PL200515B1 - Zastosowanie aktywowanego białka C - Google Patents
Zastosowanie aktywowanego białka CInfo
- Publication number
- PL200515B1 PL200515B1 PL340096A PL34009698A PL200515B1 PL 200515 B1 PL200515 B1 PL 200515B1 PL 340096 A PL340096 A PL 340096A PL 34009698 A PL34009698 A PL 34009698A PL 200515 B1 PL200515 B1 PL 200515B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- protein
- apc
- hour
- deficiency
- treatment
- Prior art date
Links
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 title description 2
- 208000034767 Hypoproteinaemia Diseases 0.000 title 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 claims abstract description 83
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 claims abstract description 78
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 claims abstract description 76
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 32
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 26
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 13
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims abstract description 11
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 102100036546 Salivary acidic proline-rich phosphoprotein 1/2 Human genes 0.000 claims abstract 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 12
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 208000014171 autosomal dominant thrombophilia due to protein C deficiency Diseases 0.000 claims description 10
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 claims description 9
- 241001672981 Purpura Species 0.000 claims description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 8
- 206010058858 Meningococcal bacteraemia Diseases 0.000 claims description 7
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 7
- 201000005660 Protein C Deficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013746 hereditary thrombophilia due to congenital protein C deficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 abstract 1
- 201000005380 purpura fulminans Diseases 0.000 abstract 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 70
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 19
- 101500025568 Homo sapiens Saposin-D Proteins 0.000 description 16
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 16
- 229940100689 human protein c Drugs 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 15
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 12
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 12
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 10
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 8
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 8
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 8
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 7
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 7
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 206010073734 Microembolism Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 3
- 230000018341 negative regulation of fibrinolysis Effects 0.000 description 3
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 3
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 2
- 206010069748 Burkholderia pseudomallei infection Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 2
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 2
- 208000008425 Protein deficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000004015 melioidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000019 pro-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012260 Accidental injury Diseases 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003399 Arthropod bite Diseases 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000009802 Colorado tick fever Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 description 1
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010013453 Disseminated tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005624 HELLP Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241001501603 Haemophilus aegyptius Species 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010022822 Intravascular haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000589929 Leptospira interrogans Species 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- 206010027280 Meningococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000006836 Miliary Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 101100435060 Mus musculus Apc gene Proteins 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000004374 Tick Bites Diseases 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011366 aggressive therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005008 bacterial sepsis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009141 biological interaction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000006824 bubonic plague Diseases 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000003089 estrolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000005550 inflammation mediator Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000031915 positive regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 231100001271 preclinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010101 prophylactic anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 208000010563 rat-bite fever Diseases 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000007281 self degradation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 201000005608 severe pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4866—Protein C (3.4.21.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6464—Protein C (3.4.21.69)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21069—Protein C activated (3.4.21.69)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy zastosowania aktywowanego bia lka C (aPC) do wytwarzania leku do lecze- nia ludzi z nabytymi stanami nadkrzepliwo sci albo nabytymi stanami niedoboru aPC lub do zapobie- gania tym stanom. Leczenie lub zapobieganie obejmuje podawanie ludzkiego aktywowanego bia lka C w ci ag lym wlewie przez 24 do 144 godzin dawki 20 µg/kg/godzin e do 50 µg/kg/godzin e. Stan nad- krzepliwo sci albo nabyty stan niedoboru aPC zwi azany jest z posocznic a, plamic a piorunuj ac a, bakte- riemi a meningokokow a, oparzeniem, powik laniami w trakcie ci azy, powik laniami zakrzepowo-za- torowymi zwi azanymi z przeszczepianiem szpiku kostnego, przeszczepem innego narz adu, z zabie- giem chirurgicznym albo obra zeniem. PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania aktywowanego białka C do wytwarzania leku do leczenia stanów nadkrzepliwości albo nabytego niedoboru białka C aktywowanym białkiem C.
Białko C jest protezą serynową i jest naturalnie występującą substancją przeciwkrzepliwą odgrywającą rolę w regulacji hemostazy poprzez swoją zdolność do blokowania wytwarzania trombiny przez inaktywację Czynnika Va i VIIIa w kaskadzie krzepnięcia. In vivo ludzkie białko C jest pierwotnie wytwarzane w wątrobie jako pojedynczy polipeptyd składający się z 461 aminokwasów. Cząsteczka prekursorowa przechodzi wielokrotne potranslacyjne modyfikacje, w tym: 1) cięcie 42 aminokwasowej sekwencji sygnałowej; 2) proteolityczne usunięcie z jednego łańcucha zymogenu reszty lizenowej w pozycji 155 i reszty argininowej w pozycji 156 w celu wytworzenia postaci dwułańcuchowej cząsteczki (tj. lekki łańcuch 155 reszt aminokwasowych połączony mostkiem dwusiarczkowym z protezą serynową zawierającą ciężki łańcuch 262 reszt aminokwasowych); 3) karboksylacja zależna od witamy K dziewięciu reszt kwasu glutaminowego zgrupowanych wśród pierwszych 42 aminokwasów lekkiego łańcucha, co powoduje powstanie 9 reszt kwasu gammakarboksyloglutaminowego; i 4) węglowodorowe połączenie w czterech pozycjach (jedno w lekkim łańcuchu i trzy w łańcuchu ciężkim). Ciężki łańcuch zawiera stabilną triadę proteaz serynowych, Asp 257, His 211 i Ser 360. W końcu, kolisty dwułańcuchowy zymogen jest aktywowany in vivo przez trombinę w obecności jonów wapnia na powierzchni fosfolipidowej. Aktywacja powoduje usunięcie dodekapeptydu na końcu N łańcucha ciężkiego, co wywołuje wytworzenie aktywnego białka C (aPC) posiadającego aktywność enzymatyczną.
W połączeniu z innymi białkami, aPC działa być może jako najważniejszy czynnik powodujący regulację w dół krzepnięcia krwi, dając ochronę przed krzepnięciem. Poza jego działaniem przeciwkrzepliwym, aPC wywołuje działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie wytwarzania cytokin (tj. TNF i IL-1) i wykazuje ponadto właściwości profibrynolityczne, które ułatwiają lizę skrzepliny. Tak więc, układ enzymatyczny białka C wykazuje znaczące fizjologiczne działanie przeciwkrzepliwe, przeciwzapalne i fibrynolityczne.
Posocznica
Posocznica jest określana jako układowa odpowiedź zapalna na zakażenie, związana z i pośredniczona przez aktywację wielu mechanizmów obronnych gospodarza włączając sieć cytokin, leukocyty i dopełniacz oraz układy krzepnięcia/fibrynolizy. [Mesters, i in., Blood 88: 881-886, 1996]. Rozsiane wykrzepiane wewnątrznaczyniowe [DIC], z ogólnoustrojowym odkładaniem fibryny w drobnych włośniczkach różnych organów, jest wczesną manifestacją wstrząsu posocznicowo/septycznego. DIC jest istotnym pośrednikiem w rozwoju zespołu niewydolności wielonarządowej i odpowiada za złe rokowanie u pacjentów z wstrząsem septycznym [Fourrier, i in., Chest 101: 816-823, 1992].
Opublikowano wiele zachęcających badań przedklinicznych wykorzystujących białko C w różnych zwierzęcych modelach posocznicy. W badaniu na modelu posocznicy u pawiana przeprowadzanym przez Taylora, i in., [J. Clin. Invest. 19: 918-25, 1987], wykorzystywano ludzkie aktywowane białko C z osocza. Zwierzęta leczono profilaktycznie (tj. aPC podawano na początku dwugodzinnego wlewu LD100 E. coli). Pięć z pięciu zwierząt przeżyło 7 dni i zostało uznanych za stale wyleczone w protokole doświadczalnym. W grupie zwierząt kontrolnych otrzymujących identyczny wlew E. coli, pięć z pięciu zwierząt zmarło w ciągu 24 do 32 godzin. Wystarczająca dawka to od 7 do 8 mg/kg.
W liposacharydowym (LPS; E. coli) modelu posocznicy szczurów [Murakami, i in., Blood 81: 642-641, 1996), uszkodzenie układu naczyniowego płuc wywoływane LPS było zahamowane przez ludzkie aktywowane białko C z osocza w dawce 100 L9/kg. Następnie, w podwiązaniowym i nakłuciowym modelu posocznicy u królików, Okamoto i in., [Gastroenterology 106: A747, 1994) wykazał, że ludzkie aktywowane białko C z osocza było skuteczne w ochronie zwierząt przed zaburzeniami krzepnięcia i niewydolnością narządów w dawce 12 pg/kg/godz. w ciągu 9 godzin. Ze względu na swoistość gatunkową aPC, wyniki uzyskane u tych zwierząt nie koniecznie są wyznacznikiem do leczenia ludzi. Skuteczny poziom dawki ludzkiego aktywowanego białka C jest niezwykle zmienny i nieprzewidywalny zależnie od wybranego modelu zwierzęcego. Na przykład, półokres trwania ludzkiego aktywowanego białka C u ludzi wynosi od 30 do 40 minut, w porównaniu do półokresu od 8 do 10 minut u pawianów i 90 minut u królików.
Istnieje obecnie wiele podejść do leczenia posocznicy u ludzi, w większej części z wykorzystaniem czynników blokujących czynniki pośredniczące zapaleniu związane z patofizjologią tej choroby. Jednakże, badania kliniczne z różnorodnymi czynnikami, które blokują czynniki pośredniczące w zapaleniu nie przyniosły sukcesu [przegląd u Natansona, i in., Ann. Intern. Med. 120: 771-183, 1994; Gibaldi, Pharmacotherapy 13: 302-308, 1993]. W związku z tym, że w stosunku do wielu czynników
PL 200 515 B1 pośredniczących związanych z zapaleniem istnieją odpowiedzi kompensujące i przez to występują efekty leczące, niektórzy badacze sugerują, że blokowanie tych odpowiedzi może nie być odpowiednie [np. Parillo, N. Engl. J. Med. 328: 1471-1477, 1993].
Ostatnio, proponuje się blokowanie D1C jako nowy cel badań klinicznych posocznicy [tj. Levi i in., JAMA 270: 975-919, 1993]. Jednakże, zwykłe blokowanie zaburzeń krzepnięcia w posocznicy może nie być wystarczające. W przeglądzie Esmonda, [Arteriosclerosis & Thromb. 12: 135-145, 1992], wiele czynników przeciwkrzepliwych nie wykazało skuteczności w modelu posocznicy pawiana, w tym bloker miejsca aktywnego czynnika Xa [Taylor, i in., Blood 18: 364-368, 1991], hirudyna i hirulog [Maraganore, Perspective in Drug Discovery and Design 1: 461-418, 1994]. Każdy z tych czynników przeciwkrzepliwych jest zdolny do blokowania koagulopatii suchotniczej u zwierząt, lecz nie jest zdolny do poprawy rokowania. Dodatkowo, badacze w Japonii [zgłoszenie patentowe JP 091335A] proponują leczenie koagulopatii związanej z niewydolnością wątroby, stanu potencjalnie wywołującego powstanie objawów podobnych do DIC aktywowanym białkiem C z osocza.
Do dziś, zymogen ludzkiego białka C z osocza był używany jako skuteczny czynnik dodatkowy do tradycyjnej, agresywnej terapii w leczeniu dwudziestu pięciu pacjentów z plamicą piorunującą w posocznicy bakteryjnej z których 22 ocalało [Gerson, et al., Pediatrics 91: 418-422, 1993; Smith, et al., Thromb. Haemost, PS1709, p419, 1997; Rintala, et al., Lancet 347: 1767, 1996; Rivard, et al., J. Pediatr. 126: 646-652, 1995). Gerson, et al., [1993]] opisują leczenie dziecka z udowodnioną gramodadatnią bakteriemią i plamicą piorunującą, które nie odpowiedziało na agresywne tradycyjne leczenie. Pacjent był leczony zymogenem ludzkiego białka C z osocza (bolus 280 ug/kg+40 ug/kg/godzinę we wlewie) co powodowało łączną poprawę zaburzeń krzepnięcia i DIC, i zatrzymanie objawów klinicznych rozwoju plamicy piorunującej związanej ze wstrząsem septycznym. Rintala i in., [1996] donosi o leczeniu dwóch dorosłych pacjentów z meningokokową sepsą i bakteriemią występującą wraz z plamicą piorunującą. Pacjenci byli leczeni zymogenem białka C pochodzącego z osocza w bolusie 400 ug/kg co sześć godzin przez 8 do 10 dni. Jeden przeżył, a jeden zmarł. Rivard, i in., [1995] donosi o leczeniu czterech pacjentów z bakteriemią meningokokową objawiającą się również plamicą piorunującą, którzy przeżyli po leczeniu zymogenem ludzkiego białka C. Pacjenci ci byli leczeniu dawką 400 ug/kg w bolusie co sześć godzin. Chociaż, wielkość grupy w tych badaniach była mała, śmiertelność związana z bakteriemią meningokokową objawiająca się plamicą piorunującą jest większa niż 50% [Powars, i in., Clin. Infectious Disease 17: 254-261, 1993]. Jednakże, w związku z tym, że badania te przeprowadzano z zymogenem ludzkiego białka C, oferują one niewielką sugestię co do ustalenia dawki i czasu trwania leczenia aktywowanym białkiem C.
Oprócz bakteriemii meningokokowej plamica piorunująca albo/i DIC jest związane z wieloma zakażeniami bakteryjnymi, wirusowymi albo pasożytniczymi, które obejmują lecz nie są ograniczone do Ricketssia [gorączka Gór Skalistych, gorączka związana z ukąszeniem kleszcza, dur brzuszny, itd.] [Graybill i in., Souther Medical Journal, 66 (4): 410-413, 1973; Loubser i in., Annals of Tropical Paediatrics 13: 277-280, 1993]; Salmonella (paradur, gorączka związana z ukąszeniem szczura) [Koul i in., Acta Haematol. 93: 13-19, 1995]; Pneumococci [Carpenter i in., Scand J Infect Dis, 29: 479-483, 1997], Yersinia pestis (dżuma dymieniczna) [Butler i in., The Journal of Infectious Disease, 129: 578584, 1974]; Legionella pneumophila (choroba legionistów); Plasmodium falciparum (malaria ośrodkowego układu nerwowego) [Lercari, i in., Journal of Clinical Apheresis, 7: 93-96, 1992]; Burkholderia pseudomallei (melioidoza); Pseudomonas pseudomallei (melioidoza) [Pathucheary, i in., Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 86: 683-685, 1992]; Streptococci (zakażenie odzębowe) [Ota, Y. J. Japanese Assoc. Infect. Dis., 68: 157-161]; wirus zoster [Nguyen i in., Eur J Pediatr, 153: 646-649, 1994]; Bacillus anthracis (wąglik) [Franz i in., Journal of the American Medical Assoc., 278 (5): 399-411, 1997]; Leptospira interrogans (leptospiroza) [Hill i in., Seminars in Respiratory Infections, 12(1): 44-49, 1997]; Staphylococci [Levin, M. Pediatric Nephrology, 8: 223-229]; Haemophilus aegyptius (krwotoczna gorączka brazylijska); Neisseria (bakteriemia gonokokowa i meningokokowa); i mycobacterium tuberculosis (gruźlica prosówkowa).
Nawet jeśli plamica piorunująca, DIC albo stany związane z nabytym niedoborem białka C w sepsie/wstrząsie septycznym albo w innych zakażeniach są dobrze udokumentowane jak to pokazano powyżej, istnieje mało danych co do sposobu leczenia tych pacjentów aktywowanym białkiem C. Ustalenie poziomów dawki dla ludzi wykorzystując przedkliniczne dane farmakologiczne uzyskane z leczenia aktywowanym ludzkim białkiem C modeli zwierzęcych jest trudne ze względu na swoistość gatunkową oddziaływań biologicznych białka C.
PL 200 515 B1
Przeszczep
Różnorodne powikłania związane z przeszczepami mogą występować po przeszczepie szpiku kostnego (BMT), wątroby, nerek i innych narządów [Haire, i in., JAMA 274: 1289-1295, (1995); Harper i in., Lancet 924-927 (1988); i Sorensen i in., J. Inter. Mad 226: 101-105 (1989); Gordon i in., Bone Marrow Transplan. 11: 61-65, (1993)]. Donoszono o obniżonym poziomie krążącego białka C po BMT [Bazarbachi i in., Nouv Rev Fr Hematol 35: 135-140 (1993); Gordon i in., Bone Marrow Trans. 11: 61-65 (1993)], przeszczepie nerek [Sorenson i in., J. Inter. Med 226: 101-105 (1989)] i po przeszczepie wątroby [Harper i in., Lancet 924-927 (1988)]. Niedobór białka C odpowiada za stan nadkrzepliwości powodując u pacjentów ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.
Na przykład, zarostowe zapalenie żył wątroby (VOD) jest głównym powikłaniem ograniczającym dawkę przedtransplantacyjnego schematu leczniczego dla BMT. VOD jest ogólnie wynikiem zwężenia żyłek wewnątrzwątrobowych zależnego od wewnątrznaczyniowego odkładania włóknika. [Faioni i in., Blood 81: 3458-3462 (1983). Dodatkowo, VOD powoduje znaczącą chorobowość i śmiertelność po BMT [Collins i in., Throm. and Haemo. 72: 28-33 (1994)]. Zmniejszony poziom białka C współwystępujący ze szczytem występowania VOD [Harper i in., Bone Marrow Trans. 5: 39-42 (1990)] jest prawdopodobnie czynnikiem współodpowiedzialnym za powstawanie tego stanu.
Niewydolność narządowa po BMT obejmuje płuca, ośrodkowy układ nerwowy, wątrobę i nerki i jest powikłaniem, które występuje u znacznego procenta pacjentów po przeszczepie [Haire i in., JAMA 274: 1289-1295, (1995)]. Niewydolność pojedynczego narządu po BMT jest silnym wskaźnikiem zespołu niewydolności wielonarządowej (MODS), który jest podstawową przyczyną śmierci u pacjentów po BMT. Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC) zależne od znacznej aktywacji układu krzepnięcia i rozsianego odkładania włóknika w układzie naczyń włosowatych różnych narządów jest ważnym mediatorem rozwoju MODS (Fourrier i in., Chest 101: 816-823 (1992)]. Tak więc, niedobór poziomu białka C u pacjentów poddanych przeszczepowi szpiku albo innych narządów prowadzi do stanu nadkrzepliwości, który predysponuje pacjentów do żylnych powikłań zakrzepowozatorowych i niewydolności narządowej. Obecnie istnieje potrzeba określenia sposobu wykorzystującego aktywowane białko C leczenia ludzi ze stanami nadkrzepliwości związanymi z przeszczepami.
Oparzenia
Od dawna wiadomo, że u pacjentów z ciężkimi oparzeniami występują powikłania związane z nadkrzepliwością [Currieri i in., Ann. Surg. 181: 161-163 (1974)]. Pacjenci oparzeni posiadają odbiegającą od normy zdolność do tworzenia skrzeplin in vitro i często rozwijają DIC, charakteryzujące się nagłym wystąpieniem rozsianego krwawienia, zużyciem fibrynogenu, płytek krwi i spadkiem aktywności czynnika VIII; hemolizą wewnątrznaczyniową; wtórną fibrynolizą; i wykazywanymi w bioptatach mikrozatorami [McManis i in., J. of Trauma 13: 416-422, (1973)]. Ostatnio, donoszono o tym, że poziom białka C jest znacząco niższy u pacjentów z ciężkimi oparzeniami i, że zmniejszenia poziomu tego naturalnego czynnika przeciwkrzepliwego może prowadzić do wzrostu ryzyka DIC [Lo i in., Burns 20: 1860187 (1994)]. Dodatkowo, Ueyama i in., omawiając patogenezę DIC we wczesnym etapie oparzenia dochodzą do wniosku, że intensywne wytwarzanie trombiny i zmniejszenie aktywności przeciwkrzepliwej może występować w zależności od nasilenia oparzenia [Ueyama i in., Nippon Geka Gakkai Zasshi 92: 907-12 (991)]. DIC jest jednym z cięższych powikłań występującym u pacjentów z ciężkimi oparzeniami.
Mimo, że niedobór białka C został udokumentowany u pacjentów z ciężkimi oparzeniami, o czym wspomniano powyżej istnieje niewiele danych wskazujących na to, że terapia zastępcza białkiem C może być skuteczna, lub odnoszących się do tego jak leczyć tych pacjentów aktywowanym białkiem C.
Ciąża
Dobrze wiadomo, że ciąża powoduje różnorodne zmiany układu krzepnięcia mogące prowadzić do stanu nadkrzepliwości. Na przykład, w czasie ciąży i po porodzie ryzyko wystąpienia zakrzepicy jest prawie pięciokrotnie wyższe niż nie w ciąży. Dodatkowo, poziom czynników krzepnięcia wzrasta, a poziom naturalnych inhibitorów krzepnięcia maleje, występują zmiany w układzie fibrynolizy, wzrasta napięcie naczyń żylnych, jak również wzrasta uszkodzenie naczyń żylnych podczas porodowego oddzielenia łożyska, cięcia cesarskiego albo zakażenia [Barbour i in., Obstet Gynecol 86: 621-633, 1995].
Mimo, że ryzyko powikłań związanych z tym stanem nadkrzepliwości u kobiet bez czynników ryzyka jest niskie, u kobiet z wywiadem epizodów zakrzepowo-zatorowym występuje zwiększone ryzyko nawrotów w trakcie ciąży. Dodatkowo, kobiety z współistniejącym stanem nadkrzepliwości, w tym kobiety z wrodzoną opornością na aktywowane białko C, mają również podwyższone ryzyko nawrotów [Dahlback, Blood 85: 607-614, 1995].
PL 200 515 B1
Tak więc, sugeruje się, że kobiety z wywiadem żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych, u których wykryto niedobór antytrombiny-III, białka C, albo białka S są szczególnie narażone na ryzyko nawracających zatorów i u nich powinna być rozważana profilaktyczna terapia przeciwkrzepliwa [Condar i in., Thromb Haemost 63: 319-320, 1990].
Stany przedrzucawkowe i rzucawka u kobiet w ciąży objawiają się stanem zwiększonej krzepliwości na co wskazuje zwiększone tworzenie fibryny, aktywacja układu fibrynolitycznego, aktywacja płytek i spadek liczby płytek [Clin Obstet Gynecol 35: 338-350, 1992]. Uważa się, że przedrzucawka jest wynikiem niedotlenienia łożyska zależnego od nieprawidłowego usadowienia się naczyniowego łożyska. Konsekwencje przedrzucawki obejmują zarówno nadciśnienie, jak i DIC, prowadzące do uwolnienia licznych mikrozatorów, powodujących uszkodzenie łożyska, nerek, wątroby i mózgu [Rev Fr Gynecol Obstet 86: 158-163, 1991)]. Następnie, przedrzucawka prowadzi do ciężkich i zagrażających życiu stanów znanych jako zespół HELLP, określanych jako przedrzucawka powikłana małopłytkowością, hemolizą i zaburzoną funkcją wątroby [Rathgeber i in., Anasth Intensivther Notfallmed 25: 206-211, 1990]. Dodatkowo, udokumentowano, że kobiety w ciąży z nasilonym stanem przedrzucawkowym wykazują znaczne obniżenie poziomów białka C w porównaniu do zdrowych ciężarnych [De Stefano i in., Thromb Haemost 74: 793-794, 1995].
Tak więc, ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych w kobiet w ciąży jest znacznym problemem, szczególnie u kobiet z wywiadem epizodów zakrzepowo-zatorowych. Mimo, że prawdopodobieństwo ciężkich powikłań takich jak stan przedrzucawkowy albo DIC jest stosunkowo niewielkie uważa się, że postawienie takiego rozpoznania jest wystarczające do rozpoczęcia leczenia DIC czyli rozpoczęcia hamowania aktywacji układu krzepnięcia [Rathgeber i in., Anasth Intensivther Notfallmed 25: 206-211, 1990]. Powikłania stanu przedrzucawkowego i DIC są podobne do sytuacji występującej w posocznicy, w której pojawia się stan nadkrzepliwości i obniżenia poziomu białka C.
Uszkodzenie wynikające z dużych zabiegów chirurgicznych
Pacjenci odzyskujący zdrowie po dużych zabiegach chirurgicznych albo przypadkowych obrażeniach często wykazują zaburzenia układu krzepnięcia, będące wynikiem wywołania stanu nadkrzepliwości [Watkin i in., Klin WochenSchr 63/1019-1027, 1985]. Stany nadkrzepliwości są coraz częściej rozpoznawane jako przyczyna zakrzepicy żylnej u pacjentów chirurgicznych [Thomas i in., Am. J Surg 158: 491-494, 1989; LeClerc J.R Clin Appl Thrombosis/Hemostasis 3(30: 153-156, 1997]. Następnie, stany nadkrzepliwości mogą prowadzić do powikłań z objawami DIC-podobnymi, które nie często są rozpoznawane, lecz mimo to są uszkadzające i śmiertelne po ich wystąpieniu [Collins, i in., Am J Surg 124: 375-380, 1977].
Dodatkowo, pacjenci przechodzący zabieg pomostowania wieńcowego (CABG) [Menges i in., J Cardiothor Vasc An. 10: 482-489, 1996], duże operacje rdzenia kręgowego [Mayer i in., Clin Orthop. 245: 83-89, 1989], duże operacje brzuszne [Blamey, i in., Thromb Haemost. 54: 622-625, 1985], duże operacje ortopedyczne i plastyki stawów kończyn dolnych [LeClerc, 1997], albo inne rodzaje zabiegów chirurgicznych [Thomas i in., Am J Surg 158: 491-494, 1989] często rozwijają objawy żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych. Dodatkowo, badacze japońscy proponują leczenie zatorów mikrokrążenia związanych z uszkodzeniem rdzenia kręgowego [zgłoszenie patentowe JP8325161A] pochodzącym z surowicy białkiem C w dawce 1-10 mg/dzień dla dorosłych, albo korzystnie 2-6 mg podzielonych na 1-2-krotne podanie w bolusie lub we wlewie dożylnym.
Uważa się, że terapia przeciwkrzepliwa jest ważna jako terapia profilaktyczna w celu zapobiegania żylnym objawom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów po dużych zabiegach i po wypadkach [Thomas i in., 1989; LeClerc, 1997]. Na przykład, wielu pacjentów umierających z powodu zatoru płucnego nie ma klinicznych objawów wcześniejszych epizodów zakrzepowo-zatorowych i umiera przed postawieniem diagnozy i przed wdrożeniem leczenia [LeClerc, 1997]. Obecne metody profilaktyczne tj. warfaryna, heparyna drobnocząsteczkowa mają działanie ograniczone do resztkowych centralnych zatorów lub wymagają częstego dostosowywania dawek.
ARDS
Zespół błon szklistych dorosłych (ARDS) charakteryzuje się obrzękiem płuc, mikrozatorami, naciekiem komórek zapalnych i zwłóknieniem zejściowym. Przyczyną tych wielorakich odpowiedzi komórkowych i zapalnych jest aktywacja krzepnięcia powodująca powstanie stanu nadkrzepliwości. Zaburzenia krzepnięcia często związane z ARDS obejmują wykrzepianie wewnątrznaczyniowe i zahamowanie fibrynolizy. Włóknik utworzony wskutek aktywacji układu krzepnięcia i zahamowanie fibrynolizy odpowiadają przede wszystkim za patogenezę ostrego uszkodzenia płuc. Posocznica, uraz albo inne zagrażające życiu choroby są ważnymi czynnikami ryzyka prowadzącymi do rozwoju ARDS [Hasegawa, i in., Chest 105 (1): 268-277, 1994].
PL 200 515 B1
ARDS jest związany z aktywacją krzepnięcia i zahamowaniem fibrynolizy. Istotne objawy kliniczne występują w obecności mikrozatorów w części żylnej krążenia płucnego, które są analogiczne do stanu nadkrzepliwości występującego w DIC. Tak więc, istnieje obecnie potrzeba skutecznego leczenia tego stanu nadkrzepliwości związanego z ARDS.
Dla ułatwienia porównania poziomów dawek białka C przytaczanych w literaturze i zgłoszeniach patentowych przedstawiono Tabelę I porządkującą poziomy dawek z wielu badań na ludziach i zwierzętach. Dane te pokazują dawki, które są wyższe, albo niższe niż poziomy dawek dostarczone w niniejszym wynalazku. Znaczące jest, że w badaniach na ludziach wykorzystywano zymogen białka C pochodzący z surowicy, podczas gdy w badaniach na zwierzętach wykorzystywano rekombinowane ludzkie aPC.
T a b e l a I
Odnośniki | Publikowane dawki | znormalizowana dawka + |
1 | 2 | 3 |
Taylor i in., patent U.S. nr 5,009,889 | podawanie iv od 2 do 64 pg aPC/kg/minutę; dodatkowo podawano bolus od 1 do 10 pg aPC [kolumna 5, linie 14-19] | 120 pg/kg/godzinę do 3800 pg/kg/godzinę we wlewie przez 8 do 10 godzin |
Rivard i in, Ped. 126: 646, 1995 | podawanie iv dawki 100 IU*/kg zymogenu białka C pochodzącego z surowicy w trakcie okresu od 15 do 20 minut co 6 godzin w trakcie fazy ostrej, a następnie do 1 do 2 razy dziennie przez 9 dni [str. 648, kolumna 1, pierwszy paragraf] | 400 pg/kg w ciągu 15 do 20 minut |
Gerson i in., Ped. 91: 418-422, 1993 | podawanie iv bolus o w dawce 70 IU*/kg zymogenu białka C pochodzącego z surowicy 6 godzin. Następnie, ciągły wlew 10 lU/kg/godz. przez 11 dni. [str. 419, kolumna 2, pierwszy paragraf] | 280 pg/kg w bolusie co 6 godzin, następnie ciągły wlew 40 pg/kg/godzinę przez 11 dni |
Rintala i in., Lancet 347; 1767, 1996 | podawanie iv rozpoczęto 3 godziny po przyjęciu i kontynuowano przez 7 dni w dawce 100 IU*/kg zymogenu białka C pochodzącego z surowicy w trakcie okresu co 6 godzin, a następnie dostosowywano dawkę do aktywności w surowicy białka C. [str. 1767, kolumna 2, drugi paragraf] | 400 pg/kg w bolusie co 6 do 7 dni |
Smith i in., Thromb. Haera., PS-1709, 1997 | każdy pacjent dostawał dawkę nasycającą 100 IU*/kg zymogenu białka C pochodzącego z surowicy, a następnie ciągły wlew 15 lU/kg. [str. 419, kolumna 1, PS-1709] | 400 pg/kg w bolusie + 60 pg/kg/godzinę (nie podany czas wlewu) |
Fujiwara, i in., patent japoński JP7097335A | typową dawką jest 20-1000 U** pochodzącego z surowicy APC/kg ciężaru ciała/dzień, albo więcej korzystnie 50-300 U/kg podzielone na 1-2 dawki. Najkorzystniejszą metodą podawania jest wlew dożylny [str. 9, paragraf 0016] | 4 pg/kg do 200 pg/kg nie podano czasu wlewu |
Okajima i in., paten japoński JP 8325161A | skuteczną dawką pochodzącego z surowicy PC albo APC jest podawanie 1-10 mg/dzień dla dorosłych, albo korzystnie 2-6 mg podzielone na 1-2 dawki. Jako metodę podawania można stosować podawanie w bolusie (pojedyncze podanie) albo we wlewie dożylnym [str. 10, paragraf 0013] | od 42 pg/godzinę do 420 pg/godzinę |
Okajima i in., Amer. J of Hematology, 33: 277-278 (1990) | podawanie pochodzącego z surowicy APC (3 mg/dzień przez 2 dni, po czym 6 mg/dzień przez 3 dni) [str. 278, kolumna 1, pierwszy paragraf] | 2 pg/kg/godzinę i 4 pg/kg/godzinę |
PL 200 515 B1 cd. tabeli I
1 | 2 | 3 |
Bang i in., patent amerykański 4,775,624 | dawka nasycająca aktywowanego białka C waha się od 1 do 10 mg, po czym następuje ciągły wlew ilości wahających się od 3 do 30 mg/dzień [kolumna 19, linie 55-59] | od 1,8 do 18 pg/kg/godzinę nie podano czasu wlewu |
+ znormalizowana dawka jest przeliczeniem opisywanej dawki na równoważne oznaczenie pg/kg/godzinę * 1 IU jest równoważnikiem około 4 pg PC ** 1 U jest określana jako ilość, która podwaja czas aktywowanej protrombiny (APTT) w prawidłowej surowicy ludzkiej. Przelicza się do około 5 jednostek/pg APC
Pomimo tych badań nie jest znany bezpieczny i skuteczny schemat leczenia ludzi cierpiących z powodu nabytego stanu nadkrzepliwości albo nabytego niedoboru białka C związanego z posocznicą, przeszczepem, oparzeniem, ciążą, dużymi zabiegami chirurgicznymi, obrażeniami albo ARDS. Na podstawie tych badań nie można było przewidywać zastosowania rekombinowanego, aktywowanego białka C według niniejszego wynalazku w leczeniu stanów nadkrzepliwości albo nabytego niedobory białka C u ludzi.
Niniejszy wynalazek ujawnia zastosowanie aPC w badaniach klinicznych pacjentów z ciężką posocznicą. U tych pacjentów, grupa leczona r-aPC wykazywała statystyczną poprawę funkcjonowania narządów, obniżenia markerów DIC i zmniejszenie śmiertelności w porównaniu z grupą kontrolną leczoną placebo. Dawki aPC stosowane u pacjentów z ciężką posocznicą wynosiły 12, 18, 24 i 30 pg/kg/godzinę w ciągu 48-mio godzinnego wlewu. Dawki 12 i 18 pg/kg/godzinę nie były skuteczne w tym badaniu. Nieoczekiwanie dawki 24 i 30 pg/kg/godzinę stosowane w tym badaniu były skuteczne, możliwe do przyjęcia i niespodziewanie niskie w porównaniu z publikowanymi, przedklinicznymi badaniami farmakologicznymi.
Dodatkowo zgłaszający stwierdzili, że przedkliniczne badania toksykologiczne na naczelnych (nie człowieku) wskazują na bezpieczeństwo aPC w ciągu 96-cio godzinnego wlewu do maksymalnej dawki około 50 pg/kg/godzinę. Dane te są również nieoczekiwane w porównaniu z wcześniejszym stanem wiedzy. W rzeczywistości, poziomy dawek r-aPC dla ludzi, które oparte były na wcześniejszych przedklinicznych i klinicznych badaniach będą powyżej toksykologicznego zakresu ustalonego w powyższym badaniu toksykologicznym.
Wynalazek obejmuje zastosowanie aktywowanego białka C do wytwarzania leku do leczenia pacjentów (ludzi) z nabytymi stanami nadkrzepliwości albo nabytymi stanami niedoboru aPC lub do zapobiegania tym stanom obejmującego podawanie danemu pacjentowi ludzkiego aktywowanego białka C w ciągłym wlewie przez 24 godziny do 144 godzin dawki od 20 pg/kg/godzinę do 50 pg/kg/godzinę.
Zastosowanie dalej charakteryzuje się tym, że wymieniony stan nadkrzepliwości albo niedoboru białka C jest związany z posocznicą albo z plamicą piorunującą czy też z bakteriemią meningokokową.
Zastosowanie charakteryzuje się także tym, że pacjentem jest pacjent małoletni.
W innym rozwiązaniu niniejszego wynalazku zastosowanie charakteryzuje się tym, że wymieniony stan nadkrzepliwości albo niedoboru białka C jest związany z oparzeniem.
W zastosowaniu według wynalazku określony sposób leczenia albo zapobiegania jest dla ludzi cierpiących z powodu żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych związanych z przeszczepem szpiku kostnego albo przeszczepem innego narządu czy też związanych z zabiegiem chirurgicznym albo obrażeniem.
Zastosowanie według wynalazku charakteryzuje się tym, że określony sposób leczenia albo zapobiegania jest dla ludzi cierpiących z powodu stanu nadkrzepliwości albo niedoboru białka C związanego z powikłaniami w trakcie ciąży lub z ARDS.
Zastosowanie według wynalazku w korzystnym rozwiązaniu obejmuje podawanie danemu pacjentowi dawki aktywowanego białka C od 22 pg/kg/godzinę do 30 pg/kg/godzinę.
Wynalazek obejmuje zastosowanie aktywowanego białka C do wytwarzania leku do leczenia człowieka z nabytym stanem nadkrzepliwości albo nabytym niedoborem białka C lub do zapobiegania tym stanom obejmującego podawanie danemu pacjentowi w ciągłym wlewie przez od 24 godzin do 144 godzin skutecznej ilości aktywowanego białka C w celu osiągnięcia poziomów białka C w surowicy w zakresie od 2 ng/ml do 200 ng/ml.
Dla celów niniejszego wynalazku, ujawnionego i zgłaszanego następujące terminy są wyjaśnione poniżej.
PL 200 515 B1 aPC albo aktywowane białko C odnosi się do rekombinowanego aktywowanego białka C. aPC obejmuje i jest korzystnie ludzkim białkiem C, jednakże aPC może również obejmować inne gatunkowe albo pochodne białko C wykazujące pełną aktywność proteolityczną, amidolityczną, estrolityczną i biologiczną (przeciwkrzepliwą i profibrynolityczną) aktywność. Przykłady pochodnych białka C są opisane przez Gerlitz'a i in., patent amerykański 5,453,373 i Fostera i in., patent amerykański nr 5,516,650. Całość tych doniesień została włączona jako odnośniki. Rekombinowane aktywowane białko C może być wytwarzane przez aktywację rekombinowanego zymogenu ludzkiego białka C in vitro albo przez bezpośrednie wydzielanie aktywowanej postaci białka C. Białko C może być wytwarzane w komórkach, komórkach eukariotycznych, zwierzętach transgenicznych albo roślinach transgenicznych, w tym na przykład w komórkach ludzkiej nerki 293 jako zymogen, a następnie oczyszczane i aktywowane technikami znanymi specjalistom w dziedzinie.
Leczenie - opisuje sposób postępowania i opieki nad pacjentem w celu zwalczenia choroby, stanu albo zaburzenia i obejmuje podawanie aPC profilaktycznie w celu zapobieżenia wystąpieniu objawów albo powikłań choroby, stanu albo zaburzenia, albo obejmuje podawanie aPC w celu wyeliminowania choroby, stanu albo zaburzenia.
Stały wlew - ciągłe, postępujące, nieprzerwane wprowadzanie roztworu do żyły przez określony czas.
Wstrzyknięcie w postaci bolusa - wstrzyknięcie leku w zdefiniowanej ilości (zwanej bolusem) przez czas nie dłuższy niż 120 minut.
Odpowiednie do podawania - liofilizowana formulacja albo roztwór, który jest odpowiedni do podawania jako czynnik leczniczy.
Zbiornik - pojemnik taki jak probówka albo butelka, który jest stosowany do dostarczania określonego materiały tj. aPC.
Jednostkowa postać dawkowania - odnosi się do fizycznie określonych jednostek odpowiednich jako jednostki dawkowania dla ludzi, każda jednostka zawiera wcześniej określoną ilość aktywnego materiału wyliczonego w celu osiągnięcia odpowiedniego skutku leczniczego, w powiązaniu z odpowiednią zaróbką farmaceutyczną.
Stany nadkrzepliwości - nadmierna zdolność do wykrzepiania związana z rozsianym wewnątrznaczyniowym krzepnięciem, stanami zatorowymi, aktywacją krzepnięcia albo wrodzonym, albo nabytym niedoborem czynników krzepnięcia takich jak aPC.
Zymogen - zymogen białka C, w sposób tu użyty odnosi się do wydzielniczej, nieaktywnej postaci zarówno jednego łańcucha, jak i dwóch łańcuchów białka C.
Małoletni - pacjent ludzki obejmujący, lecz nie ograniczony do noworodków, niemowląt, dzieci poniżej 18 roku życia.
Skuteczna ilość - terapeutycznie skuteczna ilość związku farmaceutycznego.
Plamica piorunująca - krwotoczne zmiany skórne, gorączka, niedociśnienie związane z posocznicą bakteryjną, wirusowym, bakteryjnym albo pasożytniczym zakażeniem. Zwykle występuje rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe.
Niniejszy wynalazek dotyczy leczenia albo zapobiegania aktywowanym białkiem C stanom nadkrzepliwości albo nabytego stanu niedoboru białka C związanego z posocznicą, przeszczepami, oparzeniami, ciążą, dużymi zabiegami chirurgicznymi, obrażeniami albo ARDS. aPC można wytworzyć technikami znanymi w stanie techniki wykorzystującymi eukariotyczne linie komórkowe, zwierzęta transgeniczne albo rośliny transgeniczne. Specjaliści w dziedzinie łatwo zrozumieją, że odpowiednie linie komórkowe gospodarza obejmują, lecz nie są ograniczone do komórek HEPG-2, LLC-MK2, CHOK1,293 albo AV12, przykłady których opisał Grinnell w patencie amerykańskim nr 5,681,932, włączonym tu jako odnośnik. Ponadto przykłady transgenicznego wytwarzania białek rekombinowanych są opisane przez Drohan'a i in., w patencie amerykańskim 5,589,604 i Archibalda i in., w patencie amerykańskim 5,650,503, włączonymi tu jako odnośniki.
Aby być w pełni aktywnym i możliwym do pełnego wykorzystania w sposobie tu opisanym aPC wytworzone którąkolwiek z tych metod musi przejść potranslacyjne modyfikacje takie jak addycja dziewięciu gamma-karboksy-glutaminianów (gamma-karboksylacja tj. zawarcie Gla), addycję jednego erytro-beta-hydroksy-Asp (beta-hydroksylacja), addycję czterech Asn-powiązanych oligosacharydów (glikozylacja), usunięcie sekwencji liderowej (42 reszt aminokwasowych) i usunięcie dipeptydu Lys 156 - Arg 157. Bez takich modyfikacji potranslacyjnych aPC nie jest w pełni czynne lub jest nie czynne.
aPC może zostać poddane formulacji zgodnie ze znanymi sposobami przygotowywania kompozycji przydatnych farmaceutycznie. aPC będzie podawane pozajelitowo w celu dostarczenia go do
PL 200 515 B1 krwioobiegu w skutecznej postaci przez wstrzyknięcie odpowiedniej dawki w ciągłym wlewie przez od około 24 godzin do około 144 godzin. Ilość podawanego aPC będzie od około 20 ug/kg/godzinę do około 50 ug/kg/godzinę. Bardziej korzystnie ilość podawanego aPC będzie od około 22 ug/kg/godzinę do około 40 ug/kg/godzinę. Najbardziej korzystnie ilość podawanego aPC będzie około 22 ug/kg/godzinę do około 30 ug/kg/godzinę. Najkorzystniej ilość podawanego aPC będzie około 24 ug/godzinę lub około 30 ug/godzinę.
Alternatywnie, aPC będzie podawane we wstrzyknięciach w dawkach podzielonych (1/3 do 1/2) odpowiedniej dawki przez godzinę jako wstrzyknięcie w postaci bolusa przez czas od około 5 minut do około 120 minut, po czym będzie następował ciągły wlew odpowiedniej dawki przez od około 24 godzin do około 144 godzin.
Jedynie po szczególnie dokładnie kontrolowanych badaniach klinicznych i wyczerpujących badaniach doświadczalnych zgłaszający stwierdzili, że poziomy dawek od około 20 ug/kg/godzinę do około 50 ug/kg/godzinę w ciągłym wlewie prze od około 24 godzin do około 144 godzin powodują skuteczne leczenie. Najbardziej korzystną dawką aPC do podawania w leczeniu ludzi z nabytymi stanami nadkrzepliwości albo nabytymi stanami niedoboru aPC tak jak to tutaj opisano będzie dawka 24 ug/kg/godzinę.
Preparat 1
Wytwarzanie ludzkiego białka C
Rekombinowane ludzkie białko C (r-hPC) wytworzono w komórkach nerki ludzkiej 293 techniką znaną specjalistom, taką jak podana w Yan, patent USA nr 4,981,952, którego opis włączony jest tu jako odnośnik. Gen kodujący ludzkie białko C ujawniono i zastrzeżono w Bang, et al., U.S. Patent Nr 4775624, którego całkowite ujawnienie włącza się tu jako odnośnik. Plazmidem zastosowanym do wyrażenia ludzkiego białka C w komórkach 293 był plazmid pLPC, który ujawniono w Bang i in., patent USA nr 4,992,373, którego opis włączony jest tu jako odnośnik. Konstruowanie tego plazmidu pLPC opisano również w publikacji patentu europejskiego nr 0 445 939, oraz w Grinnell i in., 1987, Bio/Technology 5: 1189-1192, którego opis włączony jest tu jako odnośnik. Pokrótce, plazmid transfekowano do komórek 293, następnie identyfikowano stabilne transformanty, które klonowano i hodowano w pożywce bezsurowiczej. Po fermentacji, bezkomórkową pożywkę otrzymano przez mikrofiltrację.
Ludzkie białko C wydzielono z płynu hodowlanego przez adaptację techniki Yan, patent USA nr 4,981,952, którego opis włączony jest tu jako odnośnik. Sporządzono sklarowaną pożywkę 4 mM w EDTA, a następnie poddano absorpcji na żywicy anionowymiennej (Fast-Flow Q, Pharmacia). Po przepłukaniu 4 objętościami kolumny 20 mM Tris, 200 mM NaCl, pH 7,4 i 2 objętościami kolumny 20 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 7,4, związany zymogen ludzkiego rekombinowanego białka C eluowano 20 mM Tris, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, pH 7,4. Eluowane białko miało czystość ponad 95%, jak oceniono przez elektroforezę na żelu poliakryloamidowym z SDS.
Dalsze oczyszczanie białka uzyskano przez dodanie do białka NaCl w stężeniu końcowym 3 M, a następnie przez adsorpcję na żywicy oddziaływań hydrofobowych (Toyopearl Phenyl 650 M, TosoHaas) zrównoważonej 20 mM Tris, 3 M NaCl, 10 mM CaCl2, pH 7,4. Po przepłukaniu 2 objętościami kolumny bufora bez CaCl2, rekombinowane ludzkie białko C eluowano 20 mM Tris, pH 7,4.
Eluowane białko przygotowano do aktywacji przez usunięcie resztek wapnia. Rekombinowane ludzkie białko C przepuszczono przez kolumnę o powinowactwie do metalu (Chelex-100, BioRad) w celu usunięcia wapnia i ponownie wiązano z żywicą anionowymienną (Fast-Flow Q, Pharmacia). Obie kolumny ustawiono szeregowo i równoważono 20 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, pH 6,5. Po załadowaniu białka, kolumnę Chelex-100 płukano jedną objętością kolumny tego samego bufora, po czym odłączono ją od szeregu. Kolumnę anionowymienną płukano 3 objętościami kolumny bufora do równoważenia, po czym eluowano białko 0,4 M NaCl, 20 mM octanu Tris, pH 6,5. Stężenia białka roztworów rekombinowanego ludzkiego białka C i rekombinowanego aktywowanego białka C zmierzono przez ekstynkcję UV 280 nm, i 1°% wynosiły one, odpowiednio, Eo,1% = 1,85 i 1,95.
Preparat 2
Aktywacja rekombinowanego ludzkiego białka C
Trombinę bydlęcą sprzęgnięto z aktywowaną CH-Sepharose 4B (Pharmacia) w obecności 50 mM HEPES, pH 7,5 w 4°C. Reakcję sprzęgania przeprowadzono na żywicy wprowadzonej do kolumny, z użyciem 5000 jednostek trombiny na ml żywicy. Roztwór trombiny cyrkulowano przez kolumnę przez około 3 godziny, po czym dodano MEA w stężeniu 0,6 ml/l krążącego płynu. Roztwór zawierający MEA cyrkulowano przez dodatkowe 10-12 godzin, w celu zapewnienia całkowitego zablokowania nieprzereagowanych amin na żywicy. Po blokowaniu, żywicę sprzęgniętą z trombiną płukano
PL 200 515 B1 objętościami kolumny 1 M NaCl, 20 mM Tris, pH 6,5, w celu usunięcia wszystkich białek związanych nieswoiście i zastosowano do reakcji aktywacji po zrównoważeniu w buforze do aktywacji.
Sporządzono oczyszczony r-hPC 4 mM w EDTA (w celu chelatacji ewentualnego resztkowego wapnia) i rozcieńczono do stężenia 2 mg/ml 20 mM Tris, pH 7,4 albo 20 mM octanem Tris, pH 6,5. Materiał ten przepuszczono przez kolumnę trombiny zrównoważoną w 37°C 50 mM NaCl i 20 mM Tris pH 7,4 albo 20 mM octanem Tris pH 6,5. Prędkość przepływu ustalono w ten sposób, aby czas kontaktu r-hPC z żywicą trombinową wynosił około 20 minut. Materiał wypływający zbierano i poddawano natychmiast badaniu na aktywność amidolityczną. Jeżeli materiał nie miał aktywności właściwej (amidolitycznej) porównywalnej z ustalonym standardem aPC, zawracano go z powrotem do kolumny trombinowej w celu dokończenia aktywacji r-hPC. Następnie, materiał rozcieńczano 1:1 20 mM buforem jak wyżej, o pH od 7,4 do 6,0 (przy czym korzystniejsze było niższe pH, aby zapobiec autodegradacji) i trzymano aPC w rozcieńczeniu do następnego etapu obróbki.
Usuwanie uwolnionej trombiny z materiału aPC przeprowadzono przez wiązanie aPC z żywicą anionowymienną (Fast Flow Q, Pharmacia), zrównoważoną w buforze do aktywacji (20 mM Tris, pH 7,4 albo korzystnie 20 mM octan Tris, pH 6,5) z 150 mM NaCl. Trombina przechodziła przez kolumnę i eluowała przy płukaniu 2-6 objętościami kolumny 20 mM buforu do równoważenia. Związane aPC eluowano stopniowym gradientem stosując 0,4 M NaCl w 20 mM Tris, pH 7,4 albo 5 mM octanie Tris, pH 6,5. Większa objętość zastosowana do płukania ułatwiała dokładniejsze usuwanie dodekapeptydu. Eluowany materiał z tej kolumny przechowywano w zamrożonym roztworze (-20°C) albo jako liofilizowany proszek.
Aktywność amidolityczną (AU) aPC określono przez uwalnianie p-nitroaniliny z syntetycznego substratu H-D-Phe-Pip-Arg-p-nitroanilidu (S-2238), z Kabi Vitrum, przy użyciu spektrofotometru Beckman DU-7400. Jednostkę aktywowanego białka C określono jako ilość enzymu konieczną do uwolnienia 1 umola p-nitroaniliny w 1 minutę, przy 25°C, pH 7,4, stosując współczynnik ekstynkcji dla p-nitroaniliny w 405 nm równy 9620 M cm .
Aktywność antykoagulacyjną aktywowanego białka C określano przez pomiar przedłużenia czasu krzepnięcia w teście czasu aktywowanej częściowej tromboplastyny (APTT). Krzywe wzorcowe wytworzono w buforze do rozcieńczania (1 mg/ml BSA o czystości do testów radioimmunologicznych, 20 mM Tris, pH 7,4, 150 mM NaCl, 0,02% NaN3) w zakresie stężeń od 125 do 1000 ng/ml białka C, podczas gdy próbki wytworzono przez kilkakrotne rozcieńczanie w tym zakresie. Do każdej kuwety dodano 50 μΙ zimnego osocza końskiego i 50 μΙ odtworzonego reagenta czasu aktywowanej częściowej tromboplastyny (reagent APTT, Sigma) i inkubowano w 37°C przez 5 minut. Po inkubacji, 50 μΙ odpowiedniej próbki albo standardu dodawano do każdej kuwety. Bufor do rozcieńczania zastosowano jako próbkę albo standard, w celu określenia podstawowego czasu krzepnięcia. Zegar fibrometru (CoA Screen Hemostasis Analyzer, American Labor) uruchomiono po dodaniu 50 μΙ 30 mM CaCL w 37°C do każdej próbki albo standardu. Stężenie aktywowanego białka C w próbce obliczano przez równanie regresji liniowej krzywej wzorcowej. Opisywane tu czasy krzepnięcia stanowią średnią minimum trzech powtórzeń, w tym próbek krzywej wzorcowej.
Powyższy opis umożliwia odpowiedniemu specjaliście wytworzenie aPC i zastosowanie w leczeniu stanów hiperkoagulacyjnych albo nabytego niedoboru białka C związanego, choć nie wyłącznie, z posocznicą, przeszczepem, poparzeniem, ciążą, dużymi zabiegami chirurgicznymi/urazem i ARDS.
P r z y k ł a d 1
Poziomu aPC w ludzkim osoczu
Sześciu pacjentów otrzymywało wlew i.v. aPC w ilości 1 mg/m2/godzinę albo około 0,024 mg/ /kg/godzinę przez okres 24 godzin. Podawano aPC w postaci liofilizowanej, zawierającej 10 mg aPC, bufor 5 mM octanu Tris i 100 mM chlorek sodu, odtworzony w 2 ml wody i pH 6,5.
Stężenie aPC w osoczu mierzono przy użyciu testu Immunocapture-Amidolytic Assay. Krew pobierano w obecności antykoagulanta cytrynianowego i benzamidyny, odwracalnego inhibitora aPC. Enzym wychwytywano z osocza przy użyciu mysiego przeciwciała monoklonalnego swoistego wobec aPC, C3, unieruchomionego na płytce do mikromiareczkowania. Inhibitor usuwano przez wypłukanie i mierzono aktywność amidolityczną aPC przy użyciu chromogennego substratu oligopeptydowego. Po inkubacji przez 16-20 godzin w 37°C, mierzono absorbancję przy 405 nm i analizowano dane stosując algorytm ważonego dopasowywania do krzywej. Stężenia aPC oceniono na podstawie krzywej wzorcowej w zakresie od 0 do 100 ng/ml. Granicą oznaczenia była wartość 1,0 ng/ml. Poziomy i stęPL 200 515 B1 żenia aPC w osoczu mierzono przez około 24 godziny. Dawka 0,024 mg/kg/godzinę dawała stężenie w osoczu około 50 ng/ml po 24 godzinach.
P r z y k ł a d 2
Podwójnie ślepa próba, z grupą kontrolowaną otrzymującą placebo na ludzkich pacjentach z posocznicą, Etap 1
Protokół stanowi dwuetapową podwójnie ślepą próbę z grupą kontrolowaną otrzymującą placebo, przeprowadzoną na pacjentach z ciężką posocznicą. Na etapie 1, 72 pacjentom podano we wlewie przez 48 godzin rekombinowane ludzkie aktywowane białko C (r-aPC).
Kryterium wejścia do badania określały trzy z czterech powszechnie akceptowanych kryteriów (częstość pracy serca, wysiłek oddechowy, podwyższona/obniżona temperatura, wzrost/spadek liczby leukocytów we krwi). Pacjenci musieli również wykazywać pewnego stopnia dysfunkcję narządów, określaną jako wstrząs, zmniejszone wydzielanie moczu albo hipoksemię. Zastosowano cztery różne dawki: 12, 18, 24 albo 30 ąg/kg/godz. r-aPC podawano przez 48 godzin w ciągłym wlewie. Zasadniczymi kwestiami badania były: bezpieczeństwo jako funkcja dawki i długości czasu dawkowania, oraz zdolność aPC do korekcji koagulopatii w funkcji dawki i czasu dawkowania.
Informacja o śmiertelności obejmowała wszystkie dawki, nawet najniższą, o ile nie zaznaczono inaczej. Należy nadmienić, że obserwowana śmiertelność placebo była zgodna z oczekiwaną śmiertelnością placebo. Śmiertelność po 28 dniach stanowiła punkt końcowy dla pacjentów otrzymujących placebo, w stosunku do pacjentów otrzymujących r-aPC.
Całkowity odsetek śmiertelności ogólnej po placebo wynosił 38% (10/26), zaś całkowita śmiertelność po r-aPC wynosiła 20% (9/46). Podgrupa obejmująca tylko dwie najwyższe dawki r-aPC (24 i 30 ąg/kg/godz.) w stosunku do pacjentów placebo wykazywała odsetek śmiertelności 13% (3/24).
Analiza drugiej podgrupy obejmowała pacjentów z nabytym zespołem niedoboru białka C, określonego jako aktywność podstawowa białka C niższa niż 60%. Wśród 64 pacjentów, co do których dostępne były dane o poziomie podstawowym białka C, 61 pacjentów albo 95% wykazywało nabyty niedobór białka C w momencie wejścia do badania. Obserwowana śmiertelność po placebo w przypadku pacjentów z niedoborem białka C wynosiła 41% (9/22), zaś odsetek śmiertelności w grupie otrzymującej r-aPC wynosiła 18% (7/39).
Istotna informacja sugerująca, że niska dawka r-aPC jest korzystna dla pacjentów z ciężką posocznicą obejmuje średni czas do śmierci w grupie leczonej placebo w porównaniu z grupą leczoną. Wśród 10 pacjentów zmarłych w grupie placebo średni czas do śmierci wynosił 6 dni. W grupie pacjentów leczonych r-aPC, średni czas do śmierci wynosił 14 dni. Oprócz tego, 4 spośród 9 pacjentów zmarłych w grupie leczonej r-aPC, przeżyło 21 albo więcej dni, a więc z powodów niezwiązanych z ich pierwszym epizodem posocznicy. Dwie spośród czterech śmierci nastąpiły w grupie niskiej dawki (12 ąg/kg/godz.). Obaj pacjenci pozostawali na oddziale intensywnej terapii (ICU) i poddawani byli wentylacji mechanicznej przez cały czas trwania badania, aż do śmierci (w dniu 27). Inni dwaj pacjenci późno zmarli byli w grupie o wysokiej dawce (30 ąg/kg/godz.). Obaj wykazywali podobną początkową poprawę. W ciągu dwóch tygodni, obaj zostali odłączeni od respiratora i przeniesieni z ICU. Jeden z pacjentów zmarł w tydzień później z powodu niewydolności oddechowej wywołanej posocznicą po żądaniu nie reanimowania (DNR). Drugi z pacjentów zmarł w 28 dni później z powodu epizodu niewydolności oddechowej związanej z ponowną posocznicą. Pacjent ten również nie życzył sobie reanimacji, stąd nie intubowano go ponownie. Należy zaznaczyć, że ponowne leczenie r-aPC pacjentów, u których rozwinął się drugi epizod ciężkiej sepsy podczas 28 dni badania nie było zatwierdzone w protokole badania.
Informacja o śmiertelności w tym badaniu jest nieoczekiwana i zaskakująca. Żadne inne podwójnie ślepe próby, z kontrolowaną grupą otrzymującą placebo nie dały danych o tak znaczącym zmniejszeniu śmiertelności w ciągu 28 dni.
P r z y k ł a d 3
Formulacja aktywowanego białka C
Stabilizowaną, liofilizowaną formulację aktywowanego białka C wytworzono w procesie, który obejmował liofilizację roztworu obejmującego około 2,5 mg/ml aktywowanego białka C, około 15 mg/ml sacharozy, około 20 mg/ml NaCl i bufor cytrynianowy o pH powyżej 5,5, i poniżej 6,5. Oprócz tego, stabilną liofilizowaną formulację aktywowanego białka C wytworzono przez liofilizację roztworu obejmującego 5 mg/ml aktywowanego białka C, około 30 mg/ml sacharozy, około 38 mg/ml NaCl i bufor cytrynianowy o pH powyżej 5,5, i poniżej 6,5.
PL 200 515 B1
Stosunek aPC:sól:czynnik osmotyczny (wag.:wag.:wag.) jest istotnym czynnikiem w formułowaniu przydatnym do procesu liofilizacji. Stosunki różnią się w zależności od stężenia aPC, konkretnej soli i jej stężenia oraz konkretnego środka osmotycznego i jego stężenia. Konkretnie, korzystny jest stosunek około 1 części aktywowanego białka C do około 7,6 części soli do około 6 części czynnika osmotycznego.
Dawkę jednostkową formulacji aktywowanego białka C przydatną do podawania we wlewie ciągłym wytworzono przez zmieszanie białka C, NaCl, sacharozy i bufora cytrynianowego. Po zmieszaniu, 4 ml roztworu przeniesiono do pojemnika i liofilizowano. Pojemnik zawierający od około 5 do około 20 mg aktywowanego białka C, przydatnego do podawania od około 0,02 mg/kg/godz. do około 0,05 mg/kg/godz. wymagającym tego pacjentom zamknięto i przechowywano do czasu użycia.
Claims (9)
1. Zastosowanie aktywowanego białka C do wytwarzania leku do leczenia pacjentów będących ludźmi z nabytymi stanami nadkrzepliwości albo nabytymi stanami niedoboru aPC lub do zapobiegania tym stanom obejmującego podawanie danemu pacjentowi ludzkiego aktywowanego białka C w ciągłym wlewie przez 24 godziny do 144 godzin dawki od 20 pg/kg/godzinę do 50 pg/kg/godzinę.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wymieniony stan nadkrzepllwości albo niedoboru białka C jest związany z posocznicą.
3. Zastosowanie według zas^z. 1, znamienne tym, że wymieniony ssan nadkrzepllwości albo niedoboru białka C jest związany z plamicą piorunującą.
4. Zastosowanie według zas^z. 1, znamienne tym, że wymieniony ssan nadkrzepllwości albo niedoboru białka C jest związany z bakteriemią meningokokową.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że wymieniony pacjent jest małoletni.
6. Zastosowanie według zas^z. 1, znamienne tym, że wymieniony ssan nadkrzepllwości albo niedoboru białka C jest związany z oparzeniem.
7. Zastośowaniewedług zas^z. 1, znamiennn tym, że dann spooób I eczenia albo zapobieeania jest dla ludzi cierpiących z powodu żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych związanych z przeszczepem szpiku kostnego albo przeszczepem innego narządu.
8. Zastoocwaniewedług ζθ-^ζ. 1, snamiennn tym, że dann spooób I eczenia albo zapobieeania jest dla ludzi cierpiących z powodu żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych związanych z zabiegiem chirurgicznym albo obrażeniem.
9. Zastoocwaniewedtuu zas^z. 1, znamiennn tym, że dann spooób I eczenia albo zapobieeania jest dla ludzi cierpiących z powodu stanu nadkrzepliwości albo niedoboru białka C związanego z powikłaniami w trakcie ciąży.
W. Zastosowanie według zass^. 1, znamienne tym, że dany ssan nadkrzepllwości albo niedoboru białka C jest związany z ARDS.
H. Zastosowanie według zas^z. 1, znamienne tym, że obejmuje podawanie danemu paccentowi dawki ludzkiego aktywowanego białka C od 22 pg/kg/godzinę do 30 pg/kg/godzinę.
,2. Zastosowanie białka C do wytwarzania leku do leczenia człowieka z nabytym stanem nadkrzepliwości albo nabytym niedoborem białka C lub do zapobiegania tym stanom obejmującego podawanie danemu pacjentowi w ciągłym wlewie przez 24 godziny do M4 godzin skutecznej ilości ludzkiego aktywowanego białka C w celu osiągnięcia poziomów białka C w surowicy w zakresie od 2 ng/ml do 200 ng/ml.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6254997P | 1997-10-20 | 1997-10-20 | |
US6476597P | 1997-11-07 | 1997-11-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL340096A1 PL340096A1 (en) | 2001-01-15 |
PL200515B1 true PL200515B1 (pl) | 2009-01-30 |
Family
ID=26742406
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL340096A PL200515B1 (pl) | 1997-10-20 | 1998-10-14 | Zastosowanie aktywowanego białka C |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US6037322A (pl) |
EP (2) | EP1449537A3 (pl) |
JP (2) | JP3805981B2 (pl) |
KR (1) | KR100798174B1 (pl) |
CN (1) | CN1276726A (pl) |
AT (1) | ATE292979T1 (pl) |
AU (1) | AU748417B2 (pl) |
BR (1) | BR9812965A (pl) |
CA (1) | CA2306983A1 (pl) |
DE (1) | DE69829721T2 (pl) |
DK (1) | DK0913156T3 (pl) |
EA (1) | EA002496B1 (pl) |
ES (1) | ES2239382T3 (pl) |
HK (1) | HK1020529A1 (pl) |
HU (2) | HUP0001237A3 (pl) |
ID (1) | ID24901A (pl) |
IL (2) | IL135712A0 (pl) |
MY (1) | MY117655A (pl) |
NO (1) | NO20002005L (pl) |
NZ (1) | NZ504026A (pl) |
PL (1) | PL200515B1 (pl) |
PT (1) | PT913156E (pl) |
SI (1) | SI0913156T1 (pl) |
TR (1) | TR200001059T2 (pl) |
TW (1) | TWI225404B (pl) |
UA (1) | UA72194C2 (pl) |
WO (1) | WO1999020293A1 (pl) |
ZA (1) | ZA989385B (pl) |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6630137B1 (en) | 1997-04-28 | 2003-10-07 | Eli Lilly And Company | Activated protein C formulations |
BR9809304B1 (pt) | 1997-04-28 | 2011-02-08 | formulação liofilizada estável, processo para preparação da mesma, bem como forma de dosagem unitária. | |
HUP0001237A3 (en) * | 1997-10-20 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Methods for treating vascular disorders |
US6921751B1 (en) | 1998-05-20 | 2005-07-26 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
EP1138692A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Fragments of human chorionic gonadotropin (hcg) as immunoregulator |
US20050227925A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Robbert Benner | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
US20040202645A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Khan Nisar Ahmed | Administration of gene-regulatory peptides |
US6844315B2 (en) * | 1998-05-20 | 2005-01-18 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
US20030220258A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of ischemic events |
US7175679B2 (en) * | 2001-03-29 | 2007-02-13 | Biotempt B.V. | Oligopeptide treatment of NF-κB mediated inflammation |
US8680059B2 (en) | 1998-05-20 | 2014-03-25 | Biotempt B.V. | Oligopeptide acetate and formulations thereof |
US20040199099A1 (en) * | 1998-07-10 | 2004-10-07 | Matson James R | Hemofiltration systems, methods and devices used to treat inflammatory mediator related disease |
US6287516B1 (en) | 1998-07-10 | 2001-09-11 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration systems, methods, and devices used to treat inflammatory mediator related disease |
IL142248A0 (en) | 1998-10-22 | 2002-03-10 | Lilly Co Eli | Methods for treating sepsis |
IL142255A0 (en) * | 1998-11-13 | 2002-03-10 | Lilly Co Eli | Method of treating heparin-induced thrombocytopenia |
AU1723200A (en) * | 1998-11-23 | 2000-06-13 | Eli Lilly And Company | Method of treating sickle cell disease and thalassemia |
US7074402B2 (en) | 2000-02-04 | 2006-07-11 | The Scripps Research Institute | Neuroprotective, antithrombotic and anti-inflammatory uses of activated protein C (APC) |
US7291122B2 (en) * | 2000-03-24 | 2007-11-06 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration methods for treatment of diseases in a mammal |
US6736972B1 (en) | 2000-03-24 | 2004-05-18 | Immunocept, L.L.C. | Method and system for providing therapeutic agents with hemofiltration for reducing inflammatory mediator related diseases |
US8535258B2 (en) * | 2000-03-24 | 2013-09-17 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration methods for treatment of diseases in a mammal |
US7204981B2 (en) * | 2000-03-28 | 2007-04-17 | Eli Lilly And Company | Methods of treating diseases with activated protein C |
EP1267915B1 (en) * | 2000-03-28 | 2005-06-22 | Eli Lilly And Company | Activated protein c for treating pancreatitis |
US20050037430A1 (en) * | 2000-03-29 | 2005-02-17 | Biotempt B.V. | Methods and uses for protein breakdown products |
EP1300418A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-09 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Gene regulation by oligopeptides |
USRE43279E1 (en) | 2000-03-29 | 2012-03-27 | Biotemp B.V. | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
US7358330B2 (en) | 2001-03-29 | 2008-04-15 | Biotempt B.V. | Immunoregulatory compositions |
US7576174B2 (en) * | 2000-03-29 | 2009-08-18 | Biotempt B.V. | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
US6787040B2 (en) * | 2000-05-16 | 2004-09-07 | Immunocept, L.L.C. | Method and system for colloid exchange therapy |
US8597516B2 (en) * | 2000-05-16 | 2013-12-03 | Immunocept, L.L.C. | Methods and systems for colloid exchange therapy |
WO2001089558A2 (en) * | 2000-05-24 | 2001-11-29 | Eli Lilly And Company | Formulations and use of activated protein c and protein c zymogen for treating hypercoagulable states |
AU2001290553A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-04-02 | Eli Lilly And Company | Method for using activated protein c for the treatment of coagulation-associated disorders |
WO2002069232A2 (en) | 2001-02-19 | 2002-09-06 | Merck Patent Gmbh | Method for identification of t-cell epitopes and use for preparing molecules with reeduced immunogenicity |
WO2002085117A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions for preventing and treating septic shock and endotoxemia |
WO2002100445A1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | The University Of Sydney | Treatment and composition for wound healing |
WO2003007686A2 (en) * | 2001-07-19 | 2003-01-30 | Dmi Biosciences, Inc. | Use of copper chelators to inhibit the inactivation of protein c |
US20030220259A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of neurological disorders |
HUP0501111A2 (en) | 2001-10-15 | 2007-12-28 | Chiron Corp | Treatment of severe pneumonia by administration of tissue factor pathway inhibitor |
US20030224995A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-04 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of burns |
US20040013661A1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-22 | Gert Wensvoort | Stratification |
US7501391B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-03-10 | Biotempt B.V. | Treatment of transplant survival |
US20030220260A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Peptide compositions |
US20080318871A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-12-25 | Khan Nisar A | Treatment of neurological disorders |
US20030220257A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of trauma |
US20030220261A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of iatrogenic disease |
US7560433B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-07-14 | Biotempt B.V. | Treatment of multiple sclerosis (MS) |
US7786084B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-08-31 | Biotempt B.V. | Treatment of burns |
AU2003213146A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Eli Lilly And Company | Activated protein c formulations |
TW200407335A (en) * | 2002-07-22 | 2004-05-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Non-neutralizing antibody to inhibit the inactivation of activated protein C |
EP1545690A4 (en) * | 2002-08-13 | 2006-04-12 | Arbios Systems Inc | SELECTIVE PLASMA EXCHANGE THERAPY |
WO2004056309A2 (en) | 2002-12-05 | 2004-07-08 | Socratech L.L.C. | Neuroprotective activity of activated protein c is independent of its anticoagulant activity |
EP1598368A4 (en) * | 2003-01-20 | 2007-07-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | ANTI-PCI neutralizing ANTIBODY |
US20070142272A1 (en) * | 2003-01-24 | 2007-06-21 | Zlokovic Berislav V | Neuroprotective activity of activated protein c independent of its anticoagulant activity |
US7517529B2 (en) * | 2003-04-08 | 2009-04-14 | Biotempt B.V. | Treatment of type I diabetes |
EP2266606B1 (en) | 2003-05-15 | 2014-09-10 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the prevention and treatment of sepsis |
EP1651252B1 (en) * | 2003-07-08 | 2014-11-26 | The Scripps Research Institute | Activated protein c variants with normal cytoprotective activity but reduced anticoagulant activity |
US9192657B2 (en) * | 2003-07-08 | 2015-11-24 | The Scripps Research Institute | Activated protein C variants with normal cytoprotective activity but reduced anticoagulant activity |
US20090227669A1 (en) * | 2004-01-23 | 2009-09-10 | The University Of Toledo | Compositions and Methods for Perioperative Bladder Instillation |
AU2005244249A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-11-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Treatment of severe community-acquired pneumonia by admistration of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) |
AU2005243161A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-24 | Heptest Laboratories, Inc. | Compositions, kit and one-step method for monitoring compounds having anti-factor Xa and/or anti factor iia activities |
EP1773371A4 (en) * | 2004-07-23 | 2009-12-30 | Univ Rochester | ACTIVATED PROTEIN C INHIBITS SIDE EFFECTS OF PLASMINOGEN ACTIVATOR IN THE BRAIN |
WO2006124770A2 (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of sepsis and inflammation with alpha2a adrenergic antagonists |
US8088728B2 (en) * | 2005-06-24 | 2012-01-03 | Drugrecure Aps | Airway administration of tissue factor pathway inhibitor in inflammatory conditions affecting the respiratory tract |
JP4846799B2 (ja) | 2005-07-05 | 2011-12-28 | バイオテンプト ベー.フェー. | 腫瘍の治療 |
EP1864692A1 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-12 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
US7785857B2 (en) * | 2006-08-31 | 2010-08-31 | Saint Louis University | Protein C variant |
GR1005700B (el) * | 2006-09-01 | 2007-10-22 | (40%) ����� �������� | Τροπος αντιμετωπισης της 1ης φασης του εγκαυματοσσε μη σηπτικους ασθενεις με συνεχη ενδοφλεβια χορηγηση ενεργοποιημενης πρωτεινης-c για 48 ωρες με στοχο τη μειωση της τελικης εγκαυματικης βλαβης καιαυξηση της ταχυτητας επουλωσης κατα τα πρωτα επτα μετεγκαυματικα 24ωρα |
WO2008073603A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-06-19 | The Scripps Research Institute | Dosing regimen of activated protein c and variants having reduced anticoagulant activity |
RU2445365C1 (ru) * | 2010-11-03 | 2012-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Инновационный Центр "Новые Технологии и Материалы" (ООО "ИЦ Новтехмат") | Штамм гибридных культивируемых клеток mus musculus - продуцент моноклональных антител, специфичных к протеину с человека (варианты) |
RU2490722C1 (ru) * | 2012-04-24 | 2013-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Способ восстановления кровотока в регионе тромбированной вены в эксперименте |
US20150150954A1 (en) | 2012-07-04 | 2015-06-04 | The University Of Sydney | Treatment of inflammatory skin disorders |
AU2014391082B2 (en) | 2014-04-16 | 2020-04-09 | Zz Biotech Llc | Treatment of abnormal cutaneous scarring |
WO2019238787A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Ab Sandvik Materials Technology | A duplex stainless steel strip and method for producing thereof |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4775624A (en) * | 1985-02-08 | 1988-10-04 | Eli Lilly And Company | Vectors and compounds for expression of human protein C |
US5516650A (en) * | 1985-06-27 | 1996-05-14 | Zymogenetics, Inc. | Production of activated protein C |
US5084274A (en) * | 1987-11-17 | 1992-01-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Inhibition of arterial thrombotic occlusion or thromboembolism |
US4992373A (en) * | 1987-12-04 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Vectors and compounds for direct expression of activated human protein C |
US5009889A (en) * | 1987-12-31 | 1991-04-23 | Oklahoma Medical Research Foundation | Treatment of dysfunctional vascular endothelium using activated protein C |
GB8819607D0 (en) * | 1988-08-17 | 1988-09-21 | Wellcome Found | Novel combination |
US4981952A (en) * | 1988-10-04 | 1991-01-01 | Eli Lilly And Company | Method for the purification of vitamin K-dependent proteins |
US5254532A (en) * | 1989-06-26 | 1993-10-19 | Immuno Aktiengesellschaft Fur Chemisch-Medizinische Produkte | Preparation for treating and preventing thromboses and thromboembolic complications, use of such a preparation and a method of producing the same |
IL97312A (en) * | 1990-02-23 | 1999-01-26 | Lilly Co Eli | A method of generating a polypeptide in an eukaryotic vector AND recombinant surrogate cell containing an enhanced transcriptional control unit based on the primary late adenovirus coefficient |
AT402262B (de) * | 1991-06-20 | 1997-03-25 | Immuno Ag | Arzneimittel enthaltend aktiviertes protein c |
MY110664A (en) * | 1992-05-21 | 1999-01-30 | Lilly Co Eli | Protein c derivatives |
JP3434326B2 (ja) * | 1992-08-25 | 2003-08-04 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 成人呼吸窮迫症候群(ards)予防、治療剤 |
JP2825739B2 (ja) * | 1993-09-20 | 1998-11-18 | 帝人株式会社 | 急性肝不全治療剤 |
JP3802104B2 (ja) * | 1995-05-31 | 2006-07-26 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 脊髄損傷に伴う神経障害の予防・治療剤 |
WO1997020043A1 (en) * | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Zymogenetics, Inc. | Protein c production in transgenic animals |
BR9809304B1 (pt) * | 1997-04-28 | 2011-02-08 | formulação liofilizada estável, processo para preparação da mesma, bem como forma de dosagem unitária. | |
HUP0001237A3 (en) * | 1997-10-20 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Methods for treating vascular disorders |
-
1998
- 1998-03-24 HU HU0001237A patent/HUP0001237A3/hu unknown
- 1998-09-28 US US09/161,900 patent/US6037322A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 IL IL13571298A patent/IL135712A0/xx unknown
- 1998-10-14 CA CA002306983A patent/CA2306983A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-14 BR BR9812965-1A patent/BR9812965A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-14 PL PL340096A patent/PL200515B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 AU AU98040/98A patent/AU748417B2/en not_active Ceased
- 1998-10-14 NZ NZ504026A patent/NZ504026A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 ZA ZA9809385A patent/ZA989385B/xx unknown
- 1998-10-14 EA EA200000445A patent/EA002496B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 ID IDW20000683A patent/ID24901A/id unknown
- 1998-10-14 JP JP2000516690A patent/JP3805981B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-14 WO PCT/US1998/021723 patent/WO1999020293A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-14 TR TR2000/01059T patent/TR200001059T2/xx unknown
- 1998-10-14 UA UA2000042259A patent/UA72194C2/uk unknown
- 1998-10-14 CN CN98810307A patent/CN1276726A/zh active Pending
- 1998-10-14 KR KR1020007004170A patent/KR100798174B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 TW TW087117061A patent/TWI225404B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 HU HU0100025A patent/HU224901B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 ES ES98308413T patent/ES2239382T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 DK DK98308413T patent/DK0913156T3/da active
- 1998-10-15 AT AT98308413T patent/ATE292979T1/de active
- 1998-10-15 EP EP04005955A patent/EP1449537A3/en not_active Withdrawn
- 1998-10-15 EP EP98308413A patent/EP0913156B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 MY MYPI98004703A patent/MY117655A/en unknown
- 1998-10-15 SI SI9830773T patent/SI0913156T1/xx unknown
- 1998-10-15 PT PT98308413T patent/PT913156E/pt unknown
- 1998-10-15 DE DE69829721T patent/DE69829721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 US US09/174,507 patent/US6008199A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-08 US US09/415,761 patent/US6268344B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 US US09/415,876 patent/US6156734A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-02 HK HK99104976A patent/HK1020529A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 US US09/465,076 patent/US6268337B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-17 IL IL135712A patent/IL135712A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-17 NO NO20002005A patent/NO20002005L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 US US09/568,146 patent/US6489296B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-08 US US09/877,759 patent/US6426071B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-11 JP JP2004327938A patent/JP2005097313A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6268344B1 (en) | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein C deficiency | |
US7087578B2 (en) | Formulations and methods for treating hypercoagulable states | |
EP0872245B1 (en) | Methods for treating vascular disorders with activated Protein C | |
US6743426B2 (en) | Method of treating heparin-induced thrombocytopenia | |
AU1723200A (en) | Method of treating sickle cell disease and thalassemia | |
CZ20001392A3 (cs) | kané nedostatečnosti proteinu C | |
MXPA00003805A (en) | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein c deficiency | |
AU1838500A (en) | Method of treating thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome | |
WO2002024215A2 (en) | Method for using activated protein c for the treatment of coagulation-associated disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121014 |