UA72194C2 - Method of treatment for patients with acquired hypercoagulable state or acquired protein c deficiency - Google Patents
Method of treatment for patients with acquired hypercoagulable state or acquired protein c deficiency Download PDFInfo
- Publication number
- UA72194C2 UA72194C2 UA2000042259A UA2000042259A UA72194C2 UA 72194 C2 UA72194 C2 UA 72194C2 UA 2000042259 A UA2000042259 A UA 2000042259A UA 2000042259 A UA2000042259 A UA 2000042259A UA 72194 C2 UA72194 C2 UA 72194C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- protein
- hours
- deficiency
- acquired
- dose
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 208000014171 autosomal dominant thrombophilia due to protein C deficiency Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 claims description 75
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 claims description 70
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 claims description 67
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 17
- 101500025568 Homo sapiens Saposin-D Proteins 0.000 claims description 16
- 229940100689 human protein c Drugs 0.000 claims description 16
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 12
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 12
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 claims description 10
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 claims description 10
- 201000005660 Protein C Deficiency Diseases 0.000 claims description 9
- 208000013746 hereditary thrombophilia due to congenital protein C deficiency Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 claims description 7
- 241001672981 Purpura Species 0.000 claims description 7
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010058858 Meningococcal bacteraemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022089 meningococcemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 4
- 102100036546 Salivary acidic proline-rich phosphoprotein 1/2 Human genes 0.000 claims 9
- 201000005380 purpura fulminans Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010027280 Meningococcal sepsis Diseases 0.000 abstract 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 61
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 22
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 17
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 14
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 14
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 14
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 12
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 10
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 8
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 7
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 7
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 7
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 7
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 6
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 5
- 208000008425 Protein deficiency Diseases 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007257 Budd-Chiari syndrome Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010019713 Hepatic vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 230000018341 negative regulation of fibrinolysis Effects 0.000 description 3
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000031915 positive regulation of coagulation Effects 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 3
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical class CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 2
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 2
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 201000005008 bacterial sepsis Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000019 pro-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009206 Abruptio Placentae Diseases 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 241000507614 Chama Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 241000072967 Cyathea ars Species 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010013453 Disseminated tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014080 Ecchymosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010022822 Intravascular haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 201000006836 Miliary Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 101150027985 NAA35 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 206010035718 Pneumonia legionella Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010039207 Rocky Mountain Spotted Fever Diseases 0.000 description 1
- 244000082951 Senecio elegans Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 101150046576 arsC gene Proteins 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 201000006824 bubonic plague Diseases 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000002989 hepatic vein Anatomy 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 201000008532 placental abruption Diseases 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 231100001271 preclinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108010042388 protease C Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009076 regulation of hemostasis Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005608 severe pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002764 solid phase assay Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000014173 thrombophilia due to thrombin defect Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4866—Protein C (3.4.21.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6464—Protein C (3.4.21.69)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21069—Protein C activated (3.4.21.69)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Цей винахід має відношення до медицини, зокрема, до лікування станів гіперкоагуляції або набутої недостатності білку С за допомогою активованого білку С.
Білок С є сериновою протеазою та природним антикоагулянтом, який відіграє роль у регулюванні гемостазу завдяки своїй здатності до блокування продукування тромбіну шляхом інактивації факторів Ма та
МПа у системі згортання крові. Людський білок С утворюється іп мімо головним чином у печінці у вигляді одноланцюгового поліпептиду, який складається з 461 аімінокислоти. Ця молекула-попередник піддається численним посттрансляційним модифікаціям, до яких належать 1) гідроліз 42-амінокислотної сигнальної послідовності; 2) протеолітичне видалення з одноланцюгового зимогену залишку лізину у положенні 155 та залишки аргініну у положенні 156 з одержанням молекули 2-ланцюгової форми (тобто легкого ланцюгу з 155 амінокислотних залишків, який приєднано через дисульфідний місток до важкого ланцюгу з 262 амінокислотних залишків, до складу якого входить серинова протеаза); 3) залежне від вітаміну К карбоксилювання дев'яти залишків глутамінової кислоти, згрупованих у перших 42 амінокислотах згаданого легкого ланцюгу, наслідком чого є одержання дев'яти залишків гамма-карбоксиглутамінової кислоти; та 4) приєднання вуглеводу у 4 місцях (одне у згаданому легкому ланцюзі та три у згаданому важкому ланцюзі). До складу згаданого важкого ланцюгу входить добре відома серинпротеазна триада Авр 257, Нір 211 та бег 360.
І, нарешті, циркулюючий 2-ланцюговий зимоген активується іп мімо тромбіном на поверхні фосфоліпіду у присутності іону кальцію. Активація є наслідком видалення додекапептиду на М-кінцевій ділянці згаданого важкого ланцюгу з утворенням активованого протешу С (аРС), який має ферментну активність.
У злагоді з іншими білками, активований протеїн С функціонує як, можливо, найважливіший негативний регулятор згортання крові, наслідком чого є захист від тромбозу. На додаток до антикоагуляційних функцій арс має протизапальні ефекти завдяки тому, що він інгібірує продукування цитокінів (наприклад, ТМЕ (фактор некротизації пухлинних клітин) та 1/-1 (інтерлейкін-1)), а також має профібринолітичні властивості, які полегшують лізис згустку крові. Таким чином, ферментна система білку С представляє собою головний фізіологічний антикоагуляційний, протизапальний та фібринолітичний механізм.
СЕПСИС.
Сепсис визначають як системну запальну реакцію на інфекцію, яка пов'язується з та опосередковується активацією цілого ряду механізмів захисту хазяїна, у тому числі сітки цитокінів, лейкоцитів та системи комплементу та коагуляції/фібринолізу. (Местерс (Мезіеєгз) та інші, Віоса, 88: 881-886, 1996). Дисеміноване внутрішньосудинне згортання |ОІСЇ з поширеним відкладенням фібрину у мікроциркуляторній частині судинного русла різноманітних органів є початковим проявом сепсису/септичного шоку. Дисеміноване внутрішньосудинне згортання є важливим посередником у розвитку синдрому одночасної недостатності багатьох органів і додає свій внесок до несприятливого прогнозу пацієнтів з септичним шоком |ІФурьєр (Роштієг) та інші, Спевзі, 101: 816-823, 19921.
Було повідомлено про декілька обнадійливих передклінічних досліджень з використанням білку С на різних тваринних моделях сепсису. Під час проведення дослідження Тейлором (Тауїої) та іншими, |У.Сіїп.
Іпмезі., 79: 918-25, 1987| у моделі сепсису на павіанах було використано одержаний з плазми людський активований білок С Тварин піддавали профілактичній обробці (тобто, аРС вводили перед започаткуванням двогодинної інфузії І Очоо Е.соїї). П'ять з п'яти тварин вижили впродовж 7 днів і їх було віднесено до тварин, які, за згаданим експериментальним протоколом, виживають постійно. П'ять з п'яти контрольних тварин, яким було проведено ідентичне впорскування Е.соїї. завинули впродовж 24-32 годин. Ефективна доза становили від 7мг/кг до мг/кг.
У ліпополісахаридній (І РО; Е.соїї) моделі сепсису на пацюках (Муракамі (Мигакаті) та інші, Віоса, 87: 642- 647, 1996) пошкодження легеневих судин, яке було спричинено ліпополісахаридом, пригнічували активованим білком С, який було одержано з людської плазми, у дозі 10Омкг/кг. На додаток до цього на моделі сепсису у кролів, який було викликано накладенням лігатури та пункцією, Окамото (Окатоїйо) та інші, |(Завігоепіегоіоду, 106: А747, 1994), було продемонстровано ефективність плазматичного людського активованого білку С щодо захисту тварин від коагулопатії та недостатності органів у дозі 12мкг/кг/год впродовж дев'яти годин. Унаслідок видоспецифічності аРС результати, які було одержано на згаданих тваринах, не є обов'язково прогностичними для лікування людей. Рівні ефективної дози людського активованого білку С є надзвичайно змінними та непередбачуваними у залежності від обраної тваринної моделі. Наприклад, час напівжиття людського активованого білку С у кров'яному руслі людей становить від 30 хвилин до 40 хвилин, порівняно до 8-10 хвилин у павіанів та 90 хвилин у кролів.
Нещодавно було здійснено численні спроби лікування сепсису у людей з застосуванням, у більшості випадків, агентів, які блокують посередники запалення, пов'язані з патофізіологією цього захворювання.
Однак, клінічні дослідження з різноманітними агентами, які блокують посередники запалення, були невдалими (оглядова стаття Натансона (Маїапзоп) та інших, Апп. Іпієтп. Мей., 120: 771-783, 1994; Джібалді (сіра),
РПпаптасоїшШегару, 13: 302-308, 1993). Оскільки багато зі згаданих посередників, які залучено до запального процесу, є компенсаторними реакціями і, таким чином, вони мають корисні ефекти, деякі дослідники висунули припущення, що блокування їхньої дії може бути невідповідним (наприклад, Паррілло (Райо), М.Епаї. У.Меа., 328: 1471-1477, 1993).
Нещодавно блокування дисемінованого внутрішньосудинного згортання було запропоновано як нову ціль клінічних досліджень при сепсисі (наприклад, Леві (І емі) та інші, ФАМА, 270: 975-979, 1993). Однак просте блокування коагуляційного пошкодження при сепсисі може бути недостатнім. Як повідомляється у оглядовій роботі Есмона (Ев5топ), |АпепозсіеговізбТиготр., 12: 135-145, 1992), декілька протитромбоцитарних препаратів виявились неефективними у моделі сепсису на павіанах, у тому числі активний фактор Ха з блокованими ділянками (Тейлор (Тауюог) та інші, Віооа, 78: 364-368, 19911, гірудин та гірулог (Мараганоре (Магадапоге), Регзресіїме іп Ото Оівсомегу апа Оевідп, 1: 461-478, 1994) Кожен зі згаданих протитромбоцитарних препаратів був здатним до блокування коагулопатії споживання у тварин, але вони не були здатними до поліпшення виживаності. На додаток до цього японські дослідники Ізаявка на патент Японії
УР-7097335А| запропонували лікування коагулопатії, пов'язаної з печінковою недостатністю, яка має потенціал розвитку симптомів, які нагадують дисеміноване внутрішньосудинне згортання, за допомогою плазматичного активованого білку С
До цього часу зимоген плазматичного людського білку С було використано як вдалий допоміжний засіб до інвазивних методів лікування двадцяти п'яти пацієнтів з блискавичною пурпурою, після бактеріального сепсису від якої двадцять два пацієнти вижило (Герсон ((зегзоп) та інші, Реадіайнісв, 91:418:422, 1993; Сміт (тій) та інші, Тиготр. Наетозі, РБО1709, стор.419, 1997; Рінтала (Віпіаїа) та інші, І апсеї, 347: 1767, 1996;
Рівард (Вімага) та інші, у.Реаїаїг., 121: 646-652, 1995). У роботі Герсона (Сеггоп) та інших, (1993), наведено опис випадку лікування дитини з підтвердженою грампозитивною бактеріемією та блискавичною пурпурою, яка не реагувала на традиційні інвазивні методи лікування. Згаданого пацієнта лікували плазматичним зимогеном людського білку С (ударна доза 280мкг/кр-кінфузія 40мкг/кг/год), внаслідок чого вдалось досягти асоційованої корекції коагулопатії та дисемінованого внутрішньосудинного згортання, та пригнічення клінічних симптомів розвитку пов'язаного з блискавичною пурпурою септичного шоку. У роботі Рінтала (Віпіаїа) та інших, І(1996| повідомлялось про лікування 2 дорослих з менінгококовою септицемією у поєднанні з блискавичною пурпурою. Згаданих пацієнтів лікували плазматичним зимогеном білку С (ударна доза, 40Оомкг/кг, кожні шість годин впродовж 8-10 днів). Один вмер, один вижив. У роботі Ріварда (Вімага) та інших, 11995) повідомлялось про лікування чотирьох пацієнтів з менінгококемією, також у поєднанні з блискавичною пурпурою, усі з яких вижили після лікування зимогеном людського білку С. Згаданих пацієнтів лікували шляхом введення ударної дози, 40Омкг/кг, кожні шість годин. Незважаючи на невеликі розміри зразків зі згаданих досліджень, смертність унаслідок менінгококемії у поєднанні з блискавичною пурпурою, перевищує 50905 (ІПоуерс (Ромагв) та інші, Сіїп. ІпТесйоив Оізеазев, 17: 254-261, 1993). Однак, оскільки згадані дослідження проводили з зимогеном людського білку С, одержані результати не дозволяють робити значні припущення щодо встановлення дози та тривалості лікування за допомогою активованого білку С.
На додаток до менінгококемії, блискавична пурпура та/або дисеміноване внутрішньосудинне згортання пов'язуються з численними бактеріальними, вірусними або протозойними інфекціями, до яких належать, але якими не обмежуються, інфекції, які викликаються Віскейвіа (плямиста пропасниця Скелястих Гір, кліщова гарячка, висипний тиф і т.ін.) (Грейбілл (Стгаубрії)) та інші, Хошнегт Меаіїсаї! дошгпаї, 66 (4): 410-413, 1973; Лубсер (І оирзег) та інші, Аппаї5 ої Тгоріса! Раєдіайнісв, 13: 277-280, 19931); ЗаІтопеїа (черевний тиф, пропасниця від укусу пацюка) (Коул (Коші) та інші, Асіа Наєтайі, 93: 13-19, 1995); Рпешитососсі (Карпентер (Сагрепіє!) та інші,
Зсапа. 9.Іп'есі. Оів., 29: 479-483, 1997), Хегвіпа ревзіїз (бубонна чума) (Батлер (Вшег) та інші, Те Чдоштгпаї ої
Іп'есйоив Оізеазе, 129: 578-584, 1974); І едіопейа рпеишторніїа (хвороба легіонерів); Ріазтоадішт Гаісірагит (церебральна малярія) (Леркарі (Іегсаг) та інші, Чоигпа! ої Сіїпіса! Арпегевів, 7: 93-96, 1992); ВиїкПпоїдега рзепдотаїйвї (меліодоз); протеїну(меліодоз) (Путучері (Риштиснвєагу) та інші, Тгапзасійопв ої Те Ноуаї Босієїу ої
Тгоріса! Меадісіпе апа Нудієпе, 86: 683-685, 19921; Зігеріососсі (одонтогенні інфекції) (Ота І. (Ога У.), У.дарапезе
Аззос. Іптесі. Оів., 68: 157-161; вірусом оперізуючого лишаю (|ІНгуєн (Мдиуеп) та інші, Ешиг. У.Редіаїг., 153: 646- 649, 1994); ВасШизв апіпгасів (сибірка) (Франц (Егап?) та інші, дошгпаї ої (пе Атегісап Медадіса! Авзос, 278 (5): 399- 411, 19971; Герюзріга іпієїтодапз (лептоспіроз) (Хілл (НІЇ) та інші, бетіпаг: іп Незрігайюгу ІпгГесіїопв, 12 (1): 44- 49, 1997); Єгарпміососсі (Левін М. (Геміп М.), Реаіайніс Мерпгоіоду, 8: 223-229); Наєторпйи5 аєдурійшв5 (бразильська пурпурова пропасниця); Меїззепа (гонококемія, менінгококемія) та Мусобасієгішт Шрвегсшовів (міліарний туберкульоз).
Незважаючи на те, що стани блискавичної пурпури, дисемінованого внутрішньосудинного згортання або набутої недостатності білку С при сепсисі/септичному шоку або інших інфекціях, було добре задокументовано, як вказано перед тим, існує незначний об'єм даних відносно того, як лікувати згаданих пацієнтів за допомогою активованого білку С Встановити рівні людської дози на основі передклінічних фармакологічних даних, які було одержано при лікуванні активованим людським білком С на тваринних моделях, важко внаслідок видоспецифічних властивостей біологічної дії білку С.
ТРАНСПЛАНТАЦІЯ
Після пересадження кісткового мозку (ВМТ), печінки, нирок або трансплантування іншого органу можуть відбуватись різноманітні тромбоемболічні ускладнення, пов'язані з пересадженням (Хер (Наїге) та інші, ЧАМА, 274: 1289-1295, (1995); Харпер (Нагрег/) та інші, І апсеї, 924-927 (1988); та Соренсен (Зогепзеп) та інші, ..Іпіег.
Меа., 226: 101-105 (1989); Гордон (Согаоп) та Інші, Вопе Маїтом Тгапгеріап., 11: 61-65, (1993)). Повідомляли про знижені рівні циркулюючого білку С після пересадження кісткового мозку (Базарбаші (Вагаграсні) та інші,
Моцм. Веум. Ег.Нетаїйо!, 35: 135-140 (1993); Гордон (Сюогаоп) та інші, Вопе Маїтом/ Тгапв., 11: 61-65 (1993)|, трансплантації нирок (Соренсен (богепгеп) та інші, .Іпіег. Мед., 226: 101-105 (1989))| та трансплантації печінки
ЇХарпер (Нагреї!) та інші, І апсеї, 924-927 (1988)). Згадана недостатність білку С додає свій внесок до стану гіперкоагуляції, внаслідок чого у пацієнтів з'являється небезпека тромбоемболічних ускладнень.
Наприклад, первинний тромбоз печінкових вен (МОЮ) є головним ускладненням, яке викликає обмеження дози у передтрансплантаційних схемах прийому лікарського засобу у разі пересадки кісткового мозку.
Гадають, що первинний тромбоз печінкових вен є результатом облітерації невеликих внутрішньопечінкових венул внаслідок внутрішньосудинного відкладення фібрину. |(Файоні (Раїопі) та інші, Віоса, 81: 3458-3462 (1993). На додаток до цього, первинний тромбоз печінкових вен викликає значну захворюваність та смертність після пересадження кісткового мозку (Коллінз (СоїІїпв) та інші, Тигот. апа Наєто., 72: 28-33 (1994).
Повідомляли про знижений рівень білку С, який співпадав з максимальним рівнем первинного тромбозу печінкових вен (Харпер (Нагрег!) та інші, Вопе Маїтом/ Тгапв., 5: 39-42 (1990)| і який, можливо, є сприятливим фактором генезу цього стану.
Дисфункція органу після пересадження кісткового мозку, у тому числі легень, центральної нервової системи, печінки або нирок, є ускладненням, яке відбувається у високого відсотку, трансплантованих пацієнтів
І(Хер (Наїге) та інші, "АМА, 274: 1289-1295, (1995)). Дисфункція одного органу у разі пересадження кісткового мозку є вагомим прогностичним фактором синдрому одночасної недостатності багатьох органів (МОЮО5), який є провідною причиною смерті пацієнтів з пересадженим кістковим мозком. Дисеміноване внутрішньосудинне згортання (0ІС) внаслідок масованої активації системи коагуляції та поширеного відкладення фібрину у мікроциркуляторній частині судинного русла різних органів є важливим посередником розвитку синдрому одночасної недостатності багатьох органів (Фурьєр (Еошгієг) та інші, Спеві, 101: 816-823, 19921. Таким чином, недостатність рівнів білку С у пацієнтів, яких було піддано пересадженню кісткового мозку або інших органів, веде до стану гіперкоагуляції, яка забезпечує схильність згаданих пацієнтів до венозних тромбоемболічних ускладнень та дисфункції органів. Зараз існує потреба визначення способу лікування людей зі станом гілеркоагуляції, пов'язаним з трансплантацією органів, з застосуванням активованого білку С.
ОПІКИ
Здавна визнається, що пацієнти з тяжкими опіками мають ускладнення, пов'язані з гіперкоагуляцією
ІКаррері (Ситегії) та інші, Апп. БЗигод., 181: 161-163 (1974)). Пацієнти з опіками мають наднормальну коагулювальну активність іп міо. У згаданих пацієнтів часто спостерігається розвиток дисемінованого внутрішньосудинного згортання, яке характеризується раптовим виникненням дифузного крововиливу; споживанням фібриногену, тромбоцитів та активністю Фактору МІЇї; внутрішньосудинним гемолізом; вторинним фібринолізом; та мікротромбами, підтвердженими біопсією |МакМаніс (МеМапів) та інші, у. ої Тгашта, 13: 416- 422, (1973)). Нещодавно повідомляли про те, що у пацієнтів з тяжкими опіками спостерігались дуже знижені рівні білюу С, і що згадане зниження природного антикоагулянту може привести до підвищення ризику дисемінованого внутрішньосудинного згортання |Ло (Го) та інші, Витв, 20: 186-187 (1994)). На додаток до цього Уяма (Оеуата) та інші, при обговоренні патоіїенезу дисемінованого внутрішньосудинного згортання на ранньому етапі опікової травми, дійшли висновку, що масоване утворення тромбіну та зниження антикоагулянтної активності може відбуватися пропорційно до тяжкості опіків (Уяма (Оеуата) та інші, Мірроп
Сека СакКкКаї 7аввпі, 92: 907-12 (1991)). Дисеміноване внутрішньосудинне згортання є одним із поширених ускладнень у пацієнтів, які страждають на тяжкі опікові травми.
Як вказувалось перед тим, у пацієнтів з тяжкими опіками було задокументовано недостатність білку С; існує, однак, невеликий об'єм даних відносно того, чи буде ефективною заміщувальна терапія з застосуванням білку С, та відносно того, яким чином лікувати згаданих пацієнтів за допомогою активованого білку С
ВАГІТНІСТЬ
Добре відомо, що вагітність викликає численні зміни у системі згортання, що може привести до стану гіперкоагуляції. Наприклад, під час вагітності та після пологів ризик венозного тромбозу майже у п'ять разів вищий, аніж у разі відсутності вагітності. На додаток до цього, підвищуються рівні факторів системи згортання крові, знижуються рівні природних інгібіторів згортання, відбуваються зміни у фібринолітичній системі, посилюється венозний стаз, підвищується травмування судин під час пологів унаслідок відокремлення плаценти, кесарева розтину або інфекції (Барбур (Вагбоиг) та інші, ОБзівї. Супесої., 86: 621-633, 1995).
Незважаючи на те, що ризик ускладнення унаслідок згаданого стану гіперкоагуляції у жінок без ніяких факторів ризику є незначним, жінки, у анамнезі яких є тромбоемболічні випадки, знаходяться у стані підвищеного ризику рецидиву, коли вони вагітніють. На додаток до цього, жінки зі станом гіперкоагуляції, який знаходиться у основі, з урахуванням недавнього відкриття спадкової стійкості до активованого білку С, також мають підвищений ризик рецидиву (Далбек (ОСапібаск), Віоса, 85: 607-614, 19951.
Таким чином, було висунуто припущення, що жінки, які мають у анамнезі венозні тромбоемболічні явища, недостатність антитромбіну-ІІ, білку С або білку 5, знаходяться у стані значного ризику рецидиву тромбозу і повинні піддаватись профілактичному антикоагулянтному лікуванню (Конрад (Сопгад) та інші, Тпгот. Наєтозі, 63: 319-320, 1990).
Стани прееклампсії та еклампсії у вагітних жінок виявляються станом підвищеної коагулопатії, як свідчить підвищення утворення фібрину, активація фібринолітичної системи, активація тромбоцитів та зниження кількості тромбоцитів ІСіїп. ОБвієї Супесої!., 35: 338-350, 1992|. Гадають, що прееклампсія є результатом матково-плацентарної ішемії унаслідок аномалії "судинного прикріплення" плаценти. До наслідків прееклампсії належить гіпертензія, а також дисеміноване внутрішньосудинне згортання, яке призводить до вивільнення численних мікротромбів, які викликають плацентарні та церебральні пошкодження, а також пошкодження нирок та печінки (Нем. Ег«зупесої. Орвієї.,, 86: 158-163, 1991)|. На додаток до цього, прееклампсія може призвести до тяжкого з загрозою для життя стану, відомого, як синдром НЕЇЇР, який визначається як прееклампсія, ускладнена тромбоцитопенією, гемолізом та порушенням функціонування печінки (Ратгебер (ВНаїпдебег!) та інші, Апавій. Іпіепзіміпег. Моїаїтей., 25: 206-211, 19901. На додаток до цього, документально було зафіксовано зниження рівнів білку С у вагітних жінок з тяжкою прееклампсією, порівняно до випадків нормальної вагітності |Де Стефано (Оє 5іеїапо) та інші, Тпготб. Наєтозві., 74: 793-794, 19951.
Таким чином, ризик венозних тромбоемболічних ускладнень, які відбуваються у вагітних жінок, є головною турботою, зокрема, у жінок, анамнез яких включає тромбоемболічні явища. Незважаючи на те, що імовірність тяжких ускладнень, наприклад, прееклампсії або дисемінованого внутрішньосудинного згортання, є відносно низькою, було висунуто припущення про необхідність започаткування лікування згаданого дисемінованого внутрішньосудинного згортання негайно після діагностування шляхом пригнічення активованої системи згортання (Ратгебер (ВНаїпдебег) та інші, Апавзій. Іпіепвіміпег. МойаїІтеа., 25: 206-211, 1990). Ускладнення прееклампсії або дисемінованого внутрішньосудинного згортання є аналогічними до ситуації, яка складається під час сепсису, тим, що спостерігається стан гіперкоагуляції та зниження рівнів білку С.
ВЕЛИКЕ ОПЕРАТИВНЕ ВТРУЧАННЯ/ТРАВМА
У пацієнтів, які видужують після великого оперативного втручання або травми, яка є наслідком нещасного випадку, часто спостерігаються ускладнення зі згортанням крові як результат індукованого стану гіперкоагуляції (Уоткінс (Умаїкіпв) та інші, Кіїп. М/оспепзепг., 63: 1019-1027, 1985). Стани гіперкоагуляції усе частіше визнаються як причина венозної тромбоемболії у хірургічних пацієнтів (Томас (Тпотав) та інші, Ат. уУ.Биго., 158: 491-494, 1989; ЛеКлерк Дж.Р. (І еСієгс .8.), Сіїп. Аррі. Тпготровів/Нетозвіавів, З (3): 153-156, 1997). На додаток до цього, згаданий стан гіперкоагуляції може привести до ускладнень з симптомами, які нагадують дисеміноване внутрішньосудинне згортання, що зустрічаються нечасто, але, незважаючи на це, є загрозливими і часто ведуть до летального кінця у разі виникнення. (Коллінз (Соїїпв), та інші, Ат. .5ийго., 124:
375-380, 1977).
На додаток до цього, у пацієнтів, яких було піддано обхідному шунтуванню коронарної артерії (САВО) (Менгес (Мепдев) та інші, 9У.Сагаііног. Мазе. Ап., 10: 482-489, 1996), великому спінальному оперативному втручанню (Майєр (Мауєг) та інші, Сіп. Оппор., 245: 83-89, 1989), великому порожнинному оперативному втручанню |(Блемі (Віагпеу) та інші, ТНготр. Наетозі., 54: 622-625, 1985), великому ортопедичному оперативному втручанню або артропластичному оперативному втручанню на нижніх кінцівках (ЛеКлерк (ГеСіегс), 1997| або оперативному втручанню інших типів (Томас (Тпотазв) та інші, Ат. У.5ийго., 158: 491-494, 1989), іноді розвиваються венозні тромбоемболічні ускладнення. На додаток до цього, японські дослідники запропонували лікування мікросудинного тромбозу, пов'язаного з травмою спинного мозку, (заявка на патент
Японії УР-83251614А), плазматичним білком С у дозі 1-10мг/день для дорослих, або, за переважним варіантом, 2-6мг, поділених на 1-2 рази, для введення у вигляді ударної дози або шляхом внутрішновенозної інфузії.
Висунули припущення, що антикоагулянтна терапія є важливою, як профілактична терапія для запобігання венозним тромбоемболічним явищам у травмованих пацієнтів або пацієнтів, яких було піддано великому оперативному втручанню (Томас (ТПоптав) та інші, 1989; ЛеКлерк (І еСієегс), 1997). Наприклад, багато пацієнтів, які вмирають від емболії легеневої артерії не мають клінічних свщчень попередніх тромбоемболічних явищ, і вмирають до встановлення діагнозу та започаткування лікування |(ЛеКлерк (ГеСіегс), 1997). Профілактичні засоби, які існують, наприклад, варфарин, низькомолекулярні гепарини, мають обмеження, наприклад, залишковий проксимальний тромбоз або необхідність частого коректування дози.
РЕСПІРАТОРНИЙ ДИСТРЕС-СИНДРОМ У ДОРОСЛИХ (АВОБ)
Респіраторний дистрес-синдром у дорослих (АВО5І характеризується набряком легень, мікротромбами, інфільтрацією запальних клітин та пізнім фіброзом. Основною подією згаданих численних клітинних та запальних реакцій є активація коагуляції, наслідком чого є стан гіперкоагуляції. До поширених розладів згортання, пов'язаних з респіраторним дистрес-синдромом у дорослих, належать внутрішньосудинне згортання та пригнічення фібринолізу. Фібрин, який було утворено унаслідок активації системи згортання та пригнічення фібринолізу, можливо, сприяє патогенезу гострого травмування легень. Сепсис, травми та інші критичні захворювання є важливими факторами ризику, які ведуть до респіраторного дистрес-синдрому у дорослих (Хасегава (Назедама) та інші, Спеві, 105 (1): 268-277, 1994).
Респіраторний дистрес-синдром у дорослих пов'язується з активацією коагуляції та пригніченням фібринолізу. Існує значне клінічне підтвердження присутності легеневих судинних мікроемболів, що є аналогічним до гіперкоагуляції, яка спостерігається у разі дисемінованого внутрішньосудинного згортання.
Таким чином, зараз існує потреба ефективного лікування згаданого стану гіперкоагуляції, який пов'язується з респіраторним дистрес-синдромом у дорослих.
Для полегшення порівняння рівнів доз білку С, наведених у літературі та патентних документах, у Таблиці 1 наведено нормалізовані рівні доз за даними декількох досліджень на людях та нелюдиноподібних приматах.
Ці дані встановлюють рівні доз, які Є вищими або нижчими за рівні доз, які передбачаються цим винаходом.
Слід прийняти до уваги, що дослідження на людях здійснювались з застосуванням плазматичного зимогену білку С, у той час, як у дослідженнях на нелюдиноподібних приматах було застосовано рекомбінантний людський арс.
Таблиця 1
Тейлор (Таупог) та | Інтравенозне введення від 2мкг до бімкг аРсС/кг/хв.; Впорскування від інші, патент США | додатково може вводитись ударна доза від 1мг до 10мгаРс )120мкг/кг/год. до мМе5009889 Істовпчик 5, рядки 14-19) ЗзвООмкг/кг/год. впродовж 8-10 годин
Рівард (Вімага) та | Інтравенозне введення у дозі 100МОд "/кг плазматичного 400мкг/кг впродовж 15- інші, У.Реа., 126: зимогену білку С впродовж 15-20 хвилин кожні 6 годин 20 хвилин 646, 1995 впродовж гострої фази, потім 1-2 рази на день впродовж 9 днів (стор.648, стовпчик 1, перший параграф
Герсон (Сегзоп) та | Інтравенозне введенння ударної дози 70МОд."/кг Ударна доза 280мкг/кг інші, Ред., 91: 418- | плазматичного зимогену білку С кожні 6 годин. У кожні 6 годин, після чого 422, 1993 подальшому, безперервна інфузія 10МоОд/кг/год впродовж 11| безперервна інфузія днів. (стор.419, стовпчик 2, 1 параграфі 4Омкг/кг/год. впродовж 11 днів
Рінтала (Віпіаїа) га | Інтравенозне введення починали через З години після Ударна доза 40Омкг/кі інші, І апсеї, 347: госпіталізування хворого та здійснювали впродовж 7 днів. кожні 6 годин впродовж 1767, 1996 100МОд"/кг плазматичного зимогену білку С кожні б годин з |7 днів пізнішим коректування дози відповідно до активності плазматичного білку С. Істор.1767, стовпчик 2, 2 параграфі
Сміт (тій) та Кожному пацієнту вводили ударну дозу 100МОд'/кг Ударна доза інші, Тпготбь. плазматичного зимогену білку С з подальшою безперервною | 40Омкг/кг-бОмкг/кг/год.
Наєт., РБ-1709, інфузією 15МОд/кг. (стор.419, стовпчик 1, Р5З-1709) (тривалість 1997 впорскування не наведено)
Фуджівара Звичайна доза 20-1000Од"" плазматичного аРС/кг маси Від 4мкг/кг до 200мкг/кг. (Еціїмага) та інші, )/ тіла/день або, за більш переважним варіантом, 50-300Од/кг з| Тривалість впорскування патент Японії 1-2-разовим введенням. Найбільш прийнятним способом не наведено.
УР7097335А введення є інтравенозне впорскування, (стор.9, параграф
1 Фомер111111111111111111111
Окаджіма Ефективна доза плазматичного білку С або аРС дорівнює 1- | Від 42мкг/год. до (ОКаїїта) та інші, | 1Омг/день для дорослого, або, за переважним варіантом, 2- | 420мкг/год. патент Японії бмг з 1-2-разовим введенням. Способом введення може бути
УРєР8ВЗ25161А введення ударної дози (одноразово) або інтравенозне впорскування, Істор.10, параграф 00131
Окаджіма Введення плазматичного аРсС (Змг/день впродовж 2 днів, 2мкг/кг/год. та (ОКаїїта) та інші, | після чого бмг/день впродовж З днів), (стор.278, стовпчик 1, 1| 4мкг/кг/год.
Атег. у. ої повний параграфі
Нетайіоду, 33:277-278 (1990
Бенг (Вапо) та інші, Доза активованого білку С коливається у межах 1-10мг у Від 1,д8мкг/кг/год. до патент США вигляді ударної дози з подальшим безперервним 18мкг/кг/год. Тривалість мо4775624 впорскуванням у кількості від Змг/день до ЗОмг/день. впорскування не стовпчик 19, рядки 55-59 наведено. ж нормалізована доза представляє собою перетворення повідомленої дози на еквівалентне позначення у мкг/кг/год. х 1мОд є еквівалентом, приблизно, 4мкг білку С. ях 1Од визначається, як кількість яка подвоює час активованого протромбіну (АРТТ) у нормальній людській плазмі з подальшим перетворенням на, приблизно, ЗОдиниць/мкг арс.
Однак, незважаючи на ці повідомлення, схема прийому лікарського засобу для безпечного та ефективного лікування людей, які страждають на стан набутої гіперкоагуляції або набуту недостатність білку С, пов'язані з сепсисом, трансплантаціями, опіками, вагітністю, великим оперативним втручанням, травмами або респіраторним дистрес-синдромом у дорослих, залишається невідомою. Ці дослідження не є прогностичними для застосування рекомбінантного активованого білку С за цим винаходом для лікування станів гіперкоагуляції або набутої недостатності білку С у людей.
Цей винахід розкриває застосування арРс у клінічних випробуваннях на пацієнтах з тяжким сепсисом. У згаданих пацієнтів група, яку було піддано обробці /г-аРС, демонструвала статистичне поліпшення функціонування органів, зниження рівнів маркерів дисемінованого внутрішньосудинного згортання та зниження рівня смертності порівняно до контрольної групи, яка одержувала плацебо. Дози аРс, які було застосовано для лікування пацієнтів з тяжким сепсисом, становили 12мкг/кг/год, 18мкг/кг/год, 24мкг/кг/год та
Зомкг/кг/год з інфузією впродовж 48 годин. Під час згаданого дослідження була встановлена неефективність доз 12мкг/кг/год та 18мкг/кг/год. Подиву гідне, але дози 24мкг/кг/год та ЗОмкг/кг/год, які було застосовано під час проведення згаданого дослідження, виявились ефективними та значно і неочікувано низькими, порівняно до опублікованих передклінічних фармакологічних даних.
На додаток до цього заявники встановили, що результати передклінічних токсикологічних досліджень на нелюдиноподібних приматах вказують, що безпечність аРС для 96-годинного впорскування обмежується верхньою дозою приблизно 50мкг/кг/год. Ці дані також є неочікуваними, порівняно до попередніх даних, які були відомі у цій галузі. Фактично, рівні доз г-аРС для людей, які було основано на результатах попередніх передклінічних або клінічних досліджень, будуть перевищувати токсикологічний діапазон, який було встановлено у вищезгаданих токсикологічних дослідженнях.
Цей винахід надає спосіб лікування пацієнтів-людей зі станом набутої гіперкоагуляції або набутою недостатністю білку С, який включає введення згаданому пацієнту активованого білку С у дозі від приблизно 20мкг/кг/лод до приблизно 50мкг/кг/год шляхом безперервної інфузії впродовж від приблизно 24 годин до приблизно 144 годин.
Цей винахід додатково надає спосіб лікування пацієнтів-людей зі станом набутої гіперкоагуляції або набутою недостатністю білку С, який включає введення згаданому пацієнту ефективної кількості активованого білку С для досягнення рівнів активованого білку С у плазмі у діапазоні від 2нг/мл до 200нг/мл.
Таким чином, цей винахід надає способи застосування аРС для лікування стану гіперкоагуляції або недостатності білку С, пов'язаної з сепсисом, блискавичною пурпурою та менінгококемією у пацієнтів-людей.
Цей винахід надає способи застосування арРс для лікування стану гіперкоагуляції або недостатності білку
С, пов'язаної з тяжкими опіками.
Цей винахід надає способи застосування арРс для лікування стану гіперкоагуляції або недостатності білку
С, пов'язаної з пересадженням кісткового мозку або іншого органу.
Цей винахід надає способи застосування арРс для лікування стану гіперкоагуляції або недостатності білку
С у пацієнтів-людей, які піддаються або видужують від великого оперативного втручання або тяжкої травми.
Цей винахід надає способи застосування арРс для лікування стану гіперкоагуляції або недостатності білку
С, пов'язаної з ускладненнями під час вагітності.
Цей винахід додатково надає спосіб лікування пацієнтів-людей зі станом набутої гіперкоагуляції або набутою недостатністю білку С, пов'язаною з респіраторним дистрес-синдромом у дорослих.
Для цілей цього винаходу, які розкрито та заявлено у цьому описі, використано наведені терміни, визначення яких наведено далі.
Термін "аРС або активований білок С" означає рекомбінантний активований білок С аРС включає та є переважно людським білком С, хоча аРС може включати також білок інших видів або похідні, які мають повну протеолітичну, амідолітичну, ефіролітичну та біологічну (антикоагулянтну або профібринолітичну) активність білку С. Приклади похідних білку С наведено у патенті США Ме5,453,373, який було видано на ім'я Герліцу (Сетпійг) та інших, та у патенті США Ме5,516,650, який було видано на ім'я Фостеру (Еозіє!) та інших; описи до згаданих патентів включено до цього опису у повному об'ємі як посилання. Рекомбінатний активований білок
С можна одержувати шляхом активування рекомбінантного зимогену людського білку С іп мйго або безпосереднім секретуванням активованої форми білку С. Білок С може продукуватись клітинами, еукаріотичними клітинами, трансгенними тваринами або трансгенними рослинами, у тому числі, наприклад, секретуванням лінією 293 людських клітин нирок у вигляді зимогену, з подальшим очищенням та активуванням способами, відомими досвідченому фахівцю.
Термін "лікування" означає догляд та піклування про пацієнта з метою подолання хвороби, стану або розладу, та включає профілактичне введення аРС з метою запобігання появі симптомів або ускладнень хвороби, стану або розладу, або введення арРс з метою ліквідування хвороби, стану або розладу.
Безперервне впорскування - по суті, безперервне продовження введення розчину до вени впродовж певного періоду часу.
Впорскування ударної дози речовини - впорскування певної кількості лікарського засобу (яка носить назву ударної) впродовж періоду часу до приблизно 120 хвилин.
Придатний для введення - ліофілізована лікарська форма або розчин, придатні для введення як терапевтичний засіб.
Поємник - контейнер, наприклад, ампула або пляшечка, яка використовується для вміщення певного матеріалу, наприклад, аРс.
Термін "стандартна дозована форма" означає фізично дискретні одиниці, придатні як стандартні дози для людей, кожна одиниця включає визначену кількість активного матеріалу, яка, за розрахунками, викличе необхідний терапевтичний ефект, у поєднанні з придатним фармацевтичним наповнювачем.
Стан гіперкоагуляції - надмірна коагулювальна здатність, пов'язана з дисемінованим внутрішньосудинним згортанням, передтромботичними станами, активацією коагулювання, уродженою або набутою недостатністю факторів системи згортування крові, наприклад, агРс.
Зимоген - термін "зимоген білку С", який використано у цьому описі, означає секретовані неактивні форми, одно- або дволанцюгові, білку С.
Юнак/підліток -- пацієнт-людина з включенням, але без обмеження, новонароджених, немовлят та дітей, молодших за 18 років.
Ефективна кількість - терапевтично ефективна кількість фармацевтичної сполуки.
Пурпура блискавична - екхімозні пошкодження шкіри, пропасниця, гіпотензія, пов'язані з бактеріальним сепсисом, вірусними, бактеріальними або протозойними інфекціями; при цьому, як правило, реєструється дисеміноване внутрішньосудинне згортання.
Цей винахід має відношення до лікування або профілактики станів гіперкоагуляції або набутої недостатності білку С, пов'язаної з сепсисом, трансплантаціями, опіками, вагітністю, великим оперативним втручанням, травмами або респіраторним дистрес-синдромом у дорослих, активованим білком С. аРС можна одержувати за допомогою способів, добре відомих у цій галузі, з використанням ліній еукаріотичних клітин, трансгенних тварин або трансгенних рослин. Досвідченим фахівцям легко зрозуміло, що до відповідних ліній еукаріотичних клітин-хазяїв належать, але ними не обмежуються, клітини НЕРО-2, ГІ. С-МК2, СНО-КІ1, 293 або
АМ12, приклади яких наведено Гріяеллом (СсіппеїЇ) у патенті США Мо5,681,932, який включено до цього опису як посилання. На додаток до цього, приклади трансгенного продукування рекомбінантних білків наведено
Дроганом (Огопап) та іншими у патенті США Ме5,589,604 та Арчібальдом (Агеспіра|д) та іншими у патенті США
Ме5,650,503, які включено до цього опису як посилання.
З метою повної активації та забезпечення можливості функціонування за згаданими способами, аРс, який було одержано за будь-яким зі згаданих способів, необхідно піддати посттрансляційним модифікаціям, наприклад, доданню дев'яти гамма-карбокси-глутаматів (гамма-карбоксилювання, наприклад, вмісту (іа), доданню одного еритро-бета-гідрокси-Аєр (бета-гідроксилювання), доданню чотирьох Авп-пов'язаних олігосахаридів (глікозилювання), видаленню лідерної послідовності (42 амінокислотних послідовностей) та видаленню дипептиду Гуз 156-Агу 157. Без згаданих посттрансляційних модифікацій аРС не є повністю функціональним або є повністю нефункціональним. аРС може вводитись до складу лікарської форми за допомогою відомих способів з метою одержання фармацевтично придатних композицій. аРС буде вводитись парентерально для забезпечення його доставки до кровотоку у ефективній формі впорскуванням відповідної дози шляхом безперервної інфузії впродовж від приблизно 24 годин до приблизно 144 годин. Кількість введеного аРС буде становити від приблизно 20мкг/кг/лод до приблизно 5О0мкг/кг/лод. За більш переважним варіантом, кількість введеного аРС буде становити від приблизно 22мкг/кг/год до приблизно 40мкг/кг/год. За ще більш переважним варіантом, кількість введеного аРС буде становити від приблизно 22мкг/кг/год до приблизно Збмкг/кг/год. Найпереважніша кількість введеного аРсС буде становити від приблизно 24мкг/кг/год до приблизно ЗОмкг/кг/год.
За альтернативним варіантом, аРС буде вводитись впорскуванням частини (від 1/3 до 1/2) відповідної дози на годину шляхом впорскування ударної дози впродовж періоду часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 120 хвилин, з подальшою безперервною інфузією відповідної дози впродовж періоду часу від приблизно двадцяти чотирьох годин до приблизно 144 годин, внаслідок чого відповідну дозу буде введено впродовж періоду часу від 24 годин до 144 годин.
Лише після ретельно контрольованих клінічних досліджень та вичерпних експериментальних досліджень заявники відкрили, що ефективне лікування забезпечується при рівнях доз у межах від приблизно 20мкг/кг/год до приблизно 50мкг/кг/год за умови безперервної інфузії впродовж періоду часу від приблизно 24 годин до приблизно 144 годин. Найпереважніша доза аРС до введення з метою лікування пацієнтів-людей зі станом набутої гіперкоагуляції або набутої недостатності білку С, за наведеним описом, буде становити приблизно 24мкг/кг/год.
Препарат 1
Одержання людського білку С
Рекомбінантний людський білок С (І-ПРС) було одержано з лінії клітин 293 людських нирок за способами,
добре відомими досвідченому фахівцю, наприклад, за способами, які викладено у патенті США Мо4,981,952, який було видано на ім'я Яна (мап), опис якого у повному об'ємі включено до цього опису як посилання. Ген, який кодує людський білок С, розкрито та заявлено у патенті США Ме4,775,624, який було видано на ім'я Бенга (Вапо) та інших, опис якого у повному об'ємі включено до цього опису як посилання. Плазмідою, яку було використано для експресування людського білку С у лінії клітин 293, була плазміда рі РС, яку розкрито у патенті США Ме4,992,373, який було видано на ім'я Бенга (Вапод) та інших, опис якого у повному об'ємі включено до цього опису як посилання. Опис конструкції плазміди рі РС наведено також у Європейській патентній публікації Ме0445939 та у роботі Гріннелла (Стіппеї|ї) та інших, 1987, Віо/Тесппоіоду 5: 1189-1192. які також включено у повному об'ємі до цього опису як посилання. Стисло, згаданою плазмідою було трансфектовано лінію клітин 293, після чого стійкі трансформанти було виявлено, субкультивовано та вирощено у безсироваткових живильних середовищах. Після зброджування безклітинне живильне середовище було одержано шляхом мікрофільтрування.
Згаданий людський білок С було відокремлено від культуральної рідини за способом Яна (мап), патент
США Ме4,981,952, опис якого у повному об'ємі включено до цього опису як посилання. Освітлене живильне середовище розводили до 4мММ у етилендіамінтетраоцтовій кислоті (ЕОТА) перед тим, як його було абсорбовано аніонообмінною смолою (Раві-Біом/ ОО, компанія РІНагптасіа). Після промивання 4 об'ємами колонки 20мМ Трис-буфером, 200мМ Масі, рн7,4, та 2 об'ємами колонки 20мМ Трис-буферу, 150мМ масі, рН, 4, зв'язаний зимоген рекомбінантного людського білюу С елюювали 20мМ Трис-буферу, 150мМ масі, 10мМ Сасі», рнН7,4. Чистота одержаного елюйованого білку, за даними електрофорезу у поліакриламідному гелі у присутності додецилсульфату натрію, перевищувала 9595.
Додаткове очищення згаданого білку здійснювали шляхом його розчинення (ЗМ) у Масі, з подальшим адсорбуванням на гідрофобну інтерактивну смолу (Тоуорєаг! Рпепу! 650ОМ, компанія ТозоНаавз), яку було урівноважено за допомогою 20мМ Трис-буферу, ЗМ Масі, 10мМ Сасі», рН7,4. Після промивання 2 об'ємами колонки урівноваженого буферу без Сасі», одержаний рекомбінантний людський білок С елюювали за допомогою 20мМ Трис-буферу, рн? 4.
Одержаний елюйований білок готували до активування шляхом видалення залишкового кальцію.
Одержаний рекомбінантний людський білок С пропускали через металеву афінну колонку (СПпеїех-100, компанія Віо-Вай) з метою видалення кальцію та поновно зв'язували з аніонообмінною смолою (Раві Ріом/ С, компанія Рпаптасіа). Обидві згадані колонки розміщували послідовно та урівноважували за допомогою 20мММ
Трис-буферу, 150мМ МасСі, 5мМ ЕОТА, рн7,4. Після завантаження згаданого білку, колонку Спеїех-100 промивали одним об'ємом колонки того ж самого буферу перед її відокремленням від згаданої послідовності.
Згадану аніонообмінну колонку промивали З об'ємами колонки урівноважувального буферу перед елююванням білку за допомогою 0,4М масі, 20мМ суміші Трис-буферу-ацетату, рНб,5. Концентрації білку у розчинах рекомбінантного людського білку С та рекомбінантного активованого білюу С вимірювали шляхом визначення екстинкції ультрафіолетового випромінювання на 280нм. ЕС!--1,85 або 1,95, відповідно.
Препарат 2
Активація рекомбінантного людського білку С
Тромбін великої рогатої худоби сполучали з активованою сефарозою (Асіїмаїєй СН-Зерпагозе 48 (компанія РІагтасіа)) у присутності 50мММ ГЕПЕС-буферу, рН7,5 при температурі 4"С. Згадану реакцію сполучення здійснювали на смолі, якою вже було заповнено колонку, з використанням приблизно 5000 одиниць тромбіну/мл смоли. Розчин тромбіну циркулював через колонку впродовж приблизно З годин перед доданням 2-аміноетанолу (МЕА) до концентрації О,бмл/л циркуляторного розчину. Одержаний розчин, який вміщував МЕА, додатково піддавали циркуляції впродовж 10-12 годин для забезпечення повного блокування на смолі амінів, які не прореагували. Після блокування тромбін, зв'язаний зі смолою, промивали 10 об'ємами колонки 1М МасСі, 20мМ Трис-буфером, рНб,х для видалення усього неспецифічно зв'язаного білку, та використовували у реакціях активування після урівноважування у активаційному буфері.
Очищений І-пПРС розчиняли (5мМ) у ЕОТА (для утворення хелатних сполук з будь-яким залишковим кальцієм) та розбавляли до концентрації 2мг/мл за допомогою 20мМ Трис-буферу, ріН7,4 або 20мМ суміші
Трис-буферу-ацетату, рНб,5. Цей матеріал пропускали через тромбінову колонку, урівноважену при температурі 37"С за допомогою 50мМ Масі та 20мМ Трис-буферу, рн7,4, або 20мМ суміші Трис-буферу- ацетату, рНб,5. Швидкість потоку регулювали таким чином, щоб забезпечити приблизно 20-хвилинну тривалість контактування І-ПРС та тромбіну на смолі. Потік, який витікав, збирали та негайно перевіряли на амідолітичну активність. У разі, якщо одержаний матеріал не мав специфічної активності (амідолітичної), порівняно до встановленого стандарту аРС, його поновно пропускали через згадану тромбінову колонку для завершення активування І/-ПРО. Після цього одержаний матеріал розбавляли 1:1 за допомогою 20мМ буферу, як згадувалось перед тим, з доведенням рН до рівня між приблизно 7,4 або 6,0 (перевага надається більш низьким рівням рН для запобігання саморозпаду) з метою підтримання найнижчих концентрацій аРС до наступного етапу його обробки.
Видалення вилуженого тромбіну з одержаного аРС здійснювали шляхом зв'язування згаданого аРс з аніонообмінною смолою (Равзі Ріож/ СО), компанія Рнагтасіа), яку було урівноважено у активаційному буфері (або 20мМ Трис-буфер, рін7,4, або, за переважним варіантом, 20мМ суміш Трис-буферу-ацетату, рнб,5) 150мМ масі. Тромбін пропускали через колонку та елюювали 2-6 об'ємами колонки 20мМ урівноважувального буферу. Зв'язаний аРС елюювали ступінчастим градієнтом з застосуванням 0,4М Масі у 5мМ суміші Трис- буферу-ацетату, рНб,5 або 20мМ Трис-буферу, рН7 4. Промивання колонки більшими об'ємами полегшувало більш повне видалення додекапептиду. Матеріал, який було елюйовано зі згаданої колонки, зберігали. у вигляді замороженого розчину (-20"С) або у вигляді ліофілізованого порошку.
Амідолітичну активність (А)) аРС визначали шляхом виділення р-нітроаніліну з синтетичного субстрату Н-
Б-РПпе-Рір-Агод-р-нітроаніліду (5-2238) який було закуплено від компанії Карі Мігит, з застосуванням діодного спектрофотометру Весктап 0И-7400. Одиницю активованого білку С було визначено, як кількість ферменту, необхідну для виділення їмкмоль р-нітроаніліну впродовж 71 хвилини при температурі 25"С, рн?74ї, з використанням коефіцієнту екстинкції для р-нітроаніліну на 405нм, який дорівнював 9620 М''см"!.
Антикоагулянтну активність активованого білку С визначали вимірюванням подовження часу згортання у аналізі коагулювальної активності крові при доданні частково активованого тромбопластину (АРТТ).
Стандартну криву було одержано у буфері для розбавлення (мг/мл сироваткового альбуміну великої рогатої худоби (В5А) (чистого для радіоіїмунологічних проб), 20мМ Трис-буфер, рнНн7,4, 150мМ Масі, 0,0295 МеМз) з концентрацією білку С у межах 125-100Онг/мл, у той час, як проби було виготовлено у декількох розведеннях у згаданому діапазоні концентрацій. До кожної кювети з пробою додавали 50мкл холодної конячої плазми та 5Омкл відновленого частково активованого тромбопластинового реактиву (АРТТ Неадепі, компанія бідта), та інкубували при температурі 37"С впродовж 5 хвилин. Після інкубування до кожної кювети додавали 50мкл відповідних проб або стандартів. Для визначення основного часу згортання крові замість проби або стандарту додавали буфер до розбавлення. Таймер фіброметру (СоА бсгеєпег Нетозіавзіз Апаїугег, компанія Атегісап
Іарог) запускали після додання до кожної проби або стандарту 5Х0мкл ЗОмМ Сасіг (температура 37"С).
Концентрацію активованого білку С у пробах вираховували за допомогою лінійного рівняння регресії зі стандартної кривої. Час згортання, який наведено у цьому описі, представляє собою середнє як мінімум трьох повторів, у тому числі, зразків стандартних кривих.
Наведені описи надають фахівцю з відповідним досвідом у цій галузі можливість одержання арРс та його застосування для лікування станів гіперкоагуляції або набутої недостатності білку С, яка є пов'язаною, але не обмежується, сепсисом, трансплантаціями, опіками, вагітністю, великим оперативним втручанням/травмами та респіраторним дистрес-синдромом у дорослих.
Приклад 1
Рівні аРС у плазмі людини
Шість пацієнтів одержували інтравенозне впорскування аРС у дозі 1мг/мг/год. або приблизно 0,024мг/кг/год. впродовж 24 годин. аРС, який було введено, представляв собою ліофілізовану лікарську форму, до складу якої входило 10мг аРС, 5мМ Трис-ацетатного буферу та 100мМ хлориду натрію, яку було відновлено двома мл води та рН доведено до 6,5.
Концентрації аРС у плазмі вимірювали за допомогою твердофазного аналізу амідолітичної активності з захопленням антигену або антитіла (Іттипосаріиге-Атідоїуїс Авззау). Кров збирали у присутності цитратного антикоагулянту та бензамідину, зворотного інгібітора аРС. Згаданий фермент захоплювали з плазми аРсС- специфічним мишачим моноклональним антитілом, ССЗ, імобілізованим на титраційному мікропланшеті.
Згаданий інгібітор видаляли промиванням і рівень амідолітичної активності або аРС вимірювали за допомогою олігопептидного хромогенного субстрату. Після інкубрання впродовж 16-20 годин при температурі 37"С, поглинання вимірювали на 405нм і одержані дані аналізували за допомогою лінійного зваженого алгоритму з підбором емпіричної кривої. Концентрації аРС, які було визначено за стандартною кривою, дорівнювали 0- 10Онг/мл. Межа кількісного визначення при проведенні аналізу дорівнювала 1,Онг/мл. Дози аРсС та концентрації у плазмі визначали впродовж приблизно 24 годин. Доза 0,024мг/кг/год. забезпечувала концентрацію у плазмі приблизно 5Онг/мл впродовж 24 годин.
Приклад 2
Подвійне сліпе плацебо-контрольоване випробування на пацієнтах-людях з сепсисом. Етап 1
Цей протокол представляє собою двоетапне подвійне сліпе плацебо-контрольоване випробування на пацієнтах з тяжким сепсисом. На Етапі 1, у цілому, 72 пацієнтам впродовж 48 годин впорскували рекомбінантний людський активований білок С (г-аР С).
Критерії для включення до випробування включали три з чотирьох традиційно прийнятих критеріїв для сепсису (частота серцевих скорочень, зусилля для здійснення вдиху/видиху, підвищена/знижена температура, підвищена/знижена кількість лейкоцитів). Пацієнти також повинні були демонструвати певну ступінь дисфункції органів, яка визначалась, як шок, знижене виділення сечі або гіпоксемія. Було застосовано чотири різні дози: 12мкг/кг/год., 18мкг/кг/год., 24мкг/кг/год., ЗОмкг/кг/год. г-аРС вливали впродовж 48 годин шляхом безперервної інфузії. Головні кінцеві точки цього дослідження: безпека, як функція дози та тривалості введення дози; здатність г-аРС до коректування коагулопатії, як функція дози та тривалості введення дози.
Інформація про смертність включала усі дози, навіть найнижчі, якщо не було вказано інше. Важливо занотувати, що смертність у разі застосування плацебо у нашому випадку співпадає з запрогнозованою смертністю для плацебо. 28-денна смертність від будь-яких причин була кінцевою точкою для пацієнтів, які одержували плацебо, порівняно до пацієнтів, які одержували г-арс.
Загальний коефіцієнт смертності у групі з плацебо дорівнював 3895 (10/26), у той час, як загальний коефіцієнт смертності у групі з ї-аРС дорівнював 20905 (9/46). Підгрупа, яка залучала лише дві верхні дози г- арс (24 та Зомкг/кг/год), порівняно з пацієнтами, які одержували плацебо, мала коефіцієнт смертності 13905 (3/24).
До аналізу другої підгрупи було включено пацієнтів з набутою недостатністю білку С, яку було визначено, як вихідну активність білку С, яка становила менше за 6095. З 64 пацієнтів, які мали дані по вихідній активності білку С, 61 пацієнт (або 9595) мав набуту недостатність білюу С на момент включення до згаданого випробування. Коефіцієнт смертності у групі пацієнтів з недостатністю білку С, які одержували плацебо, дорівнював 41905 (9/22), у той час, як коефіцієнт смертності у групі пацієнтів з недостатністю білку С, які одержували г-аРсС, дорівнював 1895 (7/39).
Значуща частина інформації, яка дозволяє зробити припущення про те, що лікування низькими дозами г- арс є благодійним для пацієнтів з тяжким сепсисом, включає середній час до настання смерті у пацієнтів, які одержували плацебо, порівняно до пацієнтів, які піддавались лікуванню. У десяти пацієнтів, які вмерли у групі, яка одержувала плацебо, середній час до настання смерті дорівнював 6 дням. У пацієнтів, яких лікували за допомогою г-аРсС, середній час до настання смерті дорівнював 14 дням. На додаток до цього 4 з 9 пацієнтів, які вмерли у групі, яку лікували за допомогою г-аРС, залишались живими впродовж 21 або більше днів, і у подальшому вмерли з приводу, який не було пов'язано з їхнім першим епізодом сепсису. Два з чотирьох випадків пізньої смерті трапились у групі, яка одержувала низьку дозу (12мкг/кг/год). Обидва пацієнти знаходились у відділенні інтенсивної терапії та піддавались штучному вентилюванню легень за допомогою автоматичного дихального апарату впродовж усього періоду проведення випробування до моменту настання смерті (день 27). Два інші пацієнти з пізнім настанням смерті належали до групи, яка одержувала високу дозу (ЗОмкг/кг/год). У обох згаданих пацієнтів спостерігалось початкове поліпшення. Через два тижні обох було знято з штучного вентилювання легень за допомогою автоматичного дихального апарату та переведено з відділення інтенсивної терапії. Один пацієнт вмер за тиждень від респіраторного дистрес-синдрому, який було індуковано сепсисом, після набуття за власною вимогою статусу ОМА ("реанімації не піддавати"). Другий пацієнт вмер на 28 день після епізоду легеневої недостатності, пов'язаної з другим епізодом сепсису. Цей пацієнт також набув статусу ОМА за власною вимогою, і з цього приводу його не було реінтубовано. Слід звернути увагу на те, що повторне лікування за допомогою г-аРсС пацієнту з другим епізодом тяжкого сепсису під час 28-денного випробування протоколом лікування не передбачалось.
Інформація відносно смертності, яку було одержано під час проведення цього випробування, є неочікуваною та викликає подив. Жодне інше подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження сепсису не надало даних, які б демонстрували таке явно виражене зменшення рівня 28-денної смертності від будь-яких причин.
Приклад З
Одержання лікарської форми активованого білку С
Стійку ліофілізовану лікарську форму активованого білюу С було одержано способом, який включає ліофілізування розчину, до складу якого входять приблизно 2,5мг/мл активованого білку С, приблизно 15мг/мл цукрози, приблизно 20мг/мл Масі та натрійцитратний буфер, який має рН більше за 5,5 та менше ніж 6,5. На додаток до цього, одержання стійкої ліофілізованої лікарської форми активованого білку С включає ліофілізацію розчину, до складу якого входять приблизно 5мг/мл активованого білку С, приблизно ЗОмг/мл цукрози, приблизно Звмг/мл Масі та цитратний буфер, який має рН більше за 5,5 та менше ніж 6,5.
Співвідношення арРс:сіль:наповнювач (у масовому відношенні) є важливим фактором у лікарській формі, придатній для процесу ліофілізації. Згадане співвідношення змінюється у залежності від концентрації аРс, вибору та концентрації солі та вибору та концентрації наповнювача. Зокрема, перевага надається співвідношенню, яке складає приблизно 1 частину активованого білку С до приблизно 7,6 частини солі та до приблизно 6 частин наповнювача.
Стандартну дозовану лікарську форму активованого білку С, придатну для введення шляхом безперервного впорскування, було одержано шляхом змішування активованого білку С, Масі, цукрози та натрійцитратного буферу. Після змішування, 4мл одержаного розчину переносили до поємнику для стандартної дози та ліофілізували. Поємник для стандартної дози, який вміщував від приблизно 5мг до приблизно 20мг активованого білку С, придатного для введення дози, яка складає від приблизно 0,02мг/кг/год. до приблизно 0,05мг/кг/год., пацієнту, який цього потребує, герметично закривали та зберігали до використання.
Claims (17)
1. Спосіб лікування пацієнтів-людей зі станом набутої гіперкоагуляції або набутою недостатністю білка С, який включає введення згаданому пацієнту людського активованого білка С у дозі від приблизно 20 мкг/кг/год до приблизно 50 мкг/кг/год шляхом безперервної інфузії впродовж від приблизно 24 годин до приблизно 144 годин.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згаданий стан гіперкоагуляції або недостатність білка С пов'язані з сепсисом.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згаданий стан гіперкоагуляції або недостатність білка С пов'язані з пурпурою блискавичною.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згаданий стан гіперкоагуляції або недостатність білка С пов'язані з менінгококемією.
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що згаданим пацієнтом-людиною є підліток.
6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згаданий стан гіперкоагуляції або недостатність білка С пов'язані з опіками.
7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що він призначений для людей, які страждають на венозні тромбоемболічні ускладнення, пов'язані з пересадженням кісткового мозку або іншого органа.
8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що він призначений для людей, які страждають на венозні тромбоемболічні ускладнення, пов'язані з хірургічним втручанням або травмою.
9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що він призначений для людей, які страждають на стан набутої гіперкоагуляції або недостатність білка С, які пов'язані з ускладненнями під час вагітності.
10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згаданий стан гіперкоагуляції або недостатність білка С пов'язані з респіраторним дистрес-синдромом у дорослих.
11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадану безперервну інфузію здійснюють після болюсної ін'єкції людського активованого білка С.
12. Спосіб за п. 17, який включає введення згаданому пацієнту людського активованого білка С у дозі від приблизно 20 мкг/кг/год до приблизно 50 мкг/кг/год шляхом безперервної інфузії впродовж від приблизно 36 годин до приблизно 120 годин.
13. Спосіб за п. 12, який включає введення згаданому пацієнту людського активованого білка С у дозі від приблизно 20 мкг/кг/год до приблизно 50 мкг/кг/год шляхом безперервної інфузії впродовж від приблизно 48 годин до приблизно 96 годин.
14. Спосіб за п. 13, який включає введення згаданому пацієнту людського активованого білка С у дозі від приблизно 22 мкг/кг/год до приблизно 30 мкг/кг/год.
15. Спосіб за п. 14, який включає введення згаданому пацієнту приблизно 24 мкг/кг/год людського активованого білка С.
16. Спосіб лікування пацієнтів-людей зі станом набутої гіперкоагуляції або набутою недостатністю білка С, який включає введення згаданому пацієнту шляхом безперервної інфузії впродовж від приблизно 24 годин до приблизно 144 годин ефективної кількості активованого білка С для досягнення рівня активованого білка С у плазмі у межах від 2 нг/мл до 200 нг/мл.
17. Застосування активованого білка С як медикаменту для лікування стану набутої гіперкоагуляції або набутої недостатності білю»а С шляхом введення людського активованого білка С у дозі від приблизно 20 мкг/кг/год до приблизно 50 мкг/кг/год шляхом безперервної інфузії впродовж від приблизно 24 годин до приблизно 144 годин.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6254997P | 1997-10-20 | 1997-10-20 | |
| US6476597P | 1997-11-07 | 1997-11-07 | |
| PCT/US1998/021723 WO1999020293A1 (en) | 1997-10-20 | 1998-10-14 | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein c deficiency |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72194C2 true UA72194C2 (en) | 2005-02-15 |
Family
ID=26742406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000042259A UA72194C2 (en) | 1997-10-20 | 1998-10-14 | Method of treatment for patients with acquired hypercoagulable state or acquired protein c deficiency |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US6037322A (uk) |
| EP (2) | EP1449537A3 (uk) |
| JP (2) | JP3805981B2 (uk) |
| KR (1) | KR100798174B1 (uk) |
| CN (1) | CN1276726A (uk) |
| AT (1) | ATE292979T1 (uk) |
| AU (1) | AU748417B2 (uk) |
| BR (1) | BR9812965A (uk) |
| CA (1) | CA2306983A1 (uk) |
| DE (1) | DE69829721T2 (uk) |
| DK (1) | DK0913156T3 (uk) |
| EA (1) | EA002496B1 (uk) |
| ES (1) | ES2239382T3 (uk) |
| HK (1) | HK1020529A1 (uk) |
| HU (2) | HUP0001237A3 (uk) |
| ID (1) | ID24901A (uk) |
| IL (2) | IL135712A0 (uk) |
| MY (1) | MY117655A (uk) |
| NO (1) | NO20002005L (uk) |
| NZ (1) | NZ504026A (uk) |
| PL (1) | PL200515B1 (uk) |
| PT (1) | PT913156E (uk) |
| SI (1) | SI0913156T1 (uk) |
| TR (1) | TR200001059T2 (uk) |
| TW (1) | TWI225404B (uk) |
| UA (1) | UA72194C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999020293A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA989385B (uk) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6630137B1 (en) | 1997-04-28 | 2003-10-07 | Eli Lilly And Company | Activated protein C formulations |
| BR9809304B1 (pt) | 1997-04-28 | 2011-02-08 | formulação liofilizada estável, processo para preparação da mesma, bem como forma de dosagem unitária. | |
| HUP0001237A3 (en) * | 1997-10-20 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Methods for treating vascular disorders |
| US6921751B1 (en) | 1998-05-20 | 2005-07-26 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
| EP1138692A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Fragments of human chorionic gonadotropin (hcg) as immunoregulator |
| US20050227925A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Robbert Benner | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
| US20040202645A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Khan Nisar Ahmed | Administration of gene-regulatory peptides |
| US6844315B2 (en) * | 1998-05-20 | 2005-01-18 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
| US20030220258A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of ischemic events |
| US7175679B2 (en) * | 2001-03-29 | 2007-02-13 | Biotempt B.V. | Oligopeptide treatment of NF-κB mediated inflammation |
| US8680059B2 (en) | 1998-05-20 | 2014-03-25 | Biotempt B.V. | Oligopeptide acetate and formulations thereof |
| US20040199099A1 (en) * | 1998-07-10 | 2004-10-07 | Matson James R | Hemofiltration systems, methods and devices used to treat inflammatory mediator related disease |
| US6287516B1 (en) | 1998-07-10 | 2001-09-11 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration systems, methods, and devices used to treat inflammatory mediator related disease |
| IL142248A0 (en) | 1998-10-22 | 2002-03-10 | Lilly Co Eli | Methods for treating sepsis |
| IL142255A0 (en) * | 1998-11-13 | 2002-03-10 | Lilly Co Eli | Method of treating heparin-induced thrombocytopenia |
| AU1723200A (en) * | 1998-11-23 | 2000-06-13 | Eli Lilly And Company | Method of treating sickle cell disease and thalassemia |
| US7074402B2 (en) | 2000-02-04 | 2006-07-11 | The Scripps Research Institute | Neuroprotective, antithrombotic and anti-inflammatory uses of activated protein C (APC) |
| US7291122B2 (en) * | 2000-03-24 | 2007-11-06 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration methods for treatment of diseases in a mammal |
| US6736972B1 (en) | 2000-03-24 | 2004-05-18 | Immunocept, L.L.C. | Method and system for providing therapeutic agents with hemofiltration for reducing inflammatory mediator related diseases |
| US8535258B2 (en) * | 2000-03-24 | 2013-09-17 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration methods for treatment of diseases in a mammal |
| US7204981B2 (en) * | 2000-03-28 | 2007-04-17 | Eli Lilly And Company | Methods of treating diseases with activated protein C |
| EP1267915B1 (en) * | 2000-03-28 | 2005-06-22 | Eli Lilly And Company | Activated protein c for treating pancreatitis |
| US20050037430A1 (en) * | 2000-03-29 | 2005-02-17 | Biotempt B.V. | Methods and uses for protein breakdown products |
| EP1300418A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-09 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Gene regulation by oligopeptides |
| USRE43279E1 (en) | 2000-03-29 | 2012-03-27 | Biotemp B.V. | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
| US7358330B2 (en) | 2001-03-29 | 2008-04-15 | Biotempt B.V. | Immunoregulatory compositions |
| US7576174B2 (en) * | 2000-03-29 | 2009-08-18 | Biotempt B.V. | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
| US6787040B2 (en) * | 2000-05-16 | 2004-09-07 | Immunocept, L.L.C. | Method and system for colloid exchange therapy |
| US8597516B2 (en) * | 2000-05-16 | 2013-12-03 | Immunocept, L.L.C. | Methods and systems for colloid exchange therapy |
| WO2001089558A2 (en) * | 2000-05-24 | 2001-11-29 | Eli Lilly And Company | Formulations and use of activated protein c and protein c zymogen for treating hypercoagulable states |
| AU2001290553A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-04-02 | Eli Lilly And Company | Method for using activated protein c for the treatment of coagulation-associated disorders |
| WO2002069232A2 (en) | 2001-02-19 | 2002-09-06 | Merck Patent Gmbh | Method for identification of t-cell epitopes and use for preparing molecules with reeduced immunogenicity |
| WO2002085117A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions for preventing and treating septic shock and endotoxemia |
| WO2002100445A1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | The University Of Sydney | Treatment and composition for wound healing |
| WO2003007686A2 (en) * | 2001-07-19 | 2003-01-30 | Dmi Biosciences, Inc. | Use of copper chelators to inhibit the inactivation of protein c |
| US20030220259A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of neurological disorders |
| HUP0501111A2 (en) | 2001-10-15 | 2007-12-28 | Chiron Corp | Treatment of severe pneumonia by administration of tissue factor pathway inhibitor |
| US20030224995A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-04 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of burns |
| US20040013661A1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-22 | Gert Wensvoort | Stratification |
| US7501391B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-03-10 | Biotempt B.V. | Treatment of transplant survival |
| US20030220260A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Peptide compositions |
| US20080318871A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-12-25 | Khan Nisar A | Treatment of neurological disorders |
| US20030220257A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of trauma |
| US20030220261A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of iatrogenic disease |
| US7560433B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-07-14 | Biotempt B.V. | Treatment of multiple sclerosis (MS) |
| US7786084B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-08-31 | Biotempt B.V. | Treatment of burns |
| AU2003213146A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Eli Lilly And Company | Activated protein c formulations |
| TW200407335A (en) * | 2002-07-22 | 2004-05-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Non-neutralizing antibody to inhibit the inactivation of activated protein C |
| EP1545690A4 (en) * | 2002-08-13 | 2006-04-12 | Arbios Systems Inc | SELECTIVE PLASMA EXCHANGE THERAPY |
| WO2004056309A2 (en) | 2002-12-05 | 2004-07-08 | Socratech L.L.C. | Neuroprotective activity of activated protein c is independent of its anticoagulant activity |
| EP1598368A4 (en) * | 2003-01-20 | 2007-07-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | ANTI-PCI neutralizing ANTIBODY |
| US20070142272A1 (en) * | 2003-01-24 | 2007-06-21 | Zlokovic Berislav V | Neuroprotective activity of activated protein c independent of its anticoagulant activity |
| US7517529B2 (en) * | 2003-04-08 | 2009-04-14 | Biotempt B.V. | Treatment of type I diabetes |
| EP2266606B1 (en) | 2003-05-15 | 2014-09-10 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the prevention and treatment of sepsis |
| EP1651252B1 (en) * | 2003-07-08 | 2014-11-26 | The Scripps Research Institute | Activated protein c variants with normal cytoprotective activity but reduced anticoagulant activity |
| US9192657B2 (en) * | 2003-07-08 | 2015-11-24 | The Scripps Research Institute | Activated protein C variants with normal cytoprotective activity but reduced anticoagulant activity |
| US20090227669A1 (en) * | 2004-01-23 | 2009-09-10 | The University Of Toledo | Compositions and Methods for Perioperative Bladder Instillation |
| AU2005244249A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-11-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Treatment of severe community-acquired pneumonia by admistration of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) |
| AU2005243161A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-24 | Heptest Laboratories, Inc. | Compositions, kit and one-step method for monitoring compounds having anti-factor Xa and/or anti factor iia activities |
| EP1773371A4 (en) * | 2004-07-23 | 2009-12-30 | Univ Rochester | ACTIVATED PROTEIN C INHIBITS SIDE EFFECTS OF PLASMINOGEN ACTIVATOR IN THE BRAIN |
| WO2006124770A2 (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of sepsis and inflammation with alpha2a adrenergic antagonists |
| US8088728B2 (en) * | 2005-06-24 | 2012-01-03 | Drugrecure Aps | Airway administration of tissue factor pathway inhibitor in inflammatory conditions affecting the respiratory tract |
| JP4846799B2 (ja) | 2005-07-05 | 2011-12-28 | バイオテンプト ベー．フェー． | 腫瘍の治療 |
| EP1864692A1 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-12 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
| US7785857B2 (en) * | 2006-08-31 | 2010-08-31 | Saint Louis University | Protein C variant |
| GR1005700B (el) * | 2006-09-01 | 2007-10-22 | (40%) ����� �������� | Τροπος αντιμετωπισης της 1ης φασης του εγκαυματοσσε μη σηπτικους ασθενεις με συνεχη ενδοφλεβια χορηγηση ενεργοποιημενης πρωτεινης-c για 48 ωρες με στοχο τη μειωση της τελικης εγκαυματικης βλαβης καιαυξηση της ταχυτητας επουλωσης κατα τα πρωτα επτα μετεγκαυματικα 24ωρα |
| WO2008073603A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-06-19 | The Scripps Research Institute | Dosing regimen of activated protein c and variants having reduced anticoagulant activity |
| RU2445365C1 (ru) * | 2010-11-03 | 2012-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Инновационный Центр "Новые Технологии и Материалы" (ООО "ИЦ Новтехмат") | Штамм гибридных культивируемых клеток mus musculus - продуцент моноклональных антител, специфичных к протеину с человека (варианты) |
| RU2490722C1 (ru) * | 2012-04-24 | 2013-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Способ восстановления кровотока в регионе тромбированной вены в эксперименте |
| US20150150954A1 (en) | 2012-07-04 | 2015-06-04 | The University Of Sydney | Treatment of inflammatory skin disorders |
| AU2014391082B2 (en) | 2014-04-16 | 2020-04-09 | Zz Biotech Llc | Treatment of abnormal cutaneous scarring |
| WO2019238787A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Ab Sandvik Materials Technology | A duplex stainless steel strip and method for producing thereof |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4775624A (en) * | 1985-02-08 | 1988-10-04 | Eli Lilly And Company | Vectors and compounds for expression of human protein C |
| US5516650A (en) * | 1985-06-27 | 1996-05-14 | Zymogenetics, Inc. | Production of activated protein C |
| US5084274A (en) * | 1987-11-17 | 1992-01-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Inhibition of arterial thrombotic occlusion or thromboembolism |
| US4992373A (en) * | 1987-12-04 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Vectors and compounds for direct expression of activated human protein C |
| US5009889A (en) * | 1987-12-31 | 1991-04-23 | Oklahoma Medical Research Foundation | Treatment of dysfunctional vascular endothelium using activated protein C |
| GB8819607D0 (en) * | 1988-08-17 | 1988-09-21 | Wellcome Found | Novel combination |
| US4981952A (en) * | 1988-10-04 | 1991-01-01 | Eli Lilly And Company | Method for the purification of vitamin K-dependent proteins |
| US5254532A (en) * | 1989-06-26 | 1993-10-19 | Immuno Aktiengesellschaft Fur Chemisch-Medizinische Produkte | Preparation for treating and preventing thromboses and thromboembolic complications, use of such a preparation and a method of producing the same |
| IL97312A (en) * | 1990-02-23 | 1999-01-26 | Lilly Co Eli | A method of generating a polypeptide in an eukaryotic vector AND recombinant surrogate cell containing an enhanced transcriptional control unit based on the primary late adenovirus coefficient |
| AT402262B (de) * | 1991-06-20 | 1997-03-25 | Immuno Ag | Arzneimittel enthaltend aktiviertes protein c |
| MY110664A (en) * | 1992-05-21 | 1999-01-30 | Lilly Co Eli | Protein c derivatives |
| JP3434326B2 (ja) * | 1992-08-25 | 2003-08-04 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 成人呼吸窮迫症候群（ａｒｄｓ）予防、治療剤 |
| JP2825739B2 (ja) * | 1993-09-20 | 1998-11-18 | 帝人株式会社 | 急性肝不全治療剤 |
| JP3802104B2 (ja) * | 1995-05-31 | 2006-07-26 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 脊髄損傷に伴う神経障害の予防・治療剤 |
| WO1997020043A1 (en) * | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Zymogenetics, Inc. | Protein c production in transgenic animals |
| BR9809304B1 (pt) * | 1997-04-28 | 2011-02-08 | formulação liofilizada estável, processo para preparação da mesma, bem como forma de dosagem unitária. | |
| HUP0001237A3 (en) * | 1997-10-20 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Methods for treating vascular disorders |
-
1998
- 1998-03-24 HU HU0001237A patent/HUP0001237A3/hu unknown
- 1998-09-28 US US09/161,900 patent/US6037322A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 IL IL13571298A patent/IL135712A0/xx unknown
- 1998-10-14 CA CA002306983A patent/CA2306983A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-14 BR BR9812965-1A patent/BR9812965A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-14 PL PL340096A patent/PL200515B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 AU AU98040/98A patent/AU748417B2/en not_active Ceased
- 1998-10-14 NZ NZ504026A patent/NZ504026A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 ZA ZA9809385A patent/ZA989385B/xx unknown
- 1998-10-14 EA EA200000445A patent/EA002496B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 ID IDW20000683A patent/ID24901A/id unknown
- 1998-10-14 JP JP2000516690A patent/JP3805981B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-14 WO PCT/US1998/021723 patent/WO1999020293A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-14 TR TR2000/01059T patent/TR200001059T2/xx unknown
- 1998-10-14 UA UA2000042259A patent/UA72194C2/uk unknown
- 1998-10-14 CN CN98810307A patent/CN1276726A/zh active Pending
- 1998-10-14 KR KR1020007004170A patent/KR100798174B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 TW TW087117061A patent/TWI225404B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 HU HU0100025A patent/HU224901B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 ES ES98308413T patent/ES2239382T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 DK DK98308413T patent/DK0913156T3/da active
- 1998-10-15 AT AT98308413T patent/ATE292979T1/de active
- 1998-10-15 EP EP04005955A patent/EP1449537A3/en not_active Withdrawn
- 1998-10-15 EP EP98308413A patent/EP0913156B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 MY MYPI98004703A patent/MY117655A/en unknown
- 1998-10-15 SI SI9830773T patent/SI0913156T1/xx unknown
- 1998-10-15 PT PT98308413T patent/PT913156E/pt unknown
- 1998-10-15 DE DE69829721T patent/DE69829721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 US US09/174,507 patent/US6008199A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-08 US US09/415,761 patent/US6268344B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 US US09/415,876 patent/US6156734A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-02 HK HK99104976A patent/HK1020529A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 US US09/465,076 patent/US6268337B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-17 IL IL135712A patent/IL135712A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-17 NO NO20002005A patent/NO20002005L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 US US09/568,146 patent/US6489296B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-08 US US09/877,759 patent/US6426071B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-11 JP JP2004327938A patent/JP2005097313A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA72194C2 (en) | Method of treatment for patients with acquired hypercoagulable state or acquired protein c deficiency | |
| US20010006806A1 (en) | Methods for treating sepsis | |
| US7087578B2 (en) | Formulations and methods for treating hypercoagulable states | |
| EP0872245B1 (en) | Methods for treating vascular disorders with activated Protein C | |
| US6743426B2 (en) | Method of treating heparin-induced thrombocytopenia | |
| AU1723200A (en) | Method of treating sickle cell disease and thalassemia | |
| EP1137432B1 (en) | Use of protein c for the treatment of thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome | |
| CZ20001392A3 (cs) | kané nedostatečnosti proteinu C | |
| MXPA00003805A (en) | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein c deficiency |