 組換えヒトプロテインＣの活性化 ウシトロンビンを、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７.５、４℃）の存在下で
、活性化ＣＨ−セファロース４Ｂ（ファーマシア）に結合させた。その結合反応
を、カラムに既に充填した樹脂上で約５０００ユニットのトロンビン／樹脂ｍＬ
を用いて行った。２−アミノエタノール（ＭＥＡ）を加えて循環溶液の濃度を０
.６ｍＬ／Ｌとする前に、トロンビン溶液を該カラムに約３時間循環させた。樹
脂上の未反応のアミンを完全に遮断することを保証するために、そのＭＥＡを含
有する溶液を更に１０〜１２時間循環させた。遮断した後、トロンビンを結合さ
せた樹脂を、カラムの１０倍量の１ＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリス、ｐＨ ６
.５を用いて洗浄して、全ての非特異的に結合したタンパク質を除去し、そして
活性化バッファー中で平衡化の後、活性化反応液に使用した。
、活性化ＣＨ−セファロース４Ｂ（ファーマシア）に結合させた。その結合反応
を、カラムに既に充填した樹脂上で約５０００ユニットのトロンビン／樹脂ｍＬ
を用いて行った。２−アミノエタノール（ＭＥＡ）を加えて循環溶液の濃度を０
.６ｍＬ／Ｌとする前に、トロンビン溶液を該カラムに約３時間循環させた。樹
脂上の未反応のアミンを完全に遮断することを保証するために、そのＭＥＡを含
有する溶液を更に１０〜１２時間循環させた。遮断した後、トロンビンを結合さ
せた樹脂を、カラムの１０倍量の１ＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリス、ｐＨ ６
.５を用いて洗浄して、全ての非特異的に結合したタンパク質を除去し、そして
活性化バッファー中で平衡化の後、活性化反応液に使用した。
【００３８】 精製したｒ−ｈＰＣをＥＤＴＡ中で５ｍＭに調製し（残留カルシウムをキレー
トさせるため）、２０ｍＭのトリス（ｐＨ ７.４）または２０ｍＭのトリス−
酢酸塩（ｐＨ ６.５）を用いて２ｍｇ／ｍＬの濃度まで希釈した。この物質を
、５０ｍＭのＮａＣｌおよび、２０ｍＭのトリス（ｐＨ ７.４）または２０ｍ
Ｍのトリス−酢酸塩（ｐＨ ６.５）を用いて３７℃で平衡化したトロンビンカ
ラムを通した。流速は、ｒ−ｈＰＣとトロンビン樹脂の接触時間が約２０分とな
るように調節した。流出液を集め、直ちにアミド分解活性をアッセイした。その
物質が確立されたプロテインＣ標準液に匹敵する比活性（アミド分解性）を有し
ない場合、そのトロンビンカラムに再循環させて、そのｒ−ｈＰＣの活性化を完
結させた。これに続いて、次の処理工程を待つ間、プロテインＣをより低濃度に
保つために、上記の通り、２０ｍＭのバッファー（ｐＨは７.４または６.５）を
用いてその物質を１：１に希釈した。
トさせるため）、２０ｍＭのトリス（ｐＨ ７.４）または２０ｍＭのトリス−
酢酸塩（ｐＨ ６.５）を用いて２ｍｇ／ｍＬの濃度まで希釈した。この物質を
、５０ｍＭのＮａＣｌおよび、２０ｍＭのトリス（ｐＨ ７.４）または２０ｍ
Ｍのトリス−酢酸塩（ｐＨ ６.５）を用いて３７℃で平衡化したトロンビンカ
ラムを通した。流速は、ｒ−ｈＰＣとトロンビン樹脂の接触時間が約２０分とな
るように調節した。流出液を集め、直ちにアミド分解活性をアッセイした。その
物質が確立されたプロテインＣ標準液に匹敵する比活性（アミド分解性）を有し
ない場合、そのトロンビンカラムに再循環させて、そのｒ−ｈＰＣの活性化を完
結させた。これに続いて、次の処理工程を待つ間、プロテインＣをより低濃度に
保つために、上記の通り、２０ｍＭのバッファー（ｐＨは７.４または６.５）を
用いてその物質を１：１に希釈した。
【００３９】 １５０ｍＭのＮａＣｌを含む活性化バッファー（２０ｍＭのトリス（ｐＨ ７
.４）または２０ｍＭのトリス−酢酸塩（ｐＨ ６.５））中で平衡化させたアニ
オン交換樹脂（Fast Flow Q，ファルマシア）にプロテインＣを結合させること
によって、プロテインＣ物質から浸出したトロンビンを除去した。トロンビンは
これらの条件下でアニオン交換樹脂と相互作用せず、そのカラムを通過して試料
適用流出液に入る。プロテインＣをそのカラム上にロードしたら、カラムの２〜
６倍量の２０ｍＭの平衡バッファーを用いて洗浄を行い、５ｍＭのトリス−酢酸
塩（ｐＨ ６.５）または２０ｍＭのトリス（ｐＨ ７.４）中の０.４ＭのＮａ
Ｃｌを用いた逐次溶出によって結合したプロテインＣを溶出する。カラムのより
高容量の洗液により、ドデカペプチドのより完全な除去が容易となった。このカ
ラムから溶出した物質を、凍結した溶液（−２０℃）または凍結乾燥した粉末と
して保存した。
.４）または２０ｍＭのトリス−酢酸塩（ｐＨ ６.５））中で平衡化させたアニ
オン交換樹脂（Fast Flow Q，ファルマシア）にプロテインＣを結合させること
によって、プロテインＣ物質から浸出したトロンビンを除去した。トロンビンは
これらの条件下でアニオン交換樹脂と相互作用せず、そのカラムを通過して試料
適用流出液に入る。プロテインＣをそのカラム上にロードしたら、カラムの２〜
６倍量の２０ｍＭの平衡バッファーを用いて洗浄を行い、５ｍＭのトリス−酢酸
塩（ｐＨ ６.５）または２０ｍＭのトリス（ｐＨ ７.４）中の０.４ＭのＮａ
Ｃｌを用いた逐次溶出によって結合したプロテインＣを溶出する。カラムのより
高容量の洗液により、ドデカペプチドのより完全な除去が容易となった。このカ
ラムから溶出した物質を、凍結した溶液（−２０℃）または凍結乾燥した粉末と
して保存した。
【００４０】 活性化プロテインＣの抗凝固活性を、活性化部分トロンボプラスチン時間（Ａ
ＰＴＴ）凝固アッセイの凝固時間の延長時間を測定することによって測定した。
プロテインＣの濃度が１２５〜１０００ｎｇ／ｍＬの範囲である希釈バッファー
（１ｍｇ／ｍＬのラジオイムノアッセイグレードウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］
、２０ｍＭのトリス、ｐＨ ７.４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０.０２％のＮａＮ ３ ）で標準曲線を作製し、この濃度範囲内のいくつかの希釈液の試料を調製した
。各試料キュベットに、５０μＬの冷ホース血漿および５０μＬの再構成した活
性部分トロンボプラスチン時間試薬（ＡＰＴＴ試薬、シグマ）を加え、３７℃で
５分間インキュベートした。インキュベートした後、５０μＬの適当な試料およ
び標準液を各キュベットに加えた。基本（basal）凝固時間を測定するために、
試料または標準液の代わりに希釈バッファーを用いた。各試料または標準液にＣ
ａＣｌ２（５０μＬ、３７℃、３０ｍＭ）を加えた後、直ちに、フィブロメータ
ー（fibrometer）（CoA Screener Hemostasis Analyzer、American Labor）のタ
イマーを開始させた。試料中の活性化プロテインＣの濃度は、標準曲線の直線回
帰式から算出した。本明細書で報告する凝固時間は、３つの反復試験（標準曲線
用試料を含む）の最小値の平均である。
ＰＴＴ）凝固アッセイの凝固時間の延長時間を測定することによって測定した。
プロテインＣの濃度が１２５〜１０００ｎｇ／ｍＬの範囲である希釈バッファー
（１ｍｇ／ｍＬのラジオイムノアッセイグレードウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］
、２０ｍＭのトリス、ｐＨ ７.４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０.０２％のＮａＮ ３ ）で標準曲線を作製し、この濃度範囲内のいくつかの希釈液の試料を調製した
。各試料キュベットに、５０μＬの冷ホース血漿および５０μＬの再構成した活
性部分トロンボプラスチン時間試薬（ＡＰＴＴ試薬、シグマ）を加え、３７℃で
５分間インキュベートした。インキュベートした後、５０μＬの適当な試料およ
び標準液を各キュベットに加えた。基本（basal）凝固時間を測定するために、
試料または標準液の代わりに希釈バッファーを用いた。各試料または標準液にＣ
ａＣｌ２（５０μＬ、３７℃、３０ｍＭ）を加えた後、直ちに、フィブロメータ
ー（fibrometer）（CoA Screener Hemostasis Analyzer、American Labor）のタ
イマーを開始させた。試料中の活性化プロテインＣの濃度は、標準曲線の直線回
帰式から算出した。本明細書で報告する凝固時間は、３つの反復試験（標準曲線
用試料を含む）の最小値の平均である。
【００４１】 上の記載により、当業者はウイルス性出血熱の処置において有用なプロテイン
Ｃを製造することが可能である。
Ｃを製造することが可能である。
【００４２】 製造例３ 活性化プロテインＣの製剤化 活性化プロテインＣの安定な凍結乾燥製剤は、約２.５ｍｇ／ｍＬの活性化プ
ロテインＣ、約１５ｍｇ／ｍＬのスクロース、約２０ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌおよ
びｐＨが５.５よりも高いが６.５よりも低いクエン酸ナトリウムバッファーを含
む溶液を凍結乾燥することを含む方法によって製造した。加えて、活性化プロテ
インＣの安定な凍結乾燥製剤化は、約５ｍｇ／ｍＬの活性化プロテインＣ、約３
０ｍｇ／ｍＬのスクロース、約３８ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌおよびｐＨが５.５よ
り高いが６.５より低いクエン酸ナトリウムバッファーを含む溶液を凍結乾燥す
ることを含む。
ロテインＣ、約１５ｍｇ／ｍＬのスクロース、約２０ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌおよ
びｐＨが５.５よりも高いが６.５よりも低いクエン酸ナトリウムバッファーを含
む溶液を凍結乾燥することを含む方法によって製造した。加えて、活性化プロテ
インＣの安定な凍結乾燥製剤化は、約５ｍｇ／ｍＬの活性化プロテインＣ、約３
０ｍｇ／ｍＬのスクロース、約３８ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌおよびｐＨが５.５よ
り高いが６.５より低いクエン酸ナトリウムバッファーを含む溶液を凍結乾燥す
ることを含む。
【００４３】 プロテインＣ：塩：バルク剤の重量比は、凍結乾燥法に適当な製剤化における
重要な因子である。その比は、プロテインＣの濃度、塩の選択およびその濃度、
並びにバルク剤の選択およびその濃度に応じて変わる。特に、活性化プロテイン
Ｃ：塩：バルク剤（約１：約７.６：約６）の比が好ましい。
重要な因子である。その比は、プロテインＣの濃度、塩の選択およびその濃度、
並びにバルク剤の選択およびその濃度に応じて変わる。特に、活性化プロテイン
Ｃ：塩：バルク剤（約１：約７.６：約６）の比が好ましい。
【００４４】 連続注入による投与が適当な活性化プロテインＣの単位用量製剤は、活性化プ
ロテインＣ、ＮａＣｌ、スクロースおよびクエン酸ナトリウムバッファーを混合
することによって製造される。混合した後、４ｍＬの溶液を単位用量容器に移し
、凍結乾燥した。それらの処置が必要な患者に約０.０１ｍｇ／ｋｇ／時間〜約
０.０５ｍｇ／ｋｇ／時間の用量を投与するのに適当な、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ
の活性化プロテインＣを含む単位用量容器を封して、使用するまで保存した。
ロテインＣ、ＮａＣｌ、スクロースおよびクエン酸ナトリウムバッファーを混合
することによって製造される。混合した後、４ｍＬの溶液を単位用量容器に移し
、凍結乾燥した。それらの処置が必要な患者に約０.０１ｍｇ／ｋｇ／時間〜約
０.０５ｍｇ／ｋｇ／時間の用量を投与するのに適当な、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ
の活性化プロテインＣを含む単位用量容器を封して、使用するまで保存した。
【００４５】 実施例１ ウイルス性出血熱を有する患者における組換えヒト活性化プロテインＣ（ｒ−ａ
ＰＣ）のプラシーボコントロール二重盲試験 ウイルス性出血熱の患者についての研究は、血小板の生存および凝集の異常、
並びに凝固因子の変化を証明した。ウイルス性出血熱の患者に対して現在の処置
法は、主に有効な抗−ウイルス剤の存在しない支持療法である。
ＰＣ）のプラシーボコントロール二重盲試験 ウイルス性出血熱の患者についての研究は、血小板の生存および凝集の異常、
並びに凝固因子の変化を証明した。ウイルス性出血熱の患者に対して現在の処置
法は、主に有効な抗−ウイルス剤の存在しない支持療法である。
【００４６】 この試験は、ｒ−ａＰＣの注入により、ウイルス性出血熱に関係する死亡率の
統計学上の有意な減少を得ることを示すのが目的である。
統計学上の有意な減少を得ることを示すのが目的である。
【００４７】 包含基準はウイルス性出血熱を有する患者を含むことである。これらの患者は
即座に診断試験に参加させ、病院に登録する。ウイルス性出血熱についての包含
基準を満たす患者は、標準的な支持ケアを受ける。加えて、該患者にプラシーボ
またはｒ−ａＰＣのどちらかを９６時間与える。ｒ−ａＰＣを２４μｇ／ｋｇ／
時間の用量で与える。
即座に診断試験に参加させ、病院に登録する。ウイルス性出血熱についての包含
基準を満たす患者は、標準的な支持ケアを受ける。加えて、該患者にプラシーボ
またはｒ−ａＰＣのどちらかを９６時間与える。ｒ−ａＰＣを２４μｇ／ｋｇ／
時間の用量で与える。
【００４８】 研究の主要な終点は、プラシーボの場合と比較したｒ−ａＰＣの安全性および
有効性、並びにｒ−ａＰＣの凝固障害を直し、且つ死亡率に影響を与える能力で
ある。
有効性、並びにｒ−ａＰＣの凝固障害を直し、且つ死亡率に影響を与える能力で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 サウ−チ・ベティ・ヤン アメリカ合衆国46240インディアナ州イン ディアナポリス、メンロ・コート・イース ト・ドライブ8131番 Ｆターム(参考） 4B050 CC03 DD11 FF09 FF11 FF14 HH01 KK02 KK08 LL01 4C084 AA02 DC03 MA70 NA14 ZA54 ZB11 ZB33
Claims (10)
- 【請求項１】 ウイルス性出血熱を患っている患者の処置法であって、該患
者に医薬的に有効な量のプロテインＣを投与することを含む方法。 - 【請求項２】 プロテインＣはヒトプロテインＣチモーゲンである、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項３】 プロテインＣはヒト活性化プロテインＣである、請求項１に
記載の方法。 - 【請求項４】 ヒト活性化プロテインＣの量は、約１μｇ／ｋｇ／時間〜約
９６μｇ／ｋｇ／時間である、請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 ヒト活性化プロテインＣは、連続注入によって約１〜約２４
０時間投与する、請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 処置の必要な患者におけるウイルス性出血熱の処置法であっ
て、該患者に医薬的に有効な量の活性化プロテインＣを投与し、その結果、活性
化プロテインＣの血中レベルが約２ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌに達する方
法。 - 【請求項７】 活性化プロテインＣをボーラス注入で投与する、請求項６に
記載の方法。 - 【請求項８】 活性化プロテインＣを、連続注入によって約１〜約２４０時
間投与する、請求項６に記載の方法。 - 【請求項９】 活性化プロテインＣを先ずボーラス注入として投与し、次い
で連続注入として投与する、請求項６に記載の方法。 - 【請求項１０】 活性化プロテインＣの血中レベルが約２ｎｇ／ｍｌ〜約３
００ｎｇ／ｍｌの範囲に達するのに必要な活性化プロテインＣの１／３をボーラ
ス注入で投与し、続いて該活性化プロテインＣ残りの２／３を連続注入によって
投与する、請求項９に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10915398P | 1998-11-20 | 1998-11-20 | |
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