JP3805981B2 - 凝固亢進状態または後天性プロテインc欠乏症を処置する方法 - Google Patents
凝固亢進状態または後天性プロテインc欠乏症を処置する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3805981B2 JP3805981B2 JP2000516690A JP2000516690A JP3805981B2 JP 3805981 B2 JP3805981 B2 JP 3805981B2 JP 2000516690 A JP2000516690 A JP 2000516690A JP 2000516690 A JP2000516690 A JP 2000516690A JP 3805981 B2 JP3805981 B2 JP 3805981B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- protein
- apc
- patients
- dose
- human
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 23
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 title description 29
- 208000014171 autosomal dominant thrombophilia due to protein C deficiency Diseases 0.000 title description 13
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 claims abstract description 64
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 claims abstract description 61
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 102100036546 Salivary acidic proline-rich phosphoprotein 1/2 Human genes 0.000 claims abstract 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 27
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 15
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 8
- 231100000517 death Toxicity 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 31
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract description 4
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 59
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 101500025568 Homo sapiens Saposin-D Proteins 0.000 description 19
- 229940100689 human protein c Drugs 0.000 description 19
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 18
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 17
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 13
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 12
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 12
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 12
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 11
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 11
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 11
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 11
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 10
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 10
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 10
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 201000005660 Protein C Deficiency Diseases 0.000 description 9
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 9
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 208000013746 hereditary thrombophilia due to congenital protein C deficiency Diseases 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 8
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 7
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 5
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 5
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 5
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical group CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 4
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 3
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 3
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 2
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 2
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 2
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 2
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035404 Autolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100327310 Caenorhabditis elegans emb-27 gene Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010014080 Ecchymosis Diseases 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010061932 Factor VIIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010074105 Factor Va Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 201000005624 HELLP Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241001501603 Haemophilus aegyptius Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010022822 Intravascular haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000589929 Leptospira interrogans Species 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010027280 Meningococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 206010039207 Rocky Mountain Spotted Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 241000685914 Sepsis sepsi Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011882 arthroplasty Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 201000005008 bacterial sepsis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 1
- 230000000058 esterolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 230000018341 negative regulation of fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000031915 positive regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 231100001271 preclinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 201000005608 severe pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000009602 toxicology test Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 230000009724 venous congestion Effects 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4866—Protein C (3.4.21.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6464—Protein C (3.4.21.69)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21069—Protein C activated (3.4.21.69)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
この発明は、医学、特に後天性凝固亢進状態または後天性プロテインC欠乏症の処置に関する。
【0002】
プロテインCはセリンプロテアーゼ、そして、天然に存在する抗凝固物質であり、凝固カスケード中の第Va因子及び第VIIIa因子を不活性化することによりトロンビンの産出を妨げる能力を介して止血の調節に役割を果たす。ヒトプロテインCは、イン・ビボでは主として肝臓において、461アミノ酸残基からなる一本鎖ポリペプチドとして作られる。この前駆体分子は、
1)42アミノ酸からなるシグナル配列の切断;
2)分子の2本鎖形を形成するための、一本鎖酵素前駆体からの155位のリジン残基及び156位のアルギニン残基のタンパク質分解性除去(即ち、155アミノ酸残基からなる軽鎖がジスルフィド結合を介して、262アミノ酸残基のセリンプロテアーゼを含む重鎖に結合);
3)軽鎖の最初の42アミノ酸中に集中する9つのグルタミン酸残基のビタミンK依存性カルボキシル化(それにより9つのγ-カルボキシグルタミン酸残基が生じる);そして
4)4つの部位での炭水化物付加(1つは軽鎖中、3つは重鎖へ);
を含む複数の翻訳後修飾を受ける。重鎖は、よく特徴付けられたセリンプロテアーゼ3つ組残基である257位のAsp、211位のHis及び360位のSerを含む。最終的に、循環される2本鎖酵素前駆体は、イン・ビボでカルシウムイオンの存在下、トロンビンによりリン脂質表面で活性化される。重鎖のN-末端からのドデカペプチドの除去により活性化され、それにより酵素活性を有する活性化プロテインC(aPC)が製造される。
【0003】
他のタンパク質と共に、aPCは血液凝固の恐らく最も重要なダウンレギュレーターとして機能し、それにより血栓症に対する防護となる。さらに、その抗凝固機能に加えて、サイトカイン産生(例えば、TNF及びIL-1)を阻害することにより、aPCは抗炎症作用を有し、そしてさらに、血餅溶解を容易にする前繊溶特性を発揮する。従って、プロテインC酵素系は、抗凝固、抗炎症及び繊溶の主要な生理的機能を表す。
【0004】
敗血症
敗血症は、サイトカインネットワーク、白血球、並びに、補体及び凝固/繊溶系を含む多数の宿主防護機構の活性化と関連、及び、活性化により媒介される感染に対する全身性の炎症性反応として定義される。(Mestersら、Blood、第88巻、第881〜886頁(1996年))。種々の臓器の微小血管系中で繊維素が広範囲にわたって沈着した播種性血管内凝固(DIC)は、敗血症/敗血症性ショックの初期の現れである。DICは、多臓器不全症候群の進展における重要なメディエーターであり、敗血症性ショックの患者の不十分な予後の一因である。(Fourrierら、C hest、第101巻、第816〜823頁(1992年))。
【0005】
敗血症の種々の動物モデルにおけるプロテインCを用いる、いくつかの有望な前臨床試験が報告されている。Taylorらによる、ヒヒの敗血症モデルを用いた研究(J.Clin.Invest.、第79巻、第918〜925頁(1987年))では、血漿由来ヒト活性化プロテインCが用いられた。動物は予防的に処置した(すなわち、aPCをLD100大腸菌の2時間の点滴の始めに与えた)。5匹中5匹の動物が7日間生き残り、この実験プロトコルに関しては、永久に生存するとみなされた。同様の大腸菌の点滴を受けたコントロール動物では、5匹中5匹が24〜32時間以内に死んだ。有効な用量は7〜8mg/kgであった。
【0006】
ラットのリポ多糖類(LPS;大腸菌)敗血症モデル(Murakamiら、Blood、第87巻、第642〜647頁(1996年))では、LPSにより誘導された肺血管傷害は、100μg/kgの用量のヒト血漿由来活性プロテインCにより阻害された。そのうえ、ウサギの結紮及び穿刺敗血症モデルでは、Okamotoら(Gastroenterology、第106巻、第A747頁(1994年))は、血漿由来ヒト活性化プロテインCが12μg/kg/時間の用量で9時間与えられることにより、動物を凝固傷害及び臓器機能不全から効果的に防護することを示した。aPCの種特異性のため、これらの動物で得られた結果は、ヒトにおける処置を必ずしも予見させるものではない。ヒト活性化プロテインCの有効用量レベルは、選択される動物モデルに依存し、非常に多様で予見できないものである。例えば、ヒトにおけるヒト活性化プロテインCの血清半減時間は30〜40分であるのに対し、ヒヒでは8〜10分、そして、ウサギでは90分の半減時間である。
【0007】
ヒトにおける敗血症を処置する無数の試みがなされてきたが、大部分は、この病気の病態生理に関連する炎症のメディエーターを妨げる薬剤を用いたものである。しかしながら、炎症のメディエーターを妨げる種々の薬剤を用いた臨床試験は不成功に終わっている(Natansonらによるレビュー、Ann.Intern.Med.、第120巻、第771〜783頁(1994年);Gibaldi、Pharmacotherapy、第13巻、第302〜308頁(1993年))。炎症に関与するメディエーターの多くは、代償的な反応であるため有益な効果を持つので、それらの反応を妨げることは適切ではないかも知れないと、研究者の中には示唆する者もいる(例えば、Parrilloら、N.Engl.J.Med.、第328巻、第1471〜1477頁(1993年))。
【0008】
最近、敗血症における臨床試験においてDICを妨げることが新しい標的として提案されている(例えば、Leviら、JAMA、第270巻、第975〜979頁(1993年))。しかしながら、敗血症における凝固欠陥を単に妨げるのでは十分でないかも知れない。Esmonによりレビューされたように(Arteriosclerosis&Thromb.、第12巻、第135〜145頁(1992年))、活性部位がブロックされた第Xa因子(Taylorら、Blood、第78巻、第364〜368頁(1991年))、ヒルジン及びHirulog(ヒルジン誘導体)(Maraganore、Perspective in Drug Discovery and Design、第1巻、第461〜478頁(1994年))を含む、いくつかの抗血栓剤はヒヒの敗血症モデルにおいて効力を示さなかった。これらの各抗血栓剤は、動物の消費性凝固障害を妨げることができたが、生存を向上させることはできなかった。さらに、日本の研究者ら(特開平7-97335号公報)は、DIC様症状を示す可能性のある肝不全に関連した凝固障害を、血漿由来活性化プロテインCで処置することを提案している。
【0009】
現在までのところ、血漿由来ヒトプロテインC酵素前駆体が、細菌性敗血症の電撃性紫斑病の25人の患者の処置における攻撃的な従来の治療の有効な補助剤として使用されており、22人が生き延びた(Gersonら、Pediatrics、第91巻、第418〜422頁(1993年);Smithら、Thromb.Haemost、第PS1709巻、第419頁(1997年);Rintalaら、Lancet、第347巻、第1767頁(1996年);Rivardら、J.Pediatr.、第126巻、第646〜652頁(1995年))。Gersonら(1993年)は、攻撃的な従来の治療に対して反応しなかった、グラム陽性菌血症及び電撃性紫斑病を患うことが示された子供の処置の事例研究について記載している。患者は、血漿由来ヒトプロテインC酵素前駆体(280μg/kgボーラス+40μg/kg/時間点滴)で処置され、凝固障害及びDICが一緒に治癒され、敗血症性ショック関連電撃性紫斑病の発生の臨床的徴候を阻止した。Rintalaら(1996年)は、電撃性紫斑病と共に髄膜炎菌敗血症を呈する2成人の処置を報告している。患者は、血漿由来プロテインC酵素前駆体、400μg/kgボーラスで8〜10日間、6時間毎に処置された。1人は亡くなり、1人は生き残った。Rivardら(1995年)は、髄膜炎に加えて電撃性紫斑病を呈する4人の患者の処置を報告しており、ヒトプロテインC酵素前駆体治療により全員が生き残った。これらの患者は、6時間毎に400μg/kgボーラスの用量で処置された。これらの試験の実例数は少ないものの、電撃性紫斑病を共に呈する髄膜炎に関する死亡率は50%より大きい(Powarsら、Clin.Infectious Diseases、第17巻、第254〜261頁(1993年))。しかしながら、これらの試験はヒトプロテインC酵素前駆体で行われているので、活性化プロテインCを用いた治療における用量及び連続時間を確立するのに、あまり示唆を与えない。
【0010】
髄膜炎菌に加えて、これらに限定されるわけではないが、リケッチア属(ロッキー山紅斑熱、ダニ熱、発疹チフス等)(Graybillら、Southern Medical Journal、第66巻第4号、第410〜413頁(1973年);Loubserら、Annals of Tropical Paediatrics、第13巻、第277〜280頁(1993年))、サルモネラ属(腸チフス、鼡咬症)(Koulら、Acta Haematol.、第93巻、第13〜19頁(1995年))、肺炎双球菌属(Carpenterら、Scand.J.Infect.Dis.、第29巻、第479〜483頁(1997年))、Yersina pestis(腺ペスト)(Butlerら、The Journal of Infections Disease、第129巻、第578〜584頁(1974年))、Legionella pneumophilia(在郷軍人病)、Plasmodium falciparum(脳マラリア)(Lercariら、Journal of Clinical Apheresis、第7巻、第93〜96頁(1992年))、Burkholderia pseudomallei(類鼻疽)、Pseudomonas pseudomallei(類鼻疽)(Puthuchearyら、Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene、第86巻、第683〜685頁(1992年))、連鎖球菌属(歯原性感染)(Ota,Y.、J.Japanese Assoc.Infect.Dis.、第68巻、第157〜161頁)、帯状疱疹ウイルス(Nguyenら、Eur.J.Pediatr.、第153巻、第646〜649頁(1994年))、Bacillus anthracis (炭疽)(Franzら、Journal of the American Medical Assoc.、第278巻第5号、第399〜411頁(1997年)、Leptospira interrogans(レプトスピラ症)(Hillら、Seminars in Respiratory Infections、第12巻第1号、第44〜49頁(1997年))、ブドウ状球菌属(Levin,M.、Pediatric Nephrology、第8巻、第223〜229頁)、Haemophilus aegyptius(ブラジル紫斑熱)、ナイセリア属(淋菌血、髄膜炎)、及び、Mycobacterium tuberculosis(粟粒結核)により引き起こされる多数の細菌性、ウイルス性または原生動物性感染と、電撃性紫斑病及び/またはDICは関連する。
【0011】
敗血症/敗血症性ショックまたは他の感染における電撃性紫斑病、DICまたは後天性プロテインC欠乏症症状は先に示したように詳細に文献に記載されているにも拘わらず、これらの患者をどのように活性化プロテインCで処置するかのデータは少ない。動物モデルにおける活性化ヒトプロテインCの処置から得られた臨床前薬理学データを用いてヒトにおける用量レベルを確立することは、プロテインCの生物活性の種特異性のため困難である。
【0012】
移殖
骨髄移殖(BMT)、肝臓、腎臓、または、他の臓器移植に続いて、種々の移殖に伴う血栓塞栓症合併症が起こり得る(Haireら、JAMA、第274巻、第1289〜1295頁(1995年);Harperら、Lancet、第924〜927頁(1988年)、及び、Sorensenら、J.Inter.Med.、第226巻、第101〜105頁(1989年);Gordonら、Bone Marrow Transplan.、第11巻、第61〜65頁(1993年))。BMP(Bazarbachiら、Nouv.Rev.Fr.Hematol.、第35巻、第135〜140頁(1993年);Gordonら、Bone Marrow Trans.、第11巻、第61〜65頁(1993年))、腎移植(Sorensenら、J.Inter.Med.、第226巻、第101〜105頁(1989年))、及び、肝移植(Harperら、Lancet、第924〜927頁(1988年))後における循環性プロテインCレベルの減少が報告されている。このプロテインC欠乏は凝固亢進状態の一因であり、患者が血栓塞栓症合併症を起こす危険に曝す。
【0013】
例えば、肝臓の肝静脈閉塞疾患(hepatic venocclusive disease;VOD)は、BMTの移殖前摂生の用量を制限させる主要な合併症である。VODはおそらく、繊維素の血管内沈着による肝内小静脈閉塞の結果である(Faioniら、Blood、第81巻、第3458〜3462頁(1993年))。さらに、VODはBMTに次いで、かなりの罹患及び死を引き起こすものである(Collinsら、Throm.and Haemo.、第72巻、第28〜33頁(1994年))。VODのピーク発病率と一致したプロテインCの減少が報告されており(Harperら、Bone Marrow Trans.、第5巻、第39〜42頁(1990年))、この症状の起源に寄与する因子である可能性が高い。
【0014】
肺、中央神経系、肝臓または腎臓を含む臓器のBMT後の機能不全は、移植患者において高い確率で起こる合併症である(Haireら、JAMA、第274巻、第1289〜1295頁(1995年))。BMTにおける単一の臓器の機能不全は、BMT患者における死の主要原因である多臓器不全症候群(MODS)を強く予期させるものである。凝固系の大規模な活性化、及び、種々の臓器の微小血管系中の繊維素の広範囲にわたる沈着による播種性血管内凝固(DIC)は、MODSの進行の主要なメディエーターである(Fourrierら、Chest、第101巻、第816〜823頁(1992年))。従って、骨髄または他の臓器移植を受けた患者におけるプロテインCレベルの欠乏は、患者を静脈血栓塞栓症合併症及び臓器の機能不全にかかりやすくする、凝固亢進状態を引き起こす。臓器移殖に伴う凝固亢進状態のヒトを、活性化プロテインCを用いて処置する方法を確立する、要望が現在存在する。
【0015】
火傷
重度の火傷の患者が、凝固亢進に関連する合併症を起こすことが昔から、認識されていた(Curreriら、Ann.Surg.、第181巻、第161〜163頁(1974年))。火傷の患者は、非常に普通のイン・ヴィトロ凝固活性を有し、拡散性出血の突然の始まり、繊維素原、血小板及び第VIII因子活性の消費、血管内溶血、二次繊溶、及び、微血栓の生検証拠により特徴付けられるDICを頻繁に形成する(McManisら、J.of Trauma、第13巻、第416〜422頁(1973年))。最近、重度の火傷患者においてプロテインCのレベルが劇的に減少すること、及び、この天然抗凝固物質の減少がDICの危険を増加させ得ることが報告された(Loら、Burns、第20巻、第186〜187頁(1994年))。さらに、Ueyamaらは、火傷障害の初期段階におけるDICの病因を論じる上で、大量トロンビン産生及び抗凝固物質活性の増加が火傷の度合いに比例して起こるかもしれないと推断している(Ueyamaら、日本外科学会雑誌、第92巻、第907〜912頁(1991年))。DICは、重度の火傷障害を患う患者において一般的な合併症の1つである。
【0016】
上述のようにプロテインC欠乏症が、重度の火傷患者について報告されてきたが、プロテインC補充治療が効果的であるかを考察した、または、これらの患者をどのように活性化プロテインCで処置するべきかに注意したデータは少ない。
【0017】
妊娠
凝固亢進状態となり得る複合的な変化が、妊娠により凝固系において引き起こされることはよく知られている。例えば、妊娠中及び分娩後における静脈血栓症になる危険性は、非妊娠状態に比べて5倍高い。さらに、凝固因子が増加し、凝固の天然阻害因子は減少し、繊溶系で変化が生じ、静脈鬱血が増加するのと同じく、胎盤分離、帝王切開、または感染によるお産での血管の損傷も増加する(Barbourら、Obstet.Gynecol.、第86巻、第621〜633頁(1995年))。
【0018】
何の危険因子も持たない女性が、この凝固亢進状態によって合併症にかかる危険性は小さいが、血栓塞栓症に罹ったことのある女性が妊娠した場合には、再発する危険性が増加する。さらに、最近発見された活性化プロテインCに対する遺伝的耐性を含む、潜在的に凝固亢進状態である女性もまた、再発する危険性がより高い(Dahlback、Blood、第85巻、第607〜614頁(1995年))。
【0019】
よって、アンチトロンビンIII、プロテインC、または、プロテインSに欠損を有することが見つけられた、静脈血栓塞栓症に罹ったことのある女性では、血栓症が再発する相当の危険性があるので、予防的抗凝固治療を考慮するべきであることが提案されている(Conradら、Throm.Haemost、第63巻、第319〜320頁(1990年))。
【0020】
繊維素形成の増加、繊溶系の活性化、血小板活性化及び血小板数の減少により示唆されるように、妊婦における子癇前症及び子癇は凝固障害の増加状態を示しているようである(Clin.Obstet.Gynecol.、第35巻、第338〜350頁(1992年))。子癇前症は、胎盤の「血管付着」が異形であることによる子宮胎盤虚血の結果と考えられている。子癇前症の結果起こる症状には、高血圧、同様に胎盤、腎臓、肝臓及び脳障害を引き起こすDICも含まれる(Rev.Fr.Gynecol.Obstet.、第86巻、第158〜163頁(1991年))。そのうえ、血小板減少、溶血、及び、肝臓機能障害の合併した子癇前症として定義されるHELLP症候群として知られる重篤で、生命を脅かす症状にまで子癇前症は到り得る(Rathgeberら、Anasth.Intensivther Notfallmed.、第25巻、第206〜211頁(1990年))。さらに、重篤な子癇前症を患う妊婦では、正常な妊婦と比べるとプロテインCレベルが減少していることが報告されている(De Stefanoら、Thromb.Haemost.、第74巻、第793〜794頁(1995年))。
【0021】
従って、妊婦、特に血栓塞栓症を患ったことのある女性が静脈血栓塞栓症の合併症を起こす危険性は、主要な関心事である。子癇前症及びDIC等の重篤な合併症を起こす可能性は比較的低いものの、活性化凝固系の阻害が始まったと診断されたと同時に、DICに対する治療を始めることが必須であると提案されている(Rathgeberら、Anasth.Intensivther Notfallmed.、第25巻、第206〜211頁(1990年))。子癇前症またはDICの合併症は、凝固亢進状態とプロテインCレベルが減少する点で、敗血症で起こる状況と類似している。
【0022】
生命の危険を伴う手術 / 外傷
生命の危険を伴う手術または事故による外傷から回復する患者は、誘導された凝固亢進状態の結果として頻繁に血液凝固合併症になる(Watkinsら、Klin.Wochenschr.、第63巻、第1019〜1027頁(1985年))。凝固亢進状態は、外科手術を受けた患者における静脈血栓塞栓症の原因としてますます認識されている(Thomasら、Am.J.Surg.、第158巻、第491〜494頁(1989年);LeClerc,J.R.、Clin.Appl.Thrombosis/Hemostasis、第3巻第3号、第153〜156頁(1997年))。そのうえ、この凝固亢進状態は、まれにしか起こらないが、それにもかかわらず、破壊的であり、そして、起こればしばしば致命的であるDIC様症状を伴う合併症を導く(Collinsら、Am.J.Surg.、第124巻、第375〜380頁(1977年))。
【0023】
さらに、冠動脈バイパス移殖(CABG)(Mengesら、J.Cardiothor.Vasc.An,、第10巻、第482〜489頁(1996年))、生命の危険を伴う脊髄手術(Mayerら、Clin.Orthop.、第245巻、第83〜89頁(1989年))、生命の危険を伴う腹部手術(Blameyら、Thromb.Haemost.、第54巻、第622〜625頁(1985年))、下肢の生命の危険を伴う整形手術若しくは関節形成手術(LeClerc(1997年))、または、他の型の手術(Thomasら、Am.J.Surg.、第158巻、第491〜494頁(1989年))を受けた患者は、時折、静脈血栓塞栓症合併症を起こす。さらに、日本の研究者らは、脊髄障害を伴う微小血管血栓症を血漿由来プロテインCで、成人で1〜10mg/日、若しくは、好ましくは2〜6mgを1〜2回に分けてボーラスまたは静脈点滴によって投与することにより処置することを提案している(特開平8-325161号公報)。
【0024】
抗凝固物質による治療が、生命の危険を伴う手術または外傷を受けた患者において静脈血栓塞栓症を予防するのに重要であることが示唆されてきた(Thomasら(1989年);LeClerc(1997年))。例えば、肺塞栓症で亡くなる多くの患者は、血栓塞栓症の徴候の臨床的証拠を先立って示さず、診断がされ処置が成される前に亡くなる(LeClerc(1997年))。例えば、ワルファリン、低分子量ヘパリン等、現在存在する予防的法は、後遺基部血栓症または頻繁に用量調整する必要性がある等の限界を有する。
【0025】
ARDS
成人呼吸窮迫症候群(ARDS)は、肺浮腫、微血栓、炎症性細胞浸潤、及び、遅延繊維症によって特徴付けられる。これらの多様な細胞性及び炎症性反応の中枢には、結果的に凝固亢進状態になる凝固の活性化がある。一般のARDS-随伴凝固疾患には、血管内凝固及び繊溶の阻害が含まれる。凝固系の活性化及び繊溶の阻害により形成された繊維素は、おそらく急性の肺障害の一因となるであろう。敗血症、外傷及び他の重篤な病気はARDSを起こす重要な危険因子である(Hasegawaら、Chest、第105巻第1号、第268〜277頁(1994年))。
【0026】
ARDSは凝固の活性化及び繊溶の阻害に関連している。DICで存在する凝固亢進に類似した、肺血管微塞栓が存在することを示す無視できない臨床的事実が存在する。よって、ARDSに関連した凝固亢進状態の効果的な治療に対する要望が現在存在する。
【0027】
一般文献及び特許文献に記載されたプロテインCの用量レベルの比較を容易にするために、表1及び表2にヒトまたは非ヒト霊長類のいくつかの試験における標準化した用量レベルを示す。これらのデータには、本発明で提供する用量レベルよりも高いか、または、低い用量レベルを設定している。重要なことは、ヒトにおける試験は血漿由来プロテインC酵素前駆体を用いられたのに対し、非ヒト霊長類試験では組換えヒトaPCが用いたことである。
【表1】
* 標準化用量は、報告された用量に相当するμg/kg/時間単位表示への変換である。
** 1IUは、約4μgのPCに相当する。
【表2】
***1Uは、正常ヒト血漿において活性プロトロンビン時間(APTT)を倍にする量として定義される。これは、およそ5ユニット/μgAPCに当る。
【0028】
しかしながら、これらの報告にもかかわらず、敗血症、移殖、火傷、妊娠、生命の危険を伴う手術、外傷、若しくはARDSに関連した後天性凝固亢進状態または後天性プロテインC欠乏症を患うヒトにおける安全で効果のある治療の用量レジメは知られないままである。これらの試験は、ヒトにおける凝固亢進状態または後天性プロテインC欠乏症において、本発明の組換え活性化プロテインCを用いることを予測させるものではない。
【0029】
本発明は、重篤な敗血症患者の臨床試験においてaPCを用いることを明らかにする。これらの患者において、プラシーボコントロールグループに比べて、r-aPCで処置されたグループは臓器機能の統計的改善、DICマーカーの減少及び死亡率の減少を示した。重篤敗血症患者において用いられたaPCの用量は、48時間にわたる点滴で、12、18、24及び30μg/kg/時間であった。この試験では、12及び18μg/kg/時間の用量は有効でなかった。驚くべきことに、この試験で使用された24及び30μg/kg/時間の用量は効き目があり、公開されている前臨床的薬理学データと比べて相当に、そして、予想外に低いものである。
【0030】
さらに、非ヒト霊長類における前臨床的毒理学試験から、aPCの安全性は96時間にわたる点滴では、最高用量およそ50μg/kg/時間に限定されることを出願人は発見した。これらのデータも先行技術から予期されてないものであった。実際、従来の前臨床及び臨床試験に基づくヒトにおけるr-aPCの用量レベルは、上述の毒理学試験により設定された毒素範囲以上であろう。
【0031】
本発明は、後天性凝固亢進状態または後天性プロテインC欠乏症のヒト患者を処置する方法であって、該患者に約24〜約144時間にわたる連続点滴によって約20μg/kg/時間〜約50μg/kg/時間の用量で活性化プロテインCを投与することを含む処置方法を提供する。
【0032】
本発明はさらに、後天性凝固亢進状態または後天性プロテインC欠乏症のヒト患者を処置する方法であって、該患者に2ng/ml〜200ng/mlの範囲の活性化プロテインC血漿レベルを達成するのに効果的な量の活性化プロテインCを投与することを含む処置方法を提供する。
【0033】
従って、本発明はヒト患者における敗血症、電撃性紫斑病、及び、骨髄炎に伴う凝固亢進状態またはプロテインC欠乏症の処置においてaPCを用いる方法を確立する。
【0034】
本発明は重篤な火傷に伴う凝固亢進状態またはプロテインC欠乏症の処置においてaPCを用いる方法を確立する。
【0035】
本発明は骨髄または他の臓器移植に伴う凝固亢進状態またはプロテインC欠乏症の処置においてaPCを用いる方法を確立する。
【0036】
本発明は、生命の危険を伴う手術または重篤な外傷の回復期のヒト患者に伴う凝固亢進状態またはプロテインC欠乏症の処置においてaPCを用いる方法を確立する。
【0037】
本発明は妊娠期の合併症に伴う凝固亢進状態またはプロテインC欠乏症の処置においてaPCを用いる方法を確立する。
【0038】
本発明はARDSに伴う後天性凝固亢進状態または後天性プロテインC欠乏症の処置においてaPCを用いる方法を提供する。
【0039】
本明細書において開示し、特許請求する本発明の目的において、以下の用語は以下に定義される意味である。
【0040】
aPCまたは活性化プロテインCは、組換え活性化プロテインCを意味する。aPCには、ヒトプロテインCが含まれ、また、それであることが好ましいが、他の種またはプロテインCの完全なタンパク質分解性、アミド分解性、エステル分解性、及び、生物学的(抗凝固若しくは前繊溶)活性を有する誘導体をさらに含み得る。プロテインC誘導体の例は、Gerlitzら(米国特許第5,453,373号)及びFosterら(米国特許第5,516,650号)に記載されている。これらの特許の全内容は本明細書の一部を構成する。組換え活性化プロテインCは、組換えヒトプロテインC酵素前駆体をイン・ヴィトロで活性化することにより、または、プロテインCの活性化形体を直接分泌させることにより製造することができる。プロテインCは、例えば、ヒト腎臓293細胞からの分泌を含む細胞、真核細胞、トランスジェニック動物、またはトランスジェニック植物中での酵素前駆体としての産生に続いて、当業者に公知の技術により精製及び活性化することができる。
【0041】
処置・・・・・・病気、症状または疾患と闘うことを目的とした患者の治療及び介護を表し、病気、症状または疾患の徴候または合併症の始まりを防ぐために予防的にaPCを投与すること、病気、症状または疾患を排除するためにaPCを投与することを含む。
【0042】
連続点滴・・・・・・特定の期間にわたって静脈に、実質的に中断されることなく溶液の注入を続けること。
【0043】
ボーラス注射・・・・・・規定された量の薬(ボーラスと呼ばれる)の最大約120分の期間にわたる注射。
【0044】
投与に適する・・・・・・治療用薬剤として与えるのに適した凍結乾燥された製剤または溶液。
【0045】
容器・・・・・・指定の材料、即ちaPCを受けるのに用いられるバイアルまたはボトル等の容器。
【0046】
単位用量形・・・・・・ヒトを対象とした単位用量に適する物理的に分離された単位で、各単位は、所望の治療効果を生じるよう計算された、予め決定された量の活性材料を、適当な医薬的賦形剤と共に含む。
【0047】
凝固亢進状態・・・・・・拡散性血管内凝固、前血栓症症状、凝固の活性化、またはaPC等の凝固因子の先天的または後天的欠損に関連した過剰の凝固性。
【0048】
酵素前駆体・・・・・・本明細書中において使用される、プロテインC酵素前駆体は、分泌された、不活性形体の、一本鎖または二本鎖のプロテインCを意味する。
【0049】
子供・・・・・・新生児、幼児、及び18歳以下の子供を含むが、それに限られないヒト患者。
【0050】
有効量・・・・・・医薬的化合物の治療的有効量。
【0051】
電撃性紫斑病・・・・・・細菌性敗血症、ウイルス性、細菌性または原生動物性感染に関連した斑状出血皮膚障害、熱、低血圧。通常、拡散性血管内凝固が存在する。
【0052】
本発明は、敗血症、移殖、火傷、妊娠、生命の危険を伴う手術、外傷、若しくは、ARDSに関連した凝固亢進状態または後天性プロテインC欠乏症を活性化プロテインCを用いて処置する方法に関する。aPCは、真核セルライン、トランスジェニック動物、またはトランスジェニック植物を用いて、当分野における周知の技術により作成し得る。これらに限定されるわけではないが、HEPG-2、LLC-MK2、CHO-K1、293、またはAV12細胞等、Grinnellにより米国特許第5,681,932号(該特許は本明細書の一部を構成する)に記載される例が、適当な宿主真核セルラインに含まれることが当業者には理解される。さらに、トランスジェニックな組換えタンパク質の産生は、Drohanら(米国特許第5,589,604号)及びArchibaldら(米国特許第5,650,503号)に記載される。これらの特許は本明細書の一部を構成する。
【0053】
本発明の方法において完全に活性で作用可能であるためには、これらの方法の何れかにより産生されるaPCは、9個のγ-カルボキシ-グルタミン酸の付加(γ-カルボキシ化、即ちGla含量)、1個のエリスロ-β-ヒドロキシ-Aspの付加(β-ヒドロキシル化)、4個のAsn-結合オリゴ糖類の付加(グリコシル化)、リーダー配列(42アミノ酸残基)の除去、及び、ジペプチドLys156-Arg157の除去等の翻訳後修飾を受けなければならない。このような翻訳後修飾がないと、aPCは完全には機能しないか、または、全く機能しない。
【0054】
医薬的に有用な組成物を製造するためにaPCは、公知の方法に従って製剤し得る。aPCは、血流中に有効な形体で運び込まれるように、約24〜約144時間にわたる連続点滴として、適当な用量を注入することにより、非経口的に投与されるであろう。投与されるaPC量は、約20μg/kg/時間〜約50μg/kg/時間であろう。より好ましくは、投与されるaPC量は約22μg/kg/時間〜約40μg/kg/時間であろう。最も好ましいaPCの投与量は、約24μg/kg/時間〜約30μg/kg/時間であろう。
【0055】
他の選択肢として、時間毎の適当な用量の一部(1/3〜1/2)を、ボーラス注射として約5分〜約120分かけて注射し、続いて適当な用量を約23時間〜約144時間かけて連続点滴することにより、結果として適当な用量を24〜144時間かけて投与することによりaPCは投与される得る。
【0056】
注意深く調整された臨床試験及び徹底的な実験的研究後に初めて、出願人は約24時間〜約144時間にわたって連続点滴された約20μg/kg/時間〜約50μg/kg/時間の用量レベルが効果的な治療に帰着することを見出した。後天性凝固亢進状態または後天性プロテインC欠乏症のヒト患者を処置するのに投与する最も好ましいaPCの用量レベルは、本明細書において記載されるように24μg/kg/時間である。
【0057】
製造例1
ヒトプロテインCの製造
組換えヒトプロテインC(r-hPC)をヒト腎臓293細胞中で、例えばYanにより米国特許第4,981,952号に述べられるような当業者に周知の技術によって製造した。該特許文献の全内容は本明細書の一部を構成する。ヒトプロテインCをコードする遺伝子は、Bangらの米国特許第4,775,624号に開示され、クレームされている。該特許文献の全内容は本明細書の一部を構成する。ヒトプロテインCを293細胞において発現するのに用いたプラスミドは、Bangらの米国特許第4,992,373号に開示されているプラスミドpLPCである。該特許文献の全内容は本明細書の一部を構成する。プラスミドpLPCの構築はまた欧州特許公開第0445939号、及び、Grinnellら(1987年)Bio/Technology、第5巻、第1189〜1192頁にも記載され、これらの全内容も本明細書の一部を構成する。簡単に言うと、該プラスミドを293細胞にトランスフェクトし、その後、安定な形質転換体を同定し、無血清培地において二次培養及び生育させた。培養後、細胞を含有しない培地をミクロフィルター濾過により得た。
【0058】
ヒトプロテインCは、Yan(米国特許第4,981,952号、その全内容は本明細書の一部を構成する)の技術を適用することにより培養液より分離した。清澄化した培地は、EDTA中で4mMとした後、陰イオン交換樹脂(Fast-FlowQ,Pharmacia)に吸着させた。4カラム容量の20mM Tris、200mM NaCl(pH7.4)、及び、2カラム容量の20mM Tris、150mM NaCl(pH7.4)で洗浄した後、結合した組換えヒトプロテインC酵素前駆体を20mM Tris、150mM NaCl、10mM CaCl2(pH7.4)で溶出した。溶出されたタンパク質の、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動による溶出後の純度は95%より大きかった。
【0059】
さらなるタンパク質の精製は、タンパク質をNaCl中に3Mにした後、20mM Tris、3M NaCl、10mM CaCl2(pH7.4)で平衡化した疎水性相互作用樹脂(Toyopearlフェニル650M,TosoHaas)に吸着させることにより達成された。2カラム容量のCaCl2を含まない平衡化バッファーで洗浄した後、組換えヒトプロテインCを20mM Tris(pH7.4)で溶出した。
【0060】
溶出したタンパク質から残存カルシウムを除くことにより活性化に備えた。組換えヒトプロテインCを、カルシウムを除くため金属アフィニティーカラム(Chelex-100,Bio-Rad)に通し、再び陰イオン交換体(Fast FlowQ,Pharmacia)に吸着させた。これら両方のカラムは連続して配置され、20mM Tris、150mM NaCl、5mM EDTA(pH6.5)で平衡化した。タンパク質を載せた後、Chelex−100カラムを系から外す前に、1カラム容量の同じバッファーで洗浄した。陰イオン交換カラムを3カラム容量の平衡バッファーで洗浄した後、0.4M NaCl、20mM Tris酢酸(pH6.5)で溶出した。組換えヒトプロテインC及び組換え活性化プロテインC溶液のタンパク質濃度をUV280nm吸光度E0.1%=各々1.85または1.95で測定した。
【0061】
製造例2
組換えヒトプロテインCの活性化
ウシトロンビンを、50mM HEPES(pH7.5)の存在下、4℃で活性化CH-セファロース4B(Pharmacia)に結合した。結合反応は、前もってカラムに詰められた樹脂に対して、およそ5000ユニットトロンビン/mL樹脂を使用して行った。トロンビン溶液をおよそ3時間カラムに循環させた後、MEAを0.6ml/lの濃度で循環溶液に添加した。樹脂上の未反応アミンの完全なブロックを保証するため、MEA含有溶液をさらに10〜12時間循環させた。ブロックに続いて、トロンビン結合樹脂を10カラム容量の1M NaCl、20mM Tris(pH6.5)で、全ての非特異的結合タンパク質を除くため洗浄し、活性化バッファーで平衡化した後、活性化反応において使用した。
【0062】
精製r-hPCをEDTA中に5mMとし(残存するカルシウムを全てキレート化するため)、20mM Tris(pH7.4)または20mM Tris酢酸(pH6.5)で2mg/mlの濃度に希釈した。この材料を、37℃で50mM NaCl、及び、20mM Tris(pH7.4)または20mM Tris酢酸(pH6.5)の一方で平衡化したトロンビンカラムに通した。流速は、r-hPCとトロンビン樹脂の間の接触時間がおよそ20分となるように設定した。流出物を集め、即座にアミド分解性について分析した。もし材料が、確立された標準aPCに匹敵する特異的活性(アミド分解性)を有していなければ、完全にr-hPCを活性化するため、それを再度トロンビンカラムに循環させた。これに続いて、次の製造工程に進むまでの間、aPCをより低い濃度に保つため上述のように7.4〜6.0の間のいずれかの値のpHを有する(自己消化を防ぐため、低いpHの方が好ましい)20mMバッファーによる材料の1:1溶出を行った。
【0063】
浸出したトロンビンをaPC材料から除くことは、aPCを150mM NaClを含む活性化バッファー(20mM Tris(pH7.4)または好ましくは20mM Tris酢酸(pH6.5)のどちらか一方)で平衡化した陰イオン交換樹脂(Fast-FlowQ,Pharmacia)に結合することにより達成した。トロンビンはカラムを通過し、2〜6カラム容量の20mM平衡化バッファーよりなる洗浄の間に溶出する。結合したaPCは、5mM Tris酢酸(pH6.5)または20mM Tris(pH7.4)のどちらか中における、0.4M NaClを用いたステップ勾配で溶出される。より多い容量によるカラムの洗浄によって、より完全なドデカペプチドの除去が促進された。このカラムより溶出された材料を凍結溶液(−20℃)または凍結乾燥粉末のどちらかにより保存した。
【0064】
aPCのアミド分解性活性(AU)は、Beckman DU-7400ダイオードアレイ分光光度計を用いた、Kabi Vitrumより購入した合成基質H-D-Phe-Pip-Arg-p-ニトロアニリド(S-2238)からのp-ニトロアニリンの解離により測定した。1ユニットの活性化プロテインCは、p-ニトロアニリンの405nmにおける吸光係数として9620M-1cm-1を用いて、25℃、pH7.4において1分間で1μmolのp-ニトロアニリンを解離するのに必要とされる酵素量として定義した。
【0065】
活性化プロテインCの抗凝固活性は、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)凝固分析における凝固時間の延長を測定することにより決定した。プロテインC濃度が125〜1000ng/mlの範囲の希釈溶液(1mg/ml放射免疫検定グレードBSA、20mM Tris、pH7.4、150mM NaCl、0.02%NaN3)で標準曲線を作成し、試料をこの濃度範囲のいくつかの希釈度で用意した。各試料を含むキュベットに、50μlの冷ウマ血清及び50μlの再構成活性化部分トロンボプラスチン時間試薬(APTT試薬、Sigma)を添加し、37℃で5分間インキュベートした。インキュベーション後、50μlの適当な試料またはスタンダートを各キュベットに添加した。基礎凝固時間を決定するため、試料またはスタンダートに代えて希釈バッファーを使用した。fibrometer(CoA Screener Hemostasis Analyzer,American Labor)のタイマーは、各試料またはスタンダートに37℃で、50μlの30mM CaCl2を添加すると同時にスタートさせた。試料中の活性化プロテインC濃度は、標準曲線の線形回帰方程式(linear regression equation)より計算した。ここで報告される凝固時間は、標準曲線の試料も含めて、最低3回の実験の平均である。
【0066】
上記の記述は、当業者にaPCの製造、並びに、これらに限定されるわけではないが、敗血症、移殖、火傷、妊娠、生命の危険を伴う手術/外傷、及び、ARDSに関連する凝固亢進状態または後天性プロテインC欠乏症における使用を可能にするものである。
【0067】
実施例1
aPCのヒト血漿レベル
6人のヒト患者に、24時間以上の期間にわたって1mg/m2/時間または約0.024mg/kg/時間でaPCの静脈内点滴を与えた。投与されたaPCは、10mg aPC、5mM Tris酢酸バッファー及び100mM塩化ナトリウムを含む、2mlの水で再構成されpH6.5に調整された凍結乾燥製剤であった。
【0068】
aPCの血清濃度は免疫捕捉-アミド分解分析を用いて測定した。クエン酸抗凝固物質、及び、aPCの可逆的阻害剤であるベンズアミジンの存在下で血液を集めた。酵素は血漿から、マイクロタイタープレートに固定したaPCの特異的マウスモノクローナル抗体C3により捕捉した。洗浄により阻害剤を除去し、アミド分解活性またはaPCは、オリゴペプチド色原体基質を用いて測定した。37℃で16〜20時間インキュベーションした後、405nmにおける吸光度を測定し、加重線状曲線-適合アルゴリズム(Weighted linear curve-fitting algorithm)によりデータを分析した。aPCの濃度は、0〜100ng/mlの濃度範囲の標準曲線から推定した。分析の定量限界は1.0ng/mlであった。aPCの用量レベル及び血漿濃度は約24時間の時点で測定した。0.024mg/kg/時間の用量は24時間で約50ng/mlの血漿濃度を与える。
【0069】
実施例2
敗血症ヒト患者における 2 重盲プラシーボコントロール試験、第 1 期
このプロトコルは、2期にわたる、重度の敗血症ヒト患者における2重盲プラシーボコントロール試験である。第1期では、総数72人の患者に48時間にわたって組換えヒト活性化プロテインC(r-aPC)を点滴した。
【0070】
参加基準は、一般に受け入れられている敗血症の基準(心拍数、呼吸運動、体温の上昇/降下、白血球数の増加/減少)のうち3つを含むことであった。患者はまた、冠血栓、尿素排出の減少または低酸素血症のどれかとして定義される臓器不全を示していることが求められた。4つの異なる用量を使用した;12、18、24、30μg/kg/時間。r-aPCを48時間かけて連続点滴法により点滴した。この試験の第1の終了点は;用量及び用量の継続時間の関数としての安全性、及び、用量及び用量の継続時間の関数としての凝固障害を正すr-aPCの能力を示すことであった。
【0071】
死亡率情報には、全ての用量が、他に特に指定がない限り含まれる。我々の示したプラシーボ死亡率が予想されるプラシーボ死亡率と一致していることは重要である。全てにおいて死亡率が求めれた28日目が、プラシーボを与えられた患者対r-aPCを与えられた患者における終了点であった。
【0072】
全体で観察されたプラシーボ死亡率は38%(10/26)であり、全体で観察されたr-aPC死亡率は20%(9/46)であった。r-aPCの用量が多い方からの2つのみ(24及び30μg/kg/時間)を含むサブグループ対プラシーボ患者では、観察された死亡率は13%(3/24)であった。
【0073】
第2のサブグループ分析には、60%よりも低い基準プロテインC活性として定義される後天性プロテインC欠乏症の患者を含んでいた。基準プロテインC活性のデータが入手可能であった64患者のうち61患者、すなわち95%は、試験段階に入る時点で後天性プロテインC欠乏症を患っていた。プロテインC欠乏症患者におけるプラシーボで観察される死亡率は41%(9/22)であり、プロテインC欠乏症患者におけるr-aPCで観察される死亡率は18%(7/39)であった。
【0074】
r-aPCの低用量の治療が重度の敗血症患者で有利であることを示唆する明瞭なデータとしては、プラシーボ患者と処置患者が死亡する平均時間がある。プラシーボグループで死亡した10人の患者における死亡した平均時間は6日間であった。r-aPC処置患者では、死亡した平均時間は14日間であった。さらに、r-aPC闘病処置で死亡した9人の患者のうち4人は21日、あるいはそれよりも長く生き残り、その後、最初の敗血症の症状とは無関係な症状で死亡した。遅れて死亡した4人のうちの2人は、低用量のグループ(12μg/kg/時間)で起こった。これら両方の患者はICUに残り、死亡するまでの全試験の間(27日間)、機械的肺換気を行っていた。遅れて死亡した他の2人は、高用量のグループ(30μg/kg/時間)に属した。これら両方の患者は最初改善が見られた。2週間内に、両方が機械的肺換気を外されICUから移された。1人は1週間後、敗血症により誘導された呼吸障害により、受け入れられた「蘇生術を希望せず(DNR)」との希望を表明した後、亡くなった。第2の患者は、敗血症の第2の症状に関連した肺不全の症状を患って28日後に亡くなった。この患者もまたDNRを希望しており、そのため再挿管しなかった。重度の敗血症の第2の症状を示した患者を再度r-aPCで処置することは28日間の試験中、治療プロトコル下では認められていなかったことに留意すべきである。
【0075】
この試験における死亡に関する情報は驚くべきもので、そして予想されないものであった。28日間にわたる全死亡率のこのような顕著な減少のデータを示した2重盲プラシーボコントロール敗血症試験は他にない。
【0076】
実施例3
活性化プロテインC製剤
活性化プロテインCの安定な凍結乾燥製剤を、約2.5mg/mL活性化プロテインC、約15mg/mLショ糖、約20mg/mL NaCl及び5.5より大きく、6.5より小さいpHのクエン酸ナトリウムバッファーを含む溶液を凍結乾燥することを含む工程により製造した。さらに、活性化プロテインCの安定な凍結乾燥製剤は、約5mg/mL活性化プロテインC、約30mg/mLショ糖、約38mg/mL NaCl、及び5.5より大きく、6.5より小さいpHのクエン酸バッファーを含む溶液を凍結乾燥することを含む。
【0077】
凍結乾燥工程に適する製剤において、aPC:塩:増量剤(重量:重量:重量)の比率は重要な因子である。比率はaPCの濃度、塩の選択及び濃度、並びに、増量剤の選択及び濃度に依存して異なる。特に、約1部の活性化プロテインCに対して、約7.6部の塩、約6部の増量剤の比率が好ましい。
【0078】
連続点滴による投与に適する活性化プロテインCの単位用量製剤を、活性化プロテインC、NaCl、ショ糖、及びクエン酸ナトリウムバッファーを混合することにより製造した。混合後、4mLの溶液を単位用量容器に移し、凍結乾燥した。それを必要とする患者に約0.02mg/kg/時間〜約0.05mg/kg/時間の用量で投与するのに適した約5mg〜約20mgの活性化プロテインCを含む、この単位用量容器に封をし、使用まで貯蔵した。
Claims (2)
- 敗血症を患うヒト患者の死亡の可能性を減少させるための薬剤であって、該薬剤は活性化プロテインCを含み、活性化プロテインCは293細胞で組換え的に製造されたものであり、該薬剤は24〜144時間の間にヒト活性化プロテインCの24μg/kg/時間〜30μg/kg/時間の用量を連続的注入により投与する薬剤。
- 薬剤がヒト活性化プロテインCの24μg/kg/時間の用量を与えるために投与するためのものである請求項1に記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6254997P | 1997-10-20 | 1997-10-20 | |
US60/062,549 | 1997-10-20 | ||
US6476597P | 1997-11-07 | 1997-11-07 | |
US60/064,765 | 1997-11-07 | ||
PCT/US1998/021723 WO1999020293A1 (en) | 1997-10-20 | 1998-10-14 | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein c deficiency |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004327938A Division JP2005097313A (ja) | 1997-10-20 | 2004-11-11 | 凝固亢進状態または後天性プロテインc欠乏症を処置する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001520199A JP2001520199A (ja) | 2001-10-30 |
JP3805981B2 true JP3805981B2 (ja) | 2006-08-09 |
Family
ID=26742406
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000516690A Expired - Fee Related JP3805981B2 (ja) | 1997-10-20 | 1998-10-14 | 凝固亢進状態または後天性プロテインc欠乏症を処置する方法 |
JP2004327938A Pending JP2005097313A (ja) | 1997-10-20 | 2004-11-11 | 凝固亢進状態または後天性プロテインc欠乏症を処置する方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004327938A Pending JP2005097313A (ja) | 1997-10-20 | 2004-11-11 | 凝固亢進状態または後天性プロテインc欠乏症を処置する方法 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US6037322A (ja) |
EP (2) | EP1449537A3 (ja) |
JP (2) | JP3805981B2 (ja) |
KR (1) | KR100798174B1 (ja) |
CN (1) | CN1276726A (ja) |
AT (1) | ATE292979T1 (ja) |
AU (1) | AU748417B2 (ja) |
BR (1) | BR9812965A (ja) |
CA (1) | CA2306983A1 (ja) |
DE (1) | DE69829721T2 (ja) |
DK (1) | DK0913156T3 (ja) |
EA (1) | EA002496B1 (ja) |
ES (1) | ES2239382T3 (ja) |
HK (1) | HK1020529A1 (ja) |
HU (2) | HUP0001237A3 (ja) |
ID (1) | ID24901A (ja) |
IL (2) | IL135712A0 (ja) |
MY (1) | MY117655A (ja) |
NO (1) | NO20002005L (ja) |
NZ (1) | NZ504026A (ja) |
PL (1) | PL200515B1 (ja) |
PT (1) | PT913156E (ja) |
SI (1) | SI0913156T1 (ja) |
TR (1) | TR200001059T2 (ja) |
TW (1) | TWI225404B (ja) |
UA (1) | UA72194C2 (ja) |
WO (1) | WO1999020293A1 (ja) |
ZA (1) | ZA989385B (ja) |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6630137B1 (en) | 1997-04-28 | 2003-10-07 | Eli Lilly And Company | Activated protein C formulations |
BR9809304B1 (pt) | 1997-04-28 | 2011-02-08 | formulação liofilizada estável, processo para preparação da mesma, bem como forma de dosagem unitária. | |
HUP0001237A3 (en) * | 1997-10-20 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Methods for treating vascular disorders |
US6921751B1 (en) | 1998-05-20 | 2005-07-26 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
EP1138692A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Fragments of human chorionic gonadotropin (hcg) as immunoregulator |
US20050227925A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Robbert Benner | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
US20040202645A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Khan Nisar Ahmed | Administration of gene-regulatory peptides |
US6844315B2 (en) * | 1998-05-20 | 2005-01-18 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
US20030220258A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of ischemic events |
US7175679B2 (en) * | 2001-03-29 | 2007-02-13 | Biotempt B.V. | Oligopeptide treatment of NF-κB mediated inflammation |
US8680059B2 (en) | 1998-05-20 | 2014-03-25 | Biotempt B.V. | Oligopeptide acetate and formulations thereof |
US20040199099A1 (en) * | 1998-07-10 | 2004-10-07 | Matson James R | Hemofiltration systems, methods and devices used to treat inflammatory mediator related disease |
US6287516B1 (en) | 1998-07-10 | 2001-09-11 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration systems, methods, and devices used to treat inflammatory mediator related disease |
IL142248A0 (en) | 1998-10-22 | 2002-03-10 | Lilly Co Eli | Methods for treating sepsis |
IL142255A0 (en) * | 1998-11-13 | 2002-03-10 | Lilly Co Eli | Method of treating heparin-induced thrombocytopenia |
AU1723200A (en) * | 1998-11-23 | 2000-06-13 | Eli Lilly And Company | Method of treating sickle cell disease and thalassemia |
US7074402B2 (en) | 2000-02-04 | 2006-07-11 | The Scripps Research Institute | Neuroprotective, antithrombotic and anti-inflammatory uses of activated protein C (APC) |
US7291122B2 (en) * | 2000-03-24 | 2007-11-06 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration methods for treatment of diseases in a mammal |
US6736972B1 (en) | 2000-03-24 | 2004-05-18 | Immunocept, L.L.C. | Method and system for providing therapeutic agents with hemofiltration for reducing inflammatory mediator related diseases |
US8535258B2 (en) * | 2000-03-24 | 2013-09-17 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration methods for treatment of diseases in a mammal |
US7204981B2 (en) * | 2000-03-28 | 2007-04-17 | Eli Lilly And Company | Methods of treating diseases with activated protein C |
EP1267915B1 (en) * | 2000-03-28 | 2005-06-22 | Eli Lilly And Company | Activated protein c for treating pancreatitis |
US20050037430A1 (en) * | 2000-03-29 | 2005-02-17 | Biotempt B.V. | Methods and uses for protein breakdown products |
EP1300418A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-09 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Gene regulation by oligopeptides |
USRE43279E1 (en) | 2000-03-29 | 2012-03-27 | Biotemp B.V. | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
US7358330B2 (en) | 2001-03-29 | 2008-04-15 | Biotempt B.V. | Immunoregulatory compositions |
US7576174B2 (en) * | 2000-03-29 | 2009-08-18 | Biotempt B.V. | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
US6787040B2 (en) * | 2000-05-16 | 2004-09-07 | Immunocept, L.L.C. | Method and system for colloid exchange therapy |
US8597516B2 (en) * | 2000-05-16 | 2013-12-03 | Immunocept, L.L.C. | Methods and systems for colloid exchange therapy |
WO2001089558A2 (en) * | 2000-05-24 | 2001-11-29 | Eli Lilly And Company | Formulations and use of activated protein c and protein c zymogen for treating hypercoagulable states |
AU2001290553A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-04-02 | Eli Lilly And Company | Method for using activated protein c for the treatment of coagulation-associated disorders |
WO2002069232A2 (en) | 2001-02-19 | 2002-09-06 | Merck Patent Gmbh | Method for identification of t-cell epitopes and use for preparing molecules with reeduced immunogenicity |
WO2002085117A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions for preventing and treating septic shock and endotoxemia |
WO2002100445A1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | The University Of Sydney | Treatment and composition for wound healing |
WO2003007686A2 (en) * | 2001-07-19 | 2003-01-30 | Dmi Biosciences, Inc. | Use of copper chelators to inhibit the inactivation of protein c |
US20030220259A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of neurological disorders |
HUP0501111A2 (en) | 2001-10-15 | 2007-12-28 | Chiron Corp | Treatment of severe pneumonia by administration of tissue factor pathway inhibitor |
US20030224995A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-04 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of burns |
US20040013661A1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-22 | Gert Wensvoort | Stratification |
US7501391B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-03-10 | Biotempt B.V. | Treatment of transplant survival |
US20030220260A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Peptide compositions |
US20080318871A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-12-25 | Khan Nisar A | Treatment of neurological disorders |
US20030220257A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of trauma |
US20030220261A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of iatrogenic disease |
US7560433B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-07-14 | Biotempt B.V. | Treatment of multiple sclerosis (MS) |
US7786084B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-08-31 | Biotempt B.V. | Treatment of burns |
AU2003213146A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Eli Lilly And Company | Activated protein c formulations |
TW200407335A (en) * | 2002-07-22 | 2004-05-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Non-neutralizing antibody to inhibit the inactivation of activated protein C |
EP1545690A4 (en) * | 2002-08-13 | 2006-04-12 | Arbios Systems Inc | SELECTIVE PLASMA EXCHANGE THERAPY |
WO2004056309A2 (en) | 2002-12-05 | 2004-07-08 | Socratech L.L.C. | Neuroprotective activity of activated protein c is independent of its anticoagulant activity |
EP1598368A4 (en) * | 2003-01-20 | 2007-07-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | ANTI-PCI neutralizing ANTIBODY |
US20070142272A1 (en) * | 2003-01-24 | 2007-06-21 | Zlokovic Berislav V | Neuroprotective activity of activated protein c independent of its anticoagulant activity |
US7517529B2 (en) * | 2003-04-08 | 2009-04-14 | Biotempt B.V. | Treatment of type I diabetes |
EP2266606B1 (en) | 2003-05-15 | 2014-09-10 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the prevention and treatment of sepsis |
EP1651252B1 (en) * | 2003-07-08 | 2014-11-26 | The Scripps Research Institute | Activated protein c variants with normal cytoprotective activity but reduced anticoagulant activity |
US9192657B2 (en) * | 2003-07-08 | 2015-11-24 | The Scripps Research Institute | Activated protein C variants with normal cytoprotective activity but reduced anticoagulant activity |
US20090227669A1 (en) * | 2004-01-23 | 2009-09-10 | The University Of Toledo | Compositions and Methods for Perioperative Bladder Instillation |
AU2005244249A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-11-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Treatment of severe community-acquired pneumonia by admistration of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) |
AU2005243161A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-24 | Heptest Laboratories, Inc. | Compositions, kit and one-step method for monitoring compounds having anti-factor Xa and/or anti factor iia activities |
EP1773371A4 (en) * | 2004-07-23 | 2009-12-30 | Univ Rochester | ACTIVATED PROTEIN C INHIBITS SIDE EFFECTS OF PLASMINOGEN ACTIVATOR IN THE BRAIN |
WO2006124770A2 (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of sepsis and inflammation with alpha2a adrenergic antagonists |
US8088728B2 (en) * | 2005-06-24 | 2012-01-03 | Drugrecure Aps | Airway administration of tissue factor pathway inhibitor in inflammatory conditions affecting the respiratory tract |
JP4846799B2 (ja) | 2005-07-05 | 2011-12-28 | バイオテンプト ベー.フェー. | 腫瘍の治療 |
EP1864692A1 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-12 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
US7785857B2 (en) * | 2006-08-31 | 2010-08-31 | Saint Louis University | Protein C variant |
GR1005700B (el) * | 2006-09-01 | 2007-10-22 | (40%) ����� �������� | Τροπος αντιμετωπισης της 1ης φασης του εγκαυματοσσε μη σηπτικους ασθενεις με συνεχη ενδοφλεβια χορηγηση ενεργοποιημενης πρωτεινης-c για 48 ωρες με στοχο τη μειωση της τελικης εγκαυματικης βλαβης καιαυξηση της ταχυτητας επουλωσης κατα τα πρωτα επτα μετεγκαυματικα 24ωρα |
WO2008073603A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-06-19 | The Scripps Research Institute | Dosing regimen of activated protein c and variants having reduced anticoagulant activity |
RU2445365C1 (ru) * | 2010-11-03 | 2012-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Инновационный Центр "Новые Технологии и Материалы" (ООО "ИЦ Новтехмат") | Штамм гибридных культивируемых клеток mus musculus - продуцент моноклональных антител, специфичных к протеину с человека (варианты) |
RU2490722C1 (ru) * | 2012-04-24 | 2013-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Способ восстановления кровотока в регионе тромбированной вены в эксперименте |
US20150150954A1 (en) | 2012-07-04 | 2015-06-04 | The University Of Sydney | Treatment of inflammatory skin disorders |
AU2014391082B2 (en) | 2014-04-16 | 2020-04-09 | Zz Biotech Llc | Treatment of abnormal cutaneous scarring |
WO2019238787A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Ab Sandvik Materials Technology | A duplex stainless steel strip and method for producing thereof |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4775624A (en) * | 1985-02-08 | 1988-10-04 | Eli Lilly And Company | Vectors and compounds for expression of human protein C |
US5516650A (en) * | 1985-06-27 | 1996-05-14 | Zymogenetics, Inc. | Production of activated protein C |
US5084274A (en) * | 1987-11-17 | 1992-01-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Inhibition of arterial thrombotic occlusion or thromboembolism |
US4992373A (en) * | 1987-12-04 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Vectors and compounds for direct expression of activated human protein C |
US5009889A (en) * | 1987-12-31 | 1991-04-23 | Oklahoma Medical Research Foundation | Treatment of dysfunctional vascular endothelium using activated protein C |
GB8819607D0 (en) * | 1988-08-17 | 1988-09-21 | Wellcome Found | Novel combination |
US4981952A (en) * | 1988-10-04 | 1991-01-01 | Eli Lilly And Company | Method for the purification of vitamin K-dependent proteins |
US5254532A (en) * | 1989-06-26 | 1993-10-19 | Immuno Aktiengesellschaft Fur Chemisch-Medizinische Produkte | Preparation for treating and preventing thromboses and thromboembolic complications, use of such a preparation and a method of producing the same |
IL97312A (en) * | 1990-02-23 | 1999-01-26 | Lilly Co Eli | A method of generating a polypeptide in an eukaryotic vector AND recombinant surrogate cell containing an enhanced transcriptional control unit based on the primary late adenovirus coefficient |
AT402262B (de) * | 1991-06-20 | 1997-03-25 | Immuno Ag | Arzneimittel enthaltend aktiviertes protein c |
MY110664A (en) * | 1992-05-21 | 1999-01-30 | Lilly Co Eli | Protein c derivatives |
JP3434326B2 (ja) * | 1992-08-25 | 2003-08-04 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 成人呼吸窮迫症候群(ards)予防、治療剤 |
JP2825739B2 (ja) * | 1993-09-20 | 1998-11-18 | 帝人株式会社 | 急性肝不全治療剤 |
JP3802104B2 (ja) * | 1995-05-31 | 2006-07-26 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 脊髄損傷に伴う神経障害の予防・治療剤 |
WO1997020043A1 (en) * | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Zymogenetics, Inc. | Protein c production in transgenic animals |
BR9809304B1 (pt) * | 1997-04-28 | 2011-02-08 | formulação liofilizada estável, processo para preparação da mesma, bem como forma de dosagem unitária. | |
HUP0001237A3 (en) * | 1997-10-20 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Methods for treating vascular disorders |
-
1998
- 1998-03-24 HU HU0001237A patent/HUP0001237A3/hu unknown
- 1998-09-28 US US09/161,900 patent/US6037322A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 IL IL13571298A patent/IL135712A0/xx unknown
- 1998-10-14 CA CA002306983A patent/CA2306983A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-14 BR BR9812965-1A patent/BR9812965A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-14 PL PL340096A patent/PL200515B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 AU AU98040/98A patent/AU748417B2/en not_active Ceased
- 1998-10-14 NZ NZ504026A patent/NZ504026A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 ZA ZA9809385A patent/ZA989385B/xx unknown
- 1998-10-14 EA EA200000445A patent/EA002496B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 ID IDW20000683A patent/ID24901A/id unknown
- 1998-10-14 JP JP2000516690A patent/JP3805981B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-14 WO PCT/US1998/021723 patent/WO1999020293A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-14 TR TR2000/01059T patent/TR200001059T2/xx unknown
- 1998-10-14 UA UA2000042259A patent/UA72194C2/uk unknown
- 1998-10-14 CN CN98810307A patent/CN1276726A/zh active Pending
- 1998-10-14 KR KR1020007004170A patent/KR100798174B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 TW TW087117061A patent/TWI225404B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 HU HU0100025A patent/HU224901B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 ES ES98308413T patent/ES2239382T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 DK DK98308413T patent/DK0913156T3/da active
- 1998-10-15 AT AT98308413T patent/ATE292979T1/de active
- 1998-10-15 EP EP04005955A patent/EP1449537A3/en not_active Withdrawn
- 1998-10-15 EP EP98308413A patent/EP0913156B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 MY MYPI98004703A patent/MY117655A/en unknown
- 1998-10-15 SI SI9830773T patent/SI0913156T1/xx unknown
- 1998-10-15 PT PT98308413T patent/PT913156E/pt unknown
- 1998-10-15 DE DE69829721T patent/DE69829721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 US US09/174,507 patent/US6008199A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-08 US US09/415,761 patent/US6268344B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 US US09/415,876 patent/US6156734A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-02 HK HK99104976A patent/HK1020529A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 US US09/465,076 patent/US6268337B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-17 IL IL135712A patent/IL135712A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-17 NO NO20002005A patent/NO20002005L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 US US09/568,146 patent/US6489296B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-08 US US09/877,759 patent/US6426071B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-11 JP JP2004327938A patent/JP2005097313A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3805981B2 (ja) | 凝固亢進状態または後天性プロテインc欠乏症を処置する方法 | |
JP2002530353A (ja) | ウイルス性出血熱の処置法 | |
US7087578B2 (en) | Formulations and methods for treating hypercoagulable states | |
US6372213B2 (en) | Method of treating sickle cell disease or thalassemia | |
EP0872245B1 (en) | Methods for treating vascular disorders with activated Protein C | |
EP1137432B1 (en) | Use of protein c for the treatment of thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome | |
JP2002529515A (ja) | ヘパリンにより誘発される血小板減少症の処置法 | |
CZ20001392A3 (cs) | kané nedostatečnosti proteinu C | |
MXPA00003805A (en) | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein c deficiency | |
WO2002024215A2 (en) | Method for using activated protein c for the treatment of coagulation-associated disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040406 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040713 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041111 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20041221 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20050209 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20050408 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060313 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060511 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100519 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100519 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110519 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120519 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130519 Year of fee payment: 7 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |