JP2005097313A - 凝固亢進状態または後天性プロテインc欠乏症を処置する方法 - Google Patents
凝固亢進状態または後天性プロテインc欠乏症を処置する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005097313A JP2005097313A JP2004327938A JP2004327938A JP2005097313A JP 2005097313 A JP2005097313 A JP 2005097313A JP 2004327938 A JP2004327938 A JP 2004327938A JP 2004327938 A JP2004327938 A JP 2004327938A JP 2005097313 A JP2005097313 A JP 2005097313A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- protein
- apc
- patients
- deficiency
- hour
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4866—Protein C (3.4.21.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6464—Protein C (3.4.21.69)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21069—Protein C activated (3.4.21.69)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【解決手段】 出血合併症を引き起こす力価の低い、高度に選択的な治療剤となる活性化プロテインCにより上記課題は解決される。
【選択図】なし
Description
1)42アミノ酸からなるシグナル配列の切断;
2)分子の2本鎖形を形成するための、一本鎖酵素前駆体からの155位のリジン残基及び156位のアルギニン残基のタンパク質分解性除去(即ち、155アミノ酸残基からなる軽鎖がジスルフィド結合を介して、262アミノ酸残基のセリンプロテアーゼを含む重鎖に結合);
3)軽鎖の最初の42アミノ酸中に集中する9つのグルタミン酸残基のビタミンK依存性カルボキシル化(それにより9つのγ-カルボキシグルタミン酸残基が生じる);そして
4)4つの部位での炭水化物付加(1つは軽鎖中、3つは重鎖へ);
を含む複数の翻訳後修飾を受ける。重鎖は、よく特徴付けられたセリンプロテアーゼ3つ組残基である257位のAsp、211位のHis及び360位のSerを含む。最終的に、循環される2本鎖酵素前駆体は、イン・ビボでカルシウムイオンの存在下、トロンビンによりリン脂質表面で活性化される。重鎖のN-末端からのドデカペプチドの除去により活性化され、それにより酵素活性を有する活性化プロテインC(aPC)が製造される。
敗血症は、サイトカインネットワーク、白血球、並びに、補体及び凝固/繊溶系を含む多数の宿主防護機構の活性化と関連、及び、活性化により媒介される感染に対する全身性の炎症性反応として定義される。(Mestersら、Blood、第88巻、第881〜886頁(1996年))。種々の臓器の微小血管系中で繊維素が広範囲にわたって沈着した播種性血管内凝固(DIC)は、敗血症/敗血症性ショックの初期の現れである。DICは、多臓器不全症候群の進展における重要なメディエーターであり、敗血症性ショックの患者の不十分な予後の一因である。(Fourrierら、Chest、第101巻、第816〜823頁(1992年))。
骨髄移殖(BMT)、肝臓、腎臓、または、他の臓器移植に続いて、種々の移殖に伴う血栓塞栓症合併症が起こり得る(Haireら、JAMA、第274巻、第1289〜1295頁(1995年);Harperら、Lancet、第924〜927頁(1988年)、及び、Sorensenら、J.Inter.Med.、第226巻、第101〜105頁(1989年);Gordonら、Bone Marrow Transplan.、第11巻、第61〜65頁(1993年))。BMP(Bazarbachiら、Nouv.Rev.Fr.Hematol.、第35巻、第135〜140頁(1993年);Gordonら、Bone Marrow Trans.、第11巻、第61〜65頁(1993年))、腎移植(Sorensenら、J.Inter.Med.、第226巻、第101〜105頁(1989年))、及び、肝移植(Harperら、Lancet、第924〜927頁(1988年))後における循環性プロテインCレベルの減少が報告されている。このプロテインC欠乏は凝固亢進状態の一因であり、患者が血栓塞栓症合併症を起こす危険に曝す。
重度の火傷の患者が、凝固亢進に関連する合併症を起こすことが昔から、認識されていた(Curreriら、Ann.Surg.、第181巻、第161〜163頁(1974年))。火傷の患者は、非常に普通のイン・ヴィトロ凝固活性を有し、拡散性出血の突然の始まり、繊維素原、血小板及び第VIII因子活性の消費、血管内溶血、二次繊溶、及び、微血栓の生検証拠により特徴付けられるDICを頻繁に形成する(McManisら、J.of Trauma、第13巻、第416〜422頁(1973年))。最近、重度の火傷患者においてプロテインCのレベルが劇的に減少すること、及び、この天然抗凝固物質の減少がDICの危険を増加させ得ることが報告された(Loら、Burns、第20巻、第186〜187頁(1994年))。さらに、Ueyamaらは、火傷障害の初期段階におけるDICの病因を論じる上で、大量トロンビン産生及び抗凝固物質活性の増加が火傷の度合いに比例して起こるかもしれないと推断している(Ueyamaら、日本外科学会雑誌、第92巻、第907〜912頁(1991年))。DICは、重度の火傷障害を患う患者において一般的な合併症の1つである。
凝固亢進状態となり得る複合的な変化が、妊娠により凝固系において引き起こされることはよく知られている。例えば、妊娠中及び分娩後における静脈血栓症になる危険性は、非妊娠状態に比べて5倍高い。さらに、凝固因子が増加し、凝固の天然阻害因子は減少し、繊溶系で変化が生じ、静脈鬱血が増加するのと同じく、胎盤分離、帝王切開、または感染によるお産での血管の損傷も増加する(Barbourら、Obstet.Gynecol.、第86巻、第621〜633頁(1995年))。
生命の危険を伴う手術または事故による外傷から回復する患者は、誘導された凝固亢進状態の結果として頻繁に血液凝固合併症になる(Watkinsら、Klin.Wochenschr.、第63巻、第1019〜1027頁(1985年))。凝固亢進状態は、外科手術を受けた患者における静脈血栓塞栓症の原因としてますます認識されている(Thomasら、Am.J.Surg.、第158巻、第491〜494頁(1989年);LeClerc,J.R.、Clin.Appl.Thrombosis/Hemostasis、第3巻第3号、第153〜156頁(1997年))。そのうえ、この凝固亢進状態は、まれにしか起こらないが、それにもかかわらず、破壊的であり、そして、起こればしばしば致命的であるDIC様症状を伴う合併症を導く(Collinsら、Am.J.Surg.、第124巻、第375〜380頁(1977年))。
成人呼吸窮迫症候群(ARDS)は、肺浮腫、微血栓、炎症性細胞浸潤、及び、遅延繊維症によって特徴付けられる。これらの多様な細胞性及び炎症性反応の中枢には、結果的に凝固亢進状態になる凝固の活性化がある。一般のARDS-随伴凝固疾患には、血管内凝固及び繊溶の阻害が含まれる。凝固系の活性化及び繊溶の阻害により形成された繊維素は、おそらく急性の肺障害の一因となるであろう。敗血症、外傷及び他の重篤な病気はARDSを起こす重要な危険因子である(Hasegawaら、Chest、第105巻第1号、第268〜277頁(1994年))。
ヒトプロテインCの製造
組換えヒトプロテインC(r-hPC)をヒト腎臓293細胞中で、例えばYanにより米国特許第4,981,952号に述べられるような当業者に周知の技術によって製造した。該特許文献の全内容は本明細書の一部を構成する。ヒトプロテインCをコードする遺伝子は、Bangらの米国特許第4,775,624号に開示され、クレームされている。該特許文献の全内容は本明細書の一部を構成する。ヒトプロテインCを293細胞において発現するのに用いたプラスミドは、Bangらの米国特許第4,992,373号に開示されているプラスミドpLPCである。該特許文献の全内容は本明細書の一部を構成する。プラスミドpLPCの構築はまた欧州特許公開第0445939号、及び、Grinnellら(1987年)Bio/Technology、第5巻、第1189〜1192頁にも記載され、これらの全内容も本明細書の一部を構成する。簡単に言うと、該プラスミドを293細胞にトランスフェクトし、その後、安定な形質転換体を同定し、無血清培地において二次培養及び生育させた。培養後、細胞を含有しない培地をミクロフィルター濾過により得た。
組換えヒトプロテインCの活性化
ウシトロンビンを、50mM HEPES(pH7.5)の存在下、4℃で活性化CH-セファロース4B(Pharmacia)に結合した。結合反応は、前もってカラムに詰められた樹脂に対して、およそ5000ユニットトロンビン/mL樹脂を使用して行った。トロンビン溶液をおよそ3時間カラムに循環させた後、MEAを0.6ml/lの濃度で循環溶液に添加した。樹脂上の未反応アミンの完全なブロックを保証するため、MEA含有溶液をさらに10〜12時間循環させた。ブロックに続いて、トロンビン結合樹脂を10カラム容量の1M NaCl、20mM Tris(pH6.5)で、全ての非特異的結合タンパク質を除くため洗浄し、活性化バッファーで平衡化した後、活性化反応において使用した。
aPCのヒト血漿レベル
6人のヒト患者に、24時間以上の期間にわたって1mg/m2/時間または約0.024mg/kg/時間でaPCの静脈内点滴を与えた。投与されたaPCは、10mg aPC、5mM Tris酢酸バッファー及び100mM塩化ナトリウムを含む、2mlの水で再構成されpH6.5に調整された凍結乾燥製剤であった。
敗血症ヒト患者における2重盲プラシーボコントロール試験、第1期
このプロトコルは、2期にわたる、重度の敗血症ヒト患者における2重盲プラシーボコントロール試験である。第1期では、総数72人の患者に48時間にわたって組換えヒト活性化プロテインC(r-aPC)を点滴した。
活性化プロテインC製剤
活性化プロテインCの安定な凍結乾燥製剤を、約2.5mg/mL活性化プロテインC、約15mg/mLショ糖、約20mg/mL NaCl及び5.5より大きく、6.5より小さいpHのクエン酸ナトリウムバッファーを含む溶液を凍結乾燥することを含む工程により製造した。さらに、活性化プロテインCの安定な凍結乾燥製剤は、約5mg/mL活性化プロテインC、約30mg/mLショ糖、約38mg/mL NaCl、及び5.5より大きく、6.5より小さいpHのクエン酸バッファーを含む溶液を凍結乾燥することを含む。
Claims (5)
- 約24時間〜約144時間かけて、約20μg/kg/時間〜約50μg/kg/時間の用量のヒト活性化プロテインCを連続注入により投与することによりヒトの患者における後天性凝固亢進状態、または、後天性プロテインC欠乏症のヒト患者を処置するための薬剤の製造における活性化プロテインCの使用。
- 凝固亢進状態またはプロテインC欠乏症が敗血症、播種性血管内凝固、電撃性紫斑病、静脈血栓塞栓合併症、または大人の呼吸困難症候群と関連している、請求項1に記載の使用。
- 凝固亢進状態、または、プロテインC欠乏症が播種性血管内凝固と関連している、請求項2に記載の使用。
- 該薬剤が、ヒト活性化プロテインCの約22μg/kg/時間〜約30μg/kg/時間の用量を与えるための投与のためである、請求項1〜3に記載の使用。
- 該薬剤が、ヒト活性化プロテインCの約24μg/kg/時間の容量を与えるための投与のためである、請求項4に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6254997P | 1997-10-20 | 1997-10-20 | |
US6476597P | 1997-11-07 | 1997-11-07 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000516690A Division JP3805981B2 (ja) | 1997-10-20 | 1998-10-14 | 凝固亢進状態または後天性プロテインc欠乏症を処置する方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005097313A true JP2005097313A (ja) | 2005-04-14 |
Family
ID=26742406
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000516690A Expired - Fee Related JP3805981B2 (ja) | 1997-10-20 | 1998-10-14 | 凝固亢進状態または後天性プロテインc欠乏症を処置する方法 |
JP2004327938A Pending JP2005097313A (ja) | 1997-10-20 | 2004-11-11 | 凝固亢進状態または後天性プロテインc欠乏症を処置する方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000516690A Expired - Fee Related JP3805981B2 (ja) | 1997-10-20 | 1998-10-14 | 凝固亢進状態または後天性プロテインc欠乏症を処置する方法 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US6037322A (ja) |
EP (2) | EP1449537A3 (ja) |
JP (2) | JP3805981B2 (ja) |
KR (1) | KR100798174B1 (ja) |
CN (1) | CN1276726A (ja) |
AT (1) | ATE292979T1 (ja) |
AU (1) | AU748417B2 (ja) |
BR (1) | BR9812965A (ja) |
CA (1) | CA2306983A1 (ja) |
DE (1) | DE69829721T2 (ja) |
DK (1) | DK0913156T3 (ja) |
EA (1) | EA002496B1 (ja) |
ES (1) | ES2239382T3 (ja) |
HK (1) | HK1020529A1 (ja) |
HU (2) | HUP0001237A3 (ja) |
ID (1) | ID24901A (ja) |
IL (2) | IL135712A0 (ja) |
MY (1) | MY117655A (ja) |
NO (1) | NO20002005L (ja) |
NZ (1) | NZ504026A (ja) |
PL (1) | PL200515B1 (ja) |
PT (1) | PT913156E (ja) |
SI (1) | SI0913156T1 (ja) |
TR (1) | TR200001059T2 (ja) |
TW (1) | TWI225404B (ja) |
UA (1) | UA72194C2 (ja) |
WO (1) | WO1999020293A1 (ja) |
ZA (1) | ZA989385B (ja) |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6630137B1 (en) | 1997-04-28 | 2003-10-07 | Eli Lilly And Company | Activated protein C formulations |
BR9809304B1 (pt) | 1997-04-28 | 2011-02-08 | formulação liofilizada estável, processo para preparação da mesma, bem como forma de dosagem unitária. | |
HUP0001237A3 (en) * | 1997-10-20 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Methods for treating vascular disorders |
US6921751B1 (en) | 1998-05-20 | 2005-07-26 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
EP1138692A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Fragments of human chorionic gonadotropin (hcg) as immunoregulator |
US20050227925A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Robbert Benner | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
US20040202645A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Khan Nisar Ahmed | Administration of gene-regulatory peptides |
US6844315B2 (en) * | 1998-05-20 | 2005-01-18 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
US20030220258A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of ischemic events |
US7175679B2 (en) * | 2001-03-29 | 2007-02-13 | Biotempt B.V. | Oligopeptide treatment of NF-κB mediated inflammation |
US8680059B2 (en) | 1998-05-20 | 2014-03-25 | Biotempt B.V. | Oligopeptide acetate and formulations thereof |
US20040199099A1 (en) * | 1998-07-10 | 2004-10-07 | Matson James R | Hemofiltration systems, methods and devices used to treat inflammatory mediator related disease |
US6287516B1 (en) | 1998-07-10 | 2001-09-11 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration systems, methods, and devices used to treat inflammatory mediator related disease |
IL142248A0 (en) | 1998-10-22 | 2002-03-10 | Lilly Co Eli | Methods for treating sepsis |
IL142255A0 (en) * | 1998-11-13 | 2002-03-10 | Lilly Co Eli | Method of treating heparin-induced thrombocytopenia |
AU1723200A (en) * | 1998-11-23 | 2000-06-13 | Eli Lilly And Company | Method of treating sickle cell disease and thalassemia |
US7074402B2 (en) | 2000-02-04 | 2006-07-11 | The Scripps Research Institute | Neuroprotective, antithrombotic and anti-inflammatory uses of activated protein C (APC) |
US7291122B2 (en) * | 2000-03-24 | 2007-11-06 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration methods for treatment of diseases in a mammal |
US6736972B1 (en) | 2000-03-24 | 2004-05-18 | Immunocept, L.L.C. | Method and system for providing therapeutic agents with hemofiltration for reducing inflammatory mediator related diseases |
US8535258B2 (en) * | 2000-03-24 | 2013-09-17 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration methods for treatment of diseases in a mammal |
US7204981B2 (en) * | 2000-03-28 | 2007-04-17 | Eli Lilly And Company | Methods of treating diseases with activated protein C |
EP1267915B1 (en) * | 2000-03-28 | 2005-06-22 | Eli Lilly And Company | Activated protein c for treating pancreatitis |
US20050037430A1 (en) * | 2000-03-29 | 2005-02-17 | Biotempt B.V. | Methods and uses for protein breakdown products |
EP1300418A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-09 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Gene regulation by oligopeptides |
USRE43279E1 (en) | 2000-03-29 | 2012-03-27 | Biotemp B.V. | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
US7358330B2 (en) | 2001-03-29 | 2008-04-15 | Biotempt B.V. | Immunoregulatory compositions |
US7576174B2 (en) * | 2000-03-29 | 2009-08-18 | Biotempt B.V. | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
US6787040B2 (en) * | 2000-05-16 | 2004-09-07 | Immunocept, L.L.C. | Method and system for colloid exchange therapy |
US8597516B2 (en) * | 2000-05-16 | 2013-12-03 | Immunocept, L.L.C. | Methods and systems for colloid exchange therapy |
WO2001089558A2 (en) * | 2000-05-24 | 2001-11-29 | Eli Lilly And Company | Formulations and use of activated protein c and protein c zymogen for treating hypercoagulable states |
AU2001290553A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-04-02 | Eli Lilly And Company | Method for using activated protein c for the treatment of coagulation-associated disorders |
WO2002069232A2 (en) | 2001-02-19 | 2002-09-06 | Merck Patent Gmbh | Method for identification of t-cell epitopes and use for preparing molecules with reeduced immunogenicity |
WO2002085117A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions for preventing and treating septic shock and endotoxemia |
WO2002100445A1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | The University Of Sydney | Treatment and composition for wound healing |
WO2003007686A2 (en) * | 2001-07-19 | 2003-01-30 | Dmi Biosciences, Inc. | Use of copper chelators to inhibit the inactivation of protein c |
US20030220259A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of neurological disorders |
HUP0501111A2 (en) | 2001-10-15 | 2007-12-28 | Chiron Corp | Treatment of severe pneumonia by administration of tissue factor pathway inhibitor |
US20030224995A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-04 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of burns |
US20040013661A1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-22 | Gert Wensvoort | Stratification |
US7501391B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-03-10 | Biotempt B.V. | Treatment of transplant survival |
US20030220260A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Peptide compositions |
US20080318871A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-12-25 | Khan Nisar A | Treatment of neurological disorders |
US20030220257A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of trauma |
US20030220261A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of iatrogenic disease |
US7560433B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-07-14 | Biotempt B.V. | Treatment of multiple sclerosis (MS) |
US7786084B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-08-31 | Biotempt B.V. | Treatment of burns |
AU2003213146A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Eli Lilly And Company | Activated protein c formulations |
TW200407335A (en) * | 2002-07-22 | 2004-05-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Non-neutralizing antibody to inhibit the inactivation of activated protein C |
EP1545690A4 (en) * | 2002-08-13 | 2006-04-12 | Arbios Systems Inc | SELECTIVE PLASMA EXCHANGE THERAPY |
WO2004056309A2 (en) | 2002-12-05 | 2004-07-08 | Socratech L.L.C. | Neuroprotective activity of activated protein c is independent of its anticoagulant activity |
EP1598368A4 (en) * | 2003-01-20 | 2007-07-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | ANTI-PCI neutralizing ANTIBODY |
US20070142272A1 (en) * | 2003-01-24 | 2007-06-21 | Zlokovic Berislav V | Neuroprotective activity of activated protein c independent of its anticoagulant activity |
US7517529B2 (en) * | 2003-04-08 | 2009-04-14 | Biotempt B.V. | Treatment of type I diabetes |
EP2266606B1 (en) | 2003-05-15 | 2014-09-10 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the prevention and treatment of sepsis |
EP1651252B1 (en) * | 2003-07-08 | 2014-11-26 | The Scripps Research Institute | Activated protein c variants with normal cytoprotective activity but reduced anticoagulant activity |
US9192657B2 (en) * | 2003-07-08 | 2015-11-24 | The Scripps Research Institute | Activated protein C variants with normal cytoprotective activity but reduced anticoagulant activity |
US20090227669A1 (en) * | 2004-01-23 | 2009-09-10 | The University Of Toledo | Compositions and Methods for Perioperative Bladder Instillation |
AU2005244249A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-11-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Treatment of severe community-acquired pneumonia by admistration of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) |
AU2005243161A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-24 | Heptest Laboratories, Inc. | Compositions, kit and one-step method for monitoring compounds having anti-factor Xa and/or anti factor iia activities |
EP1773371A4 (en) * | 2004-07-23 | 2009-12-30 | Univ Rochester | ACTIVATED PROTEIN C INHIBITS SIDE EFFECTS OF PLASMINOGEN ACTIVATOR IN THE BRAIN |
WO2006124770A2 (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of sepsis and inflammation with alpha2a adrenergic antagonists |
US8088728B2 (en) * | 2005-06-24 | 2012-01-03 | Drugrecure Aps | Airway administration of tissue factor pathway inhibitor in inflammatory conditions affecting the respiratory tract |
JP4846799B2 (ja) | 2005-07-05 | 2011-12-28 | バイオテンプト ベー.フェー. | 腫瘍の治療 |
EP1864692A1 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-12 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
US7785857B2 (en) * | 2006-08-31 | 2010-08-31 | Saint Louis University | Protein C variant |
GR1005700B (el) * | 2006-09-01 | 2007-10-22 | (40%) ����� �������� | Τροπος αντιμετωπισης της 1ης φασης του εγκαυματοσσε μη σηπτικους ασθενεις με συνεχη ενδοφλεβια χορηγηση ενεργοποιημενης πρωτεινης-c για 48 ωρες με στοχο τη μειωση της τελικης εγκαυματικης βλαβης καιαυξηση της ταχυτητας επουλωσης κατα τα πρωτα επτα μετεγκαυματικα 24ωρα |
WO2008073603A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-06-19 | The Scripps Research Institute | Dosing regimen of activated protein c and variants having reduced anticoagulant activity |
RU2445365C1 (ru) * | 2010-11-03 | 2012-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Инновационный Центр "Новые Технологии и Материалы" (ООО "ИЦ Новтехмат") | Штамм гибридных культивируемых клеток mus musculus - продуцент моноклональных антител, специфичных к протеину с человека (варианты) |
RU2490722C1 (ru) * | 2012-04-24 | 2013-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Способ восстановления кровотока в регионе тромбированной вены в эксперименте |
US20150150954A1 (en) | 2012-07-04 | 2015-06-04 | The University Of Sydney | Treatment of inflammatory skin disorders |
AU2014391082B2 (en) | 2014-04-16 | 2020-04-09 | Zz Biotech Llc | Treatment of abnormal cutaneous scarring |
WO2019238787A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Ab Sandvik Materials Technology | A duplex stainless steel strip and method for producing thereof |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4775624A (en) * | 1985-02-08 | 1988-10-04 | Eli Lilly And Company | Vectors and compounds for expression of human protein C |
US5516650A (en) * | 1985-06-27 | 1996-05-14 | Zymogenetics, Inc. | Production of activated protein C |
US5084274A (en) * | 1987-11-17 | 1992-01-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Inhibition of arterial thrombotic occlusion or thromboembolism |
US4992373A (en) * | 1987-12-04 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Vectors and compounds for direct expression of activated human protein C |
US5009889A (en) * | 1987-12-31 | 1991-04-23 | Oklahoma Medical Research Foundation | Treatment of dysfunctional vascular endothelium using activated protein C |
GB8819607D0 (en) * | 1988-08-17 | 1988-09-21 | Wellcome Found | Novel combination |
US4981952A (en) * | 1988-10-04 | 1991-01-01 | Eli Lilly And Company | Method for the purification of vitamin K-dependent proteins |
US5254532A (en) * | 1989-06-26 | 1993-10-19 | Immuno Aktiengesellschaft Fur Chemisch-Medizinische Produkte | Preparation for treating and preventing thromboses and thromboembolic complications, use of such a preparation and a method of producing the same |
IL97312A (en) * | 1990-02-23 | 1999-01-26 | Lilly Co Eli | A method of generating a polypeptide in an eukaryotic vector AND recombinant surrogate cell containing an enhanced transcriptional control unit based on the primary late adenovirus coefficient |
AT402262B (de) * | 1991-06-20 | 1997-03-25 | Immuno Ag | Arzneimittel enthaltend aktiviertes protein c |
MY110664A (en) * | 1992-05-21 | 1999-01-30 | Lilly Co Eli | Protein c derivatives |
JP3434326B2 (ja) * | 1992-08-25 | 2003-08-04 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 成人呼吸窮迫症候群(ards)予防、治療剤 |
JP2825739B2 (ja) * | 1993-09-20 | 1998-11-18 | 帝人株式会社 | 急性肝不全治療剤 |
JP3802104B2 (ja) * | 1995-05-31 | 2006-07-26 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 脊髄損傷に伴う神経障害の予防・治療剤 |
WO1997020043A1 (en) * | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Zymogenetics, Inc. | Protein c production in transgenic animals |
BR9809304B1 (pt) * | 1997-04-28 | 2011-02-08 | formulação liofilizada estável, processo para preparação da mesma, bem como forma de dosagem unitária. | |
HUP0001237A3 (en) * | 1997-10-20 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Methods for treating vascular disorders |
-
1998
- 1998-03-24 HU HU0001237A patent/HUP0001237A3/hu unknown
- 1998-09-28 US US09/161,900 patent/US6037322A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 IL IL13571298A patent/IL135712A0/xx unknown
- 1998-10-14 CA CA002306983A patent/CA2306983A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-14 BR BR9812965-1A patent/BR9812965A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-14 PL PL340096A patent/PL200515B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 AU AU98040/98A patent/AU748417B2/en not_active Ceased
- 1998-10-14 NZ NZ504026A patent/NZ504026A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 ZA ZA9809385A patent/ZA989385B/xx unknown
- 1998-10-14 EA EA200000445A patent/EA002496B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 ID IDW20000683A patent/ID24901A/id unknown
- 1998-10-14 JP JP2000516690A patent/JP3805981B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-14 WO PCT/US1998/021723 patent/WO1999020293A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-14 TR TR2000/01059T patent/TR200001059T2/xx unknown
- 1998-10-14 UA UA2000042259A patent/UA72194C2/uk unknown
- 1998-10-14 CN CN98810307A patent/CN1276726A/zh active Pending
- 1998-10-14 KR KR1020007004170A patent/KR100798174B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 TW TW087117061A patent/TWI225404B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 HU HU0100025A patent/HU224901B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 ES ES98308413T patent/ES2239382T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 DK DK98308413T patent/DK0913156T3/da active
- 1998-10-15 AT AT98308413T patent/ATE292979T1/de active
- 1998-10-15 EP EP04005955A patent/EP1449537A3/en not_active Withdrawn
- 1998-10-15 EP EP98308413A patent/EP0913156B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 MY MYPI98004703A patent/MY117655A/en unknown
- 1998-10-15 SI SI9830773T patent/SI0913156T1/xx unknown
- 1998-10-15 PT PT98308413T patent/PT913156E/pt unknown
- 1998-10-15 DE DE69829721T patent/DE69829721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 US US09/174,507 patent/US6008199A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-08 US US09/415,761 patent/US6268344B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 US US09/415,876 patent/US6156734A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-02 HK HK99104976A patent/HK1020529A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 US US09/465,076 patent/US6268337B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-17 IL IL135712A patent/IL135712A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-17 NO NO20002005A patent/NO20002005L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 US US09/568,146 patent/US6489296B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-08 US US09/877,759 patent/US6426071B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-11 JP JP2004327938A patent/JP2005097313A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3805981B2 (ja) | 凝固亢進状態または後天性プロテインc欠乏症を処置する方法 | |
JP2002502421A (ja) | 血栓障害の処置方法 | |
US6344197B2 (en) | Methods for treating sepsis | |
US7087578B2 (en) | Formulations and methods for treating hypercoagulable states | |
US6372213B2 (en) | Method of treating sickle cell disease or thalassemia | |
EP1137432B1 (en) | Use of protein c for the treatment of thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome | |
JP2002529515A (ja) | ヘパリンにより誘発される血小板減少症の処置法 | |
CZ20001392A3 (cs) | kané nedostatečnosti proteinu C | |
MXPA00003805A (en) | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein c deficiency | |
WO2002024215A2 (en) | Method for using activated protein c for the treatment of coagulation-associated disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080325 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080625 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080630 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080725 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20090917 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091006 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100309 |