HU224901B1 - Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein c deficiency - Google Patents
Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein c deficiency Download PDFInfo
- Publication number
- HU224901B1 HU224901B1 HU0100025A HUP0100025A HU224901B1 HU 224901 B1 HU224901 B1 HU 224901B1 HU 0100025 A HU0100025 A HU 0100025A HU P0100025 A HUP0100025 A HU P0100025A HU 224901 B1 HU224901 B1 HU 224901B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- protein
- dose
- apc
- human
- activated
- Prior art date
Links
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 27
- 208000014171 autosomal dominant thrombophilia due to protein C deficiency Diseases 0.000 title abstract description 3
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 claims abstract description 57
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 claims description 56
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 claims description 44
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 25
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 16
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract description 12
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract description 12
- 201000005380 purpura fulminans Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract description 9
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract description 8
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 abstract description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 abstract description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 206010027280 Meningococcal sepsis Diseases 0.000 abstract 1
- 102100036546 Salivary acidic proline-rich phosphoprotein 1/2 Human genes 0.000 abstract 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 abstract 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 13
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 13
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 11
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 11
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 11
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 11
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 101500025568 Homo sapiens Saposin-D Proteins 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 208000008425 Protein deficiency Diseases 0.000 description 9
- 229940100689 human protein c Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 7
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010058858 Meningococcal bacteraemia Diseases 0.000 description 5
- 201000005660 Protein C Deficiency Diseases 0.000 description 5
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 5
- 208000013746 hereditary thrombophilia due to congenital protein C deficiency Diseases 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 4
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 208000022089 meningococcemia Diseases 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 4
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 3
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 2
- 206010069748 Burkholderia pseudomallei infection Diseases 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 201000005008 bacterial sepsis Diseases 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000004015 melioidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000019 pro-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005657 Antithrombin III deficiency Diseases 0.000 description 1
- 101150020229 Apcs gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- -1 CNS Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005624 HELLP Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241001501603 Haemophilus aegyptius Species 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010022822 Intravascular haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000589929 Leptospira interrogans Species 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 206010035718 Pneumonia legionella Diseases 0.000 description 1
- 206010051292 Protein S Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 206010039207 Rocky Mountain Spotted Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 206010043841 Tick-borne fever Diseases 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002506 anticoagulant protein Substances 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011882 arthroplasty Methods 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 238000007820 coagulation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000000058 esterolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033666 hereditary antithrombin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018341 negative regulation of fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000031915 positive regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 231100001271 preclinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 208000010563 rat-bite fever Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 201000005608 severe pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000014173 thrombophilia due to thrombin defect Diseases 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009724 venous congestion Effects 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4866—Protein C (3.4.21.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6464—Protein C (3.4.21.69)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21069—Protein C activated (3.4.21.69)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A jelen találmány az orvostudománnyal, részletesebben a hiperkoagulációs állapot vagy a szerzett C protein-hiányos állapot aktivált C proteinnel való kezelésével kapcsolatos.
A C protein egy szerinproteáz és természetesen előforduló alvadásgátló anyag, mely a vérzéscsillapítás szabályozásában játszik szerepet azon tulajdonsága révén, hogy képes megakadályozni a trombintermelés kiváltását oly módon, hogy inaktiválja az Va és Villa faktorokat a véralvadás folyamatában. A humán C protein in vivő elsősorban a májban jön létre 461 aminosavból álló egyedüli polipeptidként. Ez a prekurzormolekula többszörös poszttranszlációs módosításon esik át, ideértve 1. egy 42 aminosavból álló jelszekvencia hasítását; 2. a 155-ös pozícióban levő lizinmaradék és a 156-os pozícióban levő argininmaradék egyláncú zimogénjéről való proteolitikus eltávolítást a kétláncú molekulaforma létrehozása céljából (azaz a 155 aminosavmaradékból álló könnyű lánc egy diszulfidhídon keresztül a szerinproteázt tartalmazó 262 aminosavmaradékból álló nehéz lánchoz kapcsolódik); 3. a könnyű lánc első 42 aminosavába rendeződött kilenc glutaminsavmaradék K-vitamin-függő karboxilálása, ami 9 gamma-karboxi-glutaminsav-maradékokat eredményez; és 4. négy helyen szénhidrátkapcsolást (egyet a könnyű láncban és hármat a nehéz láncban). A nehéz lánc egy jól megalapozott, Asp 257, His 211 és Ser 360 szerinproteáz-triádot tartalmaz. Végül, a keringő kétláncú zimogént in vivő a trombin aktiválja egy foszfolipidfelszínen kalciumion jelenlétében. Az aktiválás egy dodecapeptid nehéz lánc N-terminusából való eltávolításából ered, így létrehozza az aktivált C proteint (aPC) feldolgozó enzimatikus aktivitást.
Más proteinekkel együtt az aPC talán a legfontosabb lefelé szabályozó véralvadást szabályozó protein, ami a trombózis elleni védelmet eredményezi. Alvadásgátló tulajdonságán túl az aPC gyulladásgátló hatásokkal is rendelkezik, mivel a citokinek (például a TNF és az IL—1) létrejöttének gátlásán keresztül, valamint profibrinolitikus tulajdonságokat is kifejt, melyek elősegítik az alvadt vércsomók lízisét. így a C protein enzimrendszer a véralvadás, a gyulladásgátló és fibrinolízis fő fiziológiai mechanizmusát képviseli.
Szepszis
A szepszist a fertőzésre adott szisztémás gyulladásos válaszként határozzák meg, mely a gazda védelmi mechanizmusai aktiválásával kapcsolatos, és ez közvetíti. Ebbe a mechanizmusba tartozik a citokinhálózat, a leukociták és a komplement és koagulációs/fibrinolízises rendszerek [Mesters, et al., Blood 88: 881-886, 1996], A különböző szervek mikroereiben a kiterjedt intravascularis véralvadás (DIC), széles körű ftbrinlerakódással a szepszis/szeptikus sokk korai megnyilvánulása. A DIC fontos közvetítője a többszörös szervelégtelenség kifejlődésének, és hozzájárul a szeptikus sokkban szenvedő beteg gyenge kórjóslatához (Fourrier, et al., Chest, 101: 816-823, 1992).
Számos biztató preklinikai vizsgálatról számoltak be, melyben C proteint használtak a szepszis állati modelljeiben. A pávián szepszises modellben Taylor és munkatársai (J. Clin. Invest. 79:918-25, 1987) plazmaeredetű humán aktivált C proteint használtak. Az állatokat profilaktikusan kezelték (azaz az aPC-t LD100 E. colival való infúzió után két órával adták). Öt állatból öt életben maradt 7 napon túl, és folyamatos túlélőknek értékelték a kísérleti eljárásban. A kontrollállatokban az azonos E. coli-infúzió hatására az öt állatból öt elpusztult 24-32 órán belül. A hatékony dózis 7-8 mg/kg volt.
Egy lipopoliszacharidos szepszises modellben patkányok esetén (Murakami, et al., Blood 87: 642-647, 1996) az LPS-sel indukált pulmonáris vascularis sérülést humán plazmaeredetű aktivált C proteinnel gátolták 100 pg/kg dózisban. Ezenkívül egy elkötéses és perforációs szepszises modellben nyulak esetében Okamoto et al. (Gastroenterology 106:A747, 1994) bemutatták, hogy a plazmaeredetű humán aktivált C protein hatékony volt, és megvédte az állatokat a coagulopathiától és a szervelégtelenségtől 12 pg/kg/óra dózisban kilenc órán keresztül. Az aPC fajspecifitásának köszönhetően az ezen állatokkal elért eredmények nem szükségszerűen jósolják meg az emberek kezelését. A humán aktivált C protein hatékony dózisszintje rendkívül változatos, megbecsülhetetlen és a kiválasztott állati modelltől függ. Például a humán aktivált C protein-szérum felezési ideje emberekben 30-40 perc, páviánokban 8-10 perc, nyulakban 90 perc.
Számos kísérletet tettek mostanában az emberi szepszis kezelésére, a legtöbb során olyan anyagot használtak, mely az ezen betegség patofiziológiájával kapcsolatos gyulladásközvetítőket gátolja. Azonban a különféle gyulladásközvetítőket blokkoló anyagokat használó klinikai vizsgálatok sikertelenek voltak (Natanson és munkatársai, Ann. Intern. Med. 120: 771-783, 1994; és Gibaldi adtak róla áttekintést, Pharmacotherapy 13: 302-308, 1993). Mivel számos, a gyulladásban részt vevő közvetítőanyag kompenzációs válasz, és ezért hasznos reakció, néhány kutató véleménye szerint működésük gátlása esetleg nem megfelelő (például Parrillo, N. Engl. J. Med. 328:1471-1477, 1996).
Nemrégiben a blokkoló DIC-et javasolták a szepszis klinikai vizsgálatainak új céljaként (például Levi et al., JAMA 270:975-979, 1993). Azonban a véralvadásos elégtelenség egyszerű gátlása szepszisben nem elegendő. Ahogy Esmon ismerteti (Arteriosclerosis & Thromb., 12:135-145, 1993), számos trombózis elleni szer bizonyult hatástalannak a páviánszepszis-modellben, ideértve az aktívhely-blokkolású Xa faktort (Taylor et al., Blood 78; 364-368, 1991), a hirudint és hirulogot (Maraganore, Perspective in Drug Discovery and Design 1:461-478, 1994). Ezen antitrombotikumok mindegyike képes blokkolni a pusztító coagulopathiát állatokban, de nem volt képes a túlélést javítani. Ezenkívül japán kutatók (JP7097335A szabadalmi bejelentés) azt javasolták, hogy a májelégtelenséggel kapcsolatos coagulopathiát, mely DIC-szerű tüneteket képes kifejleszteni, plazmaeredetű aktivált C proteinnel kezeljék.
Ez ideig a plazmaeredetű humán C protein-zimogént sikeres kiegészítőként használták az agresszív hagyományos terápiában 25 purpura fulminansban szen2
HU 224 901 Β1 védő beteg kezelése során bakteriális szepszisben, akik közül 22 életben maradt (Gerson, et al., Pediatrics 9a:418-422, 1993; Smith et al., Thromb. Haemost, PS1709, p419, 1997; Rintala et al., Láncét 347: 1767, 1996; Rivard et al., J. Pediatr. 126:646-652, 1995). Gerson és munkatársai (1993) egy esetvizsgálatot írtak le, melyben egy igazoltan Gram-pozitív bacteriaemiában és purpura fulminansban szenvedő gyereket kezeltek, aki nem reagált az agresszív hagyományos kezelésre. A beteget plazmaeredetű humán C protein-zimogénnel kezelték (280 pg/kg nagy dózis+40 pg/kg/óra infúzióval), és a coagulopathia és DIC kapcsolt javulását érték el, valamint a szeptikus sokkal kapcsolatos purpura fulminans kifejlődésének klinikai tünetei megfékezését. Rintala és munkatársai (1996) két felnőtt, purpura fulminanst mutató meningococcalis septikémiás beteg kezeléséről számoltak be. A beteget plazmaeredetű C protein-zimogénnel kezelték 400 pg/kg nagy dózissal minden hatodik órában 8-10 napon keresztül. Az egyik beteg meghalt, a másik életben maradt. Rivard és munkatársai (1995) négy meningococcaemiában és purpura fulminansban szenvedő beteg kezeléséről számoltak be, akik mindannyian életben maradtak a humán C protein-zimogénnel való terápiát követően. Ezeket a betegeket 400 pg/kg nagy dózissal kezelték minden hatodik órában. Bár ezekben a vizsgálatokban alacsony a mintaszám, a purpura fulminanst is mutató meningococcaemiával kapcsolatos mortalitás 50%-nál nagyobb (Powars et al., Clin. Infections Diseases 17:254-261, 1993). Azonban mivel ezeket a vizsgálatokat humán C protein-zimogénnel végezték, nem sok segítséget jelentenek az aktivált C proteinnel végzendő terápia dózisának és időtartamának becsléséhez.
A meningococcaemián túl a purpura fulminans és/vagy DIC kapcsolódik számos bakteriális, virális vagy protozoafertőzéshez, melyek közé az ezekre való korlátozás nélkül a következők tartoznak: Rickettsia (Rocky Mountain Spotted fever, kullancscsípéses láz, tífusz stb.) [Greybill et al., Southern Medical Journal 66(4): 410-413, 1973, Loubser et al., Annals of Tropical Paediatrics 13:277-280, 1993]; Salmonella (tífuszos láz, patkányharapási láz) (Koul et al., Acta Haematol, 93: 13-19, 1995); Pneumococci (Carpenter et al., Scand J. Infect. Dis. 29:479-483, 1997); Yersinia pestis (bubópestis) (Butler et al., The Journal of Infections Disease, 129: 578-584, 1974); Legionella pneumophila (légiós betegség); Plasmodium falciparum (agyi malária) (Lercari et al., Journal of Clinical Apheresis 7: 93-6, 1992); Burkholderia pseudomallei (melioidosis); Pseudomonas pseudomallei (melioidosis) (Puthucheary et al., Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 86: 683-685, 1992); Streptococci (odontogén fertőzések) (Óta, Y. J. Japanese Assoc. Infect. Dis. 68: 157-161); zostervírus (Nguyen et al., Eur. J. Pediatr. 153:646-649, 1994), Bacillus anthracis (lépfene) [Franz et al., Journal of the American Medical Assoc. 278(5):399-411, 1997]; Leptospira interrogans (leptospirosis) [Hill et al., Seminars in Respiratory Infections, 12(1):44-49, 1997]; Staphylococci (Levin. M., Pediatric Nephrology
8: 223-229); Haemophilus aegypticus (brazil bíbor láz); Neisseria (gonococcaemia, meningococcaemia);
és Mycobacterium tuberculosis (katonai tuberkulózis).
Még ha a purpura fulminanst, a DIC-et vagy a szerzett C protein-hiányos állapotokat szepszisben/szeptikus sokkban vagy más fertőzésekben jól dokumentálták is, ahogy azt fent jelöltük, kevés adat áll rendelkezésre arról, hogyan kell ezeket a betegeket aktivált C proteinnel kezelni. Az állatmodellekben aktivált humán C proteinnel történő kezelésből nyert preklinikai farmakológiai adatok alapján a humán dózisszintek megállapítása nehéz a C protein biológiai működése fajspecifikus tulajdonságainak köszönhetően.
Transzplantáció
Számos, a transzplantációval kapcsolatos thromboemboliás komplikáció fordulhat elő csontvelő-transzplantáció (BMT), máj-, vese- vagy más szervtranszplantációk után [Haire et al., JAMA 274: 1289-1295, (1995); Harper et al., Láncét 924-927 (1988); és Sorensen et al., J. Inter. Med. 226: 101-105 (1989); Gordon et. al., Boné Marrow Transplan. 11: 61-65 (1993)]. A keringő C protein szintjei csökkentek BMT után [Bazarbachi et al., Nouv Rév Fr Hematol 35: 135-140 (1993); Gordon et al., Boné Marrow Trans. 11: 61-65 (1993)], vesetranszplantáció után [Sorensen et al., J. Inter. Med. 226: 101-105 (1989)] és májtranszplantáció után [Harper et al., Láncét 924-927 (1988)]. A C protein ezen hiánya hozzájárul a hiperkoagulálható állapothoz, és a beteget a thromboembolikus komplikációk kockázatának teszi ki.
Például a máj vénás elzáródási betegsége (VÖD) a pretranszplantációs gyógyszerezés fő dóziskorlátozó komplikációja BMT esetén. A VÖD feltételezhetően a kis intrahepaticus venulák elzáródásának az eredménye, ami a fibrin intravascularis lerakódásaiból adódik [Faioni et al., Blood 81: 3458-3462 (1993)]. Ezenkívül a VÖD jelentős morbiditást és mortalitást okoz BMT után [Collins et al., Throm. and Haemo. 72: 28-33 (1994)]. A C protein csökkent szintjei egybeesnek a VÖD leggyakoribb bekövetkezéseivel [Harper et al., Boné Marrow Trans. 5: 39-42 (1990)], és úgy tűnik, hozzájárul ezen állapot létrejöttéhez.
A BMT utáni szervelégtelenség - ideértve a pulmonáris, a központi idegrendszeri, máj- vagy veseelégtelenséget - olyan komplikáció, mely a transzplantált betegek nagy százalékában bekövetkezik [Haire et al., JAMA 274: 1289-1295 (1995)]. A BMT-ben az egyetlen szervi elégtelenség erős jelzője a többszörös szervelégtelenség szindrómának (MODS), mely a leggyakoribb halálozási ok a BMT-betegek körében. A véralvadási rendszer erőteljes aktiválásának köszönhető kiterjedt intravascularis véralvadás (DIC) és a különböző szervek hajszálereiben bekövetkező széles körű fibrinlerakódás fontos közvetítői a MODS kialakulásának [Fourrier et al., Chest 101: 816-823 (1992)]. így a C protein-szintek hiánya olyan betegekben, akik csontvelő- vagy más szervátültetésen estek át, hiperkoagulálható állapothoz vezethet, mely hajlamossá teheti a betegeket a vénás trombózisos komplikációkra és szerv3
HU 224 901 Β1 elégtelenségekre. Jelenleg is igény van a szervátültetésekkel kapcsolatos hiperkoagulációs állapotú emberek aktivált C proteint felhasználó kezelési módszerének meghatározására.
Égések
Már régen felismerték, hogy a súlyos égési sérültek esetében hiperkoagulációval kapcsolatos komplikációk lépnek fel [Curreri et al., Ann. Surg. 181:161-163 (1974)]. Az égési sérültek szupranormális in vitro véralvadási aktivitással jellemezhetők, és gyakran fejlődik ki esetükben a DIC, mely a hirtelen fellépő diffúz vérzésekkel; a fibrinogén, a vérlemezkék és a Vili. faktor felhasználásával; intravascularis hemolízissel, szekunder fibrinolízissel; és a mikrotrombózisok biopsziabizonyítékaival jellemezhető [McManis et al., J. of Trauma 13: 416-422, (1973)]. Nemrégiben arról számoltak be, hogy a C protein szintjei drámaian csökkentek a súlyos égési sérültekben, és a természetes alvadásgátló ilyen csökkenése a DIC kockázatnövekedéséhez vezethet [Lo et al., Burns, 20: 186-187 (1994)]. Ezenkívül Ueyama és munkatársai a DIC égési sérülés korai stádiumában való patogenezisének tárgyalásakor azt a következtetetést vonták le, hogy erőteljes trombinképződés és az alvadásgátló aktivitás csökkenése következhet be a súlyos égések mértékében [Ueyama et al., Nippon Geka Gakkai Zasshi 92: 907-12 (1991)]. A DIC a súlyos égési sérültek egyik gyakori komplikációja.
A C protein-hiányról - a fentiek szerinti súlyos égési sérültek esetében - azonban kevés adat áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a C protein kiegészítő terápia hatékony lenne-e, vagy hogy hogyan kell ezeket a betegeket aktivált C proteinnel kezelni.
Terhesség
Ismeretes, hogy a terhesség többszörös változást okoz a véralvadási rendszerben, mely hiperkoagulálható állapothoz vezethet. Például a terhesség alatt vagy a szülés után a vénás trombózis kockázata majdnem ötszörösére emelkedik, mint a nem terhes állapotban. Ezenkívül a véralvadási faktorok száma nő, a véralvadás természetes inhibitorainak mennyisége csökken, a fibrinolitikus rendszerben is változás áll be, nő a vénás pangás, valamint nő a vascularis sérülés a szülés során a placentaszeparáció következtében, a császármetszésnél vagy fertőzés esetén [Barbour et al., Obstet Gynecol 86: 621-633 (1995)].
Bár rizikófaktor nélküli nőben a hiperkoagulálhatósági állapotnak köszönhető komplikáció kockázata kicsi, a thromboembolikus múlttal rendelkező nők esetén nő a kockázata az esemény újrabekövetkezésének, amikor ezek az asszonyok terhesek lesznek. Ezenkívül a hiperkoagulálható állapotban levő nőkben - ideértve a nemrégiben felfedezett aktivált C proteinnel szembeni örökletes rezisztenciát - szintén magasabb az újrabekövetkezés kockázata [Dahlback, Blood 85: 607-614 (1995)].
Ezért azt javasolták, hogy a vénás thromboemboliás múlttal rendelkező nők esetében, akiknél antitrombin-lll-hiányt, C protein- vagy S protein-hiányt fedeztek fel, és ezért az újrabekövetkezés észrevehető kockázatával rendelkeznek, profilaktikus terápia ajánlatos [Conrad et al., Throm Haemost 63: 319-320, (1990)].
Terhes nőkben az eclampsia és az eclampsia előtti állapotok, úgy tűnik, fokozott coagulopathiás állapotot jelentenek, ahogy azt a fokozott fibrinképződés, a fibrinogénrendszer aktiválása, a vérlemezke-aktiválás és a vérlemezkeszám csökkenése jelzi [Clin Obstet Gynecol 35: 338-350 (1992)]. A vélemények szerint a preeclampsia az uteroplacentáris ischaemia eredménye, ami a placenta „vascularis inzertációja” egy anomáliájának köszönhető. A preeclampsia következményei közé tartoznak a magas vérnyomás, valamint a DIC, ami számos mikrovérrög felszabadulásához vezet, ami azután placenta-, vese-, máj- és cerebrális léziót okozhat [Rév. Fr. Gynecol. Obstet. 86: 158-163 (1991)]. Ezenkívül a preeclampsia súlyos, életveszélyes, HELLP-szindrómaként ismert állapothoz vezethet, melyet thrombocytopeniával, hemolízissel és megzavart májfunkcióval komplikált preeclampsiaként határoznak meg [Rathgeber et al., Anasth Intensivther Notfallmed 25: 206-211 (1990)]. Ezenkívül azt is feljegyezték, hogy a C protein-szint csökken súlyos preeclampsiás terhes nők esetében a normális terhesekhez képest [De Stefano et al., Thromb Haemost 74: 793-794 (1995)].
így a terhes nők esetében előforduló vénás thromboemboliás komplikációk kockázata lényeges szempont, különösen a thromboembolikus múlttal rendelkező nők körében. Bár a súlyos komplikációk, mint a preeclampsia vagy a DIC valószínűsége viszonylag kicsi, azt javasolják, hogy a DIC terápiáját nagyon fontos azonnal elkezdeni, ahogy az aktivált véralvadási rendszer gátlásának kialakulását diagnosztizálták [Rathgeber et al., Anasth Intensivther Notfallmed 25: 206-211 (1990)]. A preeclampsia vagy a DIC komplikációi analógok a szepszisben előforduló helyzetekkel, mivel hiperkoagulálható állapot és a C protein szintjeinek csökkenése következik be mindkettőben.
Fontosabb sebészeti beavatkozás/trauma
A komolyabb sebészeti beavatkozásból vagy baleseti traumából felépülő betegek gyakran kerülnek szembe a véralvadási komplikációkkal az indukált hiperkoagulálható állapot következtében [Watkins et al., Kiin Wochenschr 63: 1019-1027 (1985)]. A hiperkoagulálható állapotot egyre inkább a vénás trhomboembolizmus okaként ismerik el a sebészeti betegek esetében [Thomas et al., Am. J. Surg. 158: 491-494 (1989); LeClerc, J. R., Clin Appl. Thrombosis/Hemostasis 3(3): 153-156 (1997)]. Ezenkívül ez a hiperkoagulálható állapot DIC-szerű tünetekkel járó komplikációkhoz vezethet, mely ritkán következik be, de ettől függetlenül pusztító hatású, és bekövetkezése esetén gyakran halálos kimenetelű [Collins et al., Am. J. Surg. 124: 375-380, (1977)].
Ezenkívül a koszorúérbypass-beültetésnél (CABG) [Menges et al., J. Cardiothor Vasc An. 10: 482-489, (1996)], a nagyobb gerincműtéteknél [Mayer et al., Clin Orthop 245: 83-89, (1989)], a nagyobb hasi műtéteknél
HU 224 901 Β1 [Blamey et al., Thromb Haemost. 54: 622-625 (1985)], a nagyobb ortopéd műtéteknél vagy az alsó végtagok arthroplasztikai műtétéinél [LeClerc (1997)] vagy más műtéteknél [Thomas et al., Am. J. Surg 158: 491-494 (1989)] alkalmanként vénás thromboemboliás kompli- 5 káció lép fel. Ezenkívül japán kutatók a gerincvelő-sérülésekkel kapcsolatos microvascularis thrombosis kezelésére plazmaeredetű C proteint javasolnak (JP8325161A szabadalmi bejelentés) 1-10 mg/nap dózisban felnőttek esetén, előnyösen 2-6 mg 1-2 alka- 10 lomra elosztott dózisban kimért adagú dózisként vagy intravénás infúzióként.
Úgy tartják, a véralvadásgátló terápia lényeges profilaktikus terápiaként szerepelhet a vénás thromboembolikus események megelőzésében fontosabb sebé- 15 szeti vagy traumás betegeknél [Thomas et al., (1989); LeClerc (1997)]. Például számos beteg, aki tüdőembólia miatt halt meg, nem rendelkezett klinikai bizonyítékokkal a thromboemboliás események megelőzésére, és meghalt a diagnózis felállítása és a kezelés beállítá- 20 sa előtt [LeClerc (1997)]. A rendelkezésre álló profilaktikus módszerek, például a warfarin, alacsony molekulatömegű heparinok, olyan megkötésekkel rendelkeznek, mint a maradvány proximális trombózis vagy a gyakori dóziskorrekció iránti igény. 25
ARDS
A felnőttkori respirációs distressz-szindrómát (ARDS) a tüdőödéma, a mikrovérrögök, gyulladásos sejtbeszűrődések és késői fibrosis jellemzik. Ezekben 30 a többszörös celluláris és gyulladásos válaszokban döntő fontosságú a véralvadás aktiválása, ami hiperkoagulálható állapotot eredményez. A gyakori ARDS-sel kapcsolatos véralvadási rendellenességek közé tartoznak az intravascularis véralvadás és a fibrinolízis gátlása. A véralvadási rendszer aktiválása révén képződött fibrin és a fibrinolízis gátlása feltételezhetően hozzájárul az akut tüdősérülés patogeneziséhez. A szepszis, a trauma és más kritikus betegségek olyan fontos rizikófaktorok, amelyek ARDS-hez vezetnek [Hasegawa et al., Chest 105(1):268-277, (1994)].
Az ARDS a véralvadás aktiválásával és a fibrinolízis gátlásával kapcsolatos. Figyelemre méltó klinikai bizonyítékok állnak rendelkezésre a pulmonáris vascularis mikrovérrögök jelenlétére, melyek analógok a DICben jelen levő hiperkoagulációval. Ezért jelenleg szükség van az ARDS-sel kapcsolatos hiperkoagulálható állapot hatékony kezelésére.
Az irodalomban és szabadalmakban megadott C protein-dózisszintek egyszerű összehasonlításához az I. táblázatban megadjuk a humán és nem humán főemlősök esetében a különböző vizsgálatban használt normalizált dózisszinteket. Ezek az adatok olyan dózisszinteket adnak meg, melyek alacsonyabbak vagy magasabbak, mint a jelen találmányban megadott dózisszintek. Lényeges, hogy a humán vizsgálatok során plazmaeredetű C protein-zimogén került felhasználásra, míg a nem humán főemlősökkel való vizsgálatok során rekombináns humán aPC került alkalmazásra.
/. táblázat
| Referencia | Publikált dózis | Normalizált dózis* |
| Taylor et al., 5,009,889 számú US szabadalmi alkalmazás | 2-64 μρ aPC/kg/perc közötti iv. alkalmazás; kimért adag 1 és 10 mg aPC között is alkalmazható ezenfelül (5. oszlop, 14-19 sorok) | 120 pg/kg/óra-3800 μg/kg/óra 8-10 órán keresztül adott infúzióval |
| Rivard et al., J. Ped. 126: 646, 1995 | 100 IU*/kg plazmaeredetű C proteinzimogéndózis iv. alkalmazásban 15-20 percen keresztül minden 6. órában az akut fázis során, majd 1-2 alkalommal naponta 9 napig (p. 648 1. oszlop, 1. bekezdés) | 400 μθ/kg 15-20 percen keresztül |
| Gerson et al., Ped. 91: 418—422, 1993 | Iv. alkalmazás 70 IU*/kg plazmaeredetű C protein-zimogén kimért dózisban minden 6. órában. Ezt követően 10 lU/kg/óra folyamatos infúzió 11 napon keresztül (p. 419, 2. oszlop, 1. bekezdés) | 280 μο/kg kimért adag minden 6. órában, majd 40 μg/kg/óra folyamatos infúzió 11 napon keresztül |
| Rintala et al., Láncét 347: 1767, 1996 | lv. alkalmazás kezdődik 3 órával a kórházba szállítás után és 7 napon keresztül tart. 100 IU*/kg plazmaeredetű C protein-zimogén minden 6. órában, később a dózist a C proteinaktivitáshoz igazítják (p. 1767, 2. oszlop, 2. bekezdés) | 400 μο/kg kimért adag minden 6. órában 7 napon keresztül |
| Smith et al., Thromb. Hae. PS-1709, 1997 | Minden beteg 100 IU*/kg plazmaeredetű C protein-zimogéndózist kap, majd 15 lU/kg folyamatos infúziót (p. 419, 1. oszlop, PS-1709) | 400 pg/kg kimért adag+60 μg/kg/óra (nem adták meg az infúziós időt) |
HU 224 901 Β1
/. táblázat (folytatás)
| Referencia | Publikált dózis | Normalizált dózis* |
| Fujiwara et al., JP7097335A japán szabadalom | A szokásos dózis 20-1000 IU* plazmaeredetű aPC/kg testtömeg/nap, vagy még előnyösebben 50-300 U/kg 1-2-szeri osztott alkalmazással. Az alkalmazás módja: legmegfelelőbb az intravénás infúzió (p. 9,0016 bekezdés) | 4 pg/kg-200 pg/kg. Az infúziós idő nincs megadva. |
| Okajima et al., JP8325161A japán szabadalom | A plazmaeredetű PC vagy aPC hatékony dózisa 1-10 mg/nap felnőtt esetén vagy előnyösen 2-6 mg 1-2-szeri alkalmazásra szétosztva. Az alkalmazás módja: használható kimért adagú dózis (egyszeri alkalmazásban) vagy intravénás infúzió (p. 10, 0013. bekezdés) | 42 pg/óra-420 pg/óra |
| Okajima et al., Amer. J. of Hematology 33: 277-278(1990) | A plazmaeredetű aPC alkalmazása (3 mg/nap 2 napig, majd 6 mg/nap 3 napig) (p. 278, 1. oszlop, 1. teljes bekezdés) | 2 pg/kg/óra és 4 pg/kg/óra |
| Bang et al., 4,775,624 számú US szabadalmi bejelentés | Az aktivált C protein dózisa 1-10 mg határok közötti indulási dózis, majd folyamatos infúzió követi 3-30 mg/nap dózishatárok között (19. oszlop, 55-59. sorok) | 1,8-18 pg/kg/óra Az infúziós idő nincs megadva. |
+ a normális dózis a leírt dózis pg/kg/óra ekvivalensre való konverziója * 1 IU megközelftően 4 pg PC-vel egyenértékű
Ezen beszámolók ellenére a szepszissel, transzplantációval, égési sérülésekkel, terhességgel, komolyabb sebészeti beavatkozással, traumával vagy ARDS-sel kapcsolatos szerzett hiperkoagulálható állapotban vagy szerzett C protein-hiányban szenvedő beteg biztonsá- 35 gos és hatékony terápiájához való dózisértékek továbbra is ismeretlenek. Ezek a vizsgálatok nem jósolják meg a jelen találmány rekombináns aktivált C proteinjének használatát a hiperkoagulálható állapotú vagy a szerzett C protein-hiányos emberekben való kezelésében. 40
A jelen találmány leírja az aPC használatát súlyos szepszises betegek esetében, egy klinikai kísérletben. Ezekben a betegekben az r-aPC-kezelt csoport statisztikai javulást mutat szervfunkcióban, a DIC-markerek csökkenésében és a mortalitás csökkenésében a pia- 45 cebós kontrollcsoporthoz képest. A súlyos szepszises betegekben használt aPC dózisa 12, 18, 24 és 30 pg/kg/óra 48 órás infúzió során. A 12 és 18 pg/kg/óra dózisok nem voltak hatékonyak ebben a vizsgálatban. Meglepő módon a vizsgálatban használt 50 24 és 30 pg/kg/óra dózisok hatékonyak voltak, és jelentősek és meglepően alacsonyak a publikált preklinikai farmakológiai adatokkal összehasonlítva.
Ezenkívül a jelen találmány leírói azt találták, hogy a preklinikai toxikológiai vizsgálatok nem humán főem- 55 lősökben az aPC biztonságosságát jelzik 96 órás infúzióhoz, a csúcsdózist körülbelül 50 pg/kg/óra dózisban határozza meg. Ezekre az adatokra szintén nem számítottunk, a korábbi adatok alapján. Valójában az r-aPC dózisszintjeit emberek részére a korábbi prekli- 60 nikai vizsgálatokra alapozzuk, és a klinikai vizsgálatok fenti toxikológiai vizsgálatok alapján megállapított toxikológiai értékek fölöttiek lesznek.
A jelen találmány a szerzett hiperkoagulálható állapotban vagy szerzett C protein-hiányban szenvedő humán betegek kezelésére biztosít módszert, melynek során az említett betegnek folyamatos infúzióban körülbelül 24—körülbelül 144 órán keresztül körülbelül 20 pg/kg/óra-körülbelül 50 pg/kg/óra aktivált C protein-dózist adunk.
A jelen találmány a továbbiakban a szerzett hiperkoagulálható állapotban vagy szerzett C protein-hiányban szenvedő humán betegek kezelésére biztosít módszert, melynek során az említett betegnek az aktivált C protein hatékony mennyiségét adjuk, hogy az aktivált C protein plazmaszintjei 2 ng/ml-200 ng/ml határok között legyen.
így a jelen találmány olyan módszereket hoz létre, melyekben az aPC-t használjuk a szepszissel, a purpura fulminansszal és meningococcaemiával kapcsolatos hiperkoagulálható állapot és C protein-hiány humán betegben való kezelésére.
A jelen találmány olyan módszereket vezet be, melyekben az aPC-t súlyos égési sérüléssel kapcsolatos hiperkoagulálható állapot és C protein-hiány kezelésére használjuk.
A jelen találmány olyan módszereket vezet be, melyekben az aPC-t a csontvelő- és más szervátültetéssel kapcsolatos hiperkoagulálható állapot és C proteinhiány kezelésére használjuk.
HU 224 901 Β1
A jelen találmány olyan módszereket vezet be, melyekben az aPC-t a komoly sebészeti beavatkozásból vagy súlyos traumából gyógyuló humán betegekkel kapcsolatos hiperkoagulálható állapot és C proteinhiány kezelésére használjuk.
A jelen találmány olyan módszereket vezet be, melyekben az aPC-t a terhesség során fellépő komplikációkkal kapcsolatos hiperkoagulálható állapot és C protein-hiány kezelésére használjuk.
A jelen találmány olyan módszereket vezet be, melyekben az aPC-t az ARDS-sel kapcsolatos szerzett hiperkoagulálható állapot vagy szerzett C protein-hiány kezelésére használjuk.
A jelen találmány céljaira, amint azt leírtuk és az igénypontokban megadtuk, a következő kifejezések az alábbiak szerint határozhatók meg:
Az aPC vagy aktivált C protein - a rekombináns aktivált C proteinre utal. Az aPC magában foglalja és előnyösen a humán C proteint jelenti, bár az aPC magában foglalhat más fajokat is vagy a teljes C protein proteolitikus, amidolitikus, eszterolitikus és biológiai (véralvadásgátló vagy profibrinolitikus) aktivitásokkal rendelkező származékait is. A C protein származékokra szolgáló példák kerültek leírásra a következőkben: Gerlitz et al., 5,543,373 számú US szabadalmi bejelentés és Foster et al., 5,516,650 számú US szabadalmi bejelentés, melyek teljes leírása a hivatkozás révén részét képezi a találmánynak. A rekombináns aktivált C protein előállítható úgy, hogy a rekombináns humán C protein-zimogént in vitro aktiváljuk vagy a C protein aktivált formájának közvetlen szekréciójával. A C protein termeltethető sejtekben, eukarióta sejtekben, transzgenikus állatokban vagy transzgenikus növényekben, ideértve például a humán vese 293-as sejtekből való szekréciót zimogénként, majd a tudomány e területén átlagosan képzett szakember számára ismert technikával történő tisztítását és aktiválását.
A kezelés kifejezés - egy beteggel való foglalkozást és gondozást jelent egy betegség, állapot vagy rendellenesség leküzdésének céljából, és magában foglalja az aPC profilaktikus alkalmazását a tünetek kialakulásának vagy a betegség, állapot vagy rendellenesség komplikációinak megakadályozása céljából, vagy az aPC alkalmazását a betegség, állapot vagy rendellenesség megszüntetése céljából.
A folyamatos infúzió - meghatározott ideig egy oldat vénába való lényegében megszakítás nélküli bejuttatását jelenti.
A kimért adagú injekció - egy gyógyszer egy meghatározott mennyiségben (ezt hívjuk kimért adagnak) történő injektálását jelenti egy 120 percig terjedő időtartam alatt.
Az alkalmazáshoz megfelelő kifejezés - egy liofilezett készítményt vagy oldatot jelent, mely alkalmas a terápiás anyagként való használathoz.
A tartály kifejezés - olyan tartóeszközt jelent, például fiolát vagy üveget, melyet a tervezett anyag, azaz az aPC bejuttatásához használnak.
Egységdózisforma - egy fizikailag elkülönült egységre utal, mely alkalmas a humán alanyok egységdózissal való kezelésére, minden egység egy előre meghatározott mennyiségű aktív anyagot tartalmaz, melyet úgy számítottunk ki, hogy a kívánt terápiás hatást biztosítsa egy megfelelő gyógyszerészeti kötőanyaggal együtt.
A hiperkoagulálható állapot - túlzott koagulálhatóságot jelent, ami a kiterjedt intravascularis véralvadással, pretrombotikus állapotokkal, a véralvadás aktiválásával, vagy az örökölt vagy szerzett véralvadási faktorok, mint például az aPC hiányával kapcsolatos.
A zimogén - a C protein-zimogén, ahogy a jelen találmányban használjuk, a C protein akár egyszálú, akár kétszálú, szekretált inaktív formáira vonatkozik.
A fiatalkorú - olyan humán beteg, aki magában foglalja az ezekre való korlátozás nélkül az újszülötteket, a gyermekeket és a 18 évnél fiatalabb fiatalokat.
Hatékony mennyiség - a gyógyszerészeti készítmény terápiásán hatékony mennyiségét jelenti.
A purpura fulminans - ecchymoticus bőrléziókat, lázat, bakteriális szepszissel, virális, bakteriális vagy protozoafertőzéssel kapcsolatos alacsony vérnyomást jelent. A kiterjedt intravascularis véralvadás is általában jelen van.
A jelen találmány a szepszissel, transzplantációkkal, égési sérülésekkel, terhességgel, komolyabb sebészeti beavatkozással, traumával vagy ARDS-sel kapcsolatos hiperkoagulálható állapot vagy szerzett C protein-hiány aktivált C proteinnel való kezelésével vagy megelőzésével kapcsolatos. Az aPC a tudomány e területén jól ismert technikákkal állítható elő eukarióta sejtvonalak, transzgenikus állatok vagy transzgenikus növények felhasználásával. A tudomány e területén átlagosan képzett szakember könnyen elfogadja, hogy a megfelelő gazda-eukariótasejtvonalak közé az ezekre való korlátozás nélkül a következők tartoznak: HEPG-2, LLC-MK2, CHO-K1, 293 vagy az AV12 sejtek, melyekre a példákat Grinnell írta le az 5,681,932 számú US szabadalmi bejelentésben, mely a hivatkozás révén részét képezi a találmánynak. Ezenkívül a rekombináns proteinek transzgenikus termelésére szolgáló példákat Drohan és munkatársai írták le az 5,589,604 számú US szabadalmi bejelentésben, és Archibald és munkatársai az 5,650,503 számú US szabadalmi bejelentésben, melyek a hivatkozás révén részét képezik a találmánynak.
Ahhoz, hogy teljes mértékben aktív és működőképes legyen a jelen módszerekben, az ezen módszerek bármelyikével előállított aPC poszttranszlációs módosításokon kell átessen, mint például a kilenc gamma-karboxi-glutamátok (gamma-karboxilálás, például Gla-tartalom) hozzáadásán, egy eritro-beta-hidroxi-Asp (beta-hidroxilálás) hozzáadásán, négy Asn-kötött oligoszacharid (glikozilálás) hozzáadásán, a vezetőszekvencia eltávolításán (42 aminosavmaradék) és a dipeptid Lys 156-Arg 157 eltávolításán. Az ilyen poszttranszlációs módosítások nélkül az aPC nem teljesen működőképes vagy nem működőképes.
Az aPC ismert módszereknek megfelelően formulázható a gyógyszerészetileg hasznos készítmény előállítása céljából. Az aPC adható parenterálisan ahhoz,
HU 224 901 Β1 hogy biztosítsuk hatékony formában a véráramba való bejuttatását úgy, hogy a megfelelő dózist folyamatos infúzióként injektáljuk körülbelül 24 óra-körülbelül 144 órán keresztül. Az alkalmazott aPC mennyisége körülbelül 20 gg/kg/óra-körülbelül 50 gg/kg/óra. Még előnyösebben az alkalmazott aPC mennyisége körülbelül 22 gg/kg/óra-körülbelül 40 gg/kg/óra. Még előnyösebben az alkalmazott aPC mennyisége körülbelül 22 gg/kg/óra-körülbelül 30 gg/kg/óra. És legelőnyösebben az alkalmazott aPC mennyisége körülbelül 24 gg/kg/óra vagy körülbelül 30 gg/kg/óra.
Másik lehetőségként az aPC-t az óránkénti megfelelő dózis egy részének beinjektálásával kimért injekcióként adjuk körülbelül 5 perctől körülbelül 120 percig terjedő időtartam alatt, majd körülbelül 23 óra-körülbelül 144 óra alatt a megfelelő dózis folyamatos infúziójaként folytatjuk a kezelést, ami azt jelenti, hogy a megfelelő dózist 24-144 óra alatt adagoljuk.
Csak a gondosan ellenőrzött klinikai vizsgálatok és kimerítő kísérleti vizsgálatok után fedezték fel a találmány leírói, hogy a körülbelül 20 gg/kg/óra-körülbelül 50 gg/kg/óra dózisszint folyamatos infúzióval bejuttatva 24-144 óra alatt eredményez hatékony terápiát. A leginkább előnyös alkalmazandó aPC-dózisszint a szerzett hiperkoagulálható állapotú vagy a szerzett C protein-hiányos humán betegek kezeléséhez a leírtak szerint körülbelül 24 gg/kg/óra.
1. készítmény
A humán C protein előállítása
Rekombináns humán C proteint (r-hPC) termelünk Humán Kidney 293 sejtekben a tudomány e területén átlagosan képzett szakember számára ismert technikával, mint például a 4,981,952 számú US szabadalmi bejelentésben leírt technikákkal, mely leírás a hivatkozás révén részét képezi a találmánynak. A humán C proteint kódoló gént Bang és munkatársai írták le a 4,775,624 számú US szabadalmi bejelentésben, mely a hivatkozás révén részét képezi a találmánynak. A humán C protein 293 sejtekben való expresszálásához használt plazmid a pLPC plazmid, melyet Bang és munkatársai írtak le a 4,992,373 számú US szabadalmi bejelentésben, mely a hivatkozás révén részét képezi a találmánynak. A pLPC plazmid megszerkesztése a 0 445 939 számú európai szabadalmi bejelentésben került leírásra és a Grinnell et al., 1987 Bio/Technologyban 5: 1189-1192, mely leírás a hivatkozás révén részét képezi a találmánynak. Röviden, a plazmidot 293-as sejtekbe transzfektáljuk, majd a stabil transzformánsokat azonosítjuk, szérummentes tápközegbe oltjuk és szaporítjuk. A fermentáció után a sejtmentes tápközeget mikroszűréssel kinyerjük.
A humán C proteint a tenyészfolyadékból Yan technikáját (4,981,952 számú US szabadalmi bejelentés, mely a hivatkozás révén részét képezi a találmánynak) adaptálva választjuk szét. A tisztított tápközeget 4 mM-ossá tesszük EDTA-ban az anioncserés gyantára (Fast-Flow G, Pharmacia) való abszorpció előtt. A 4 oszloptérfogat 20 mM Trissel, 200 mM NaCI-dal (pH 7,4) és 2 oszloptérfogat 20 mM Trissel, 150 mM
NaCI-dal (pH 7,4) való mosás után a kötött rekombináns humán C protein-zimogént 20 mM Trissel, 150 mM NaCI-dal, 10 mM CaCI2-dal (pH 7,4) eluáljuk. Az eluált protein 95%-osnál tisztább volt az eluálás után, amint azt SDS-poliakrilamid gélelektroforézissel megállapítottuk.
A protein további tisztítását a protein NaCI-ban való 3 M-ossá tétele után végezzük el, majd egy 20 mM Trissel, 3 M NaCI-dal, 10 mM CaCI2-dal (pH 7,4) ekvilibrált hidrofób kölcsönhatású gyantán (Toyoperl Phenyl 650 M, TosoHaas) abszorbeáljuk. A 2 oszloptérfogatnyi CaCI2-mentes ekvilibrálópufferrel való mosás után a rekombináns humán C proteint 20 mM Trissel (pH 7,4) eluáljuk.
Az eluált proteint előkészítjük az aktiváláshoz a maradék kalcium eltávolításával. A rekombináns humán C proteint egy fém affinitási oszlopon (Chelex-100, BioRad) engedjük át a kalcium eltávolítása céljából, majd újra egy anioncserélőhöz (Fást Flow Q, Pharmacia) kötjük. Ezen oszlopok mindegyikét sorozatba rendezzük és 20 mM Trissel, 150 mM NaCI-dal, 5 mM EDTA-val (pH 6,5) ekvilibráljuk. A protein felrakása után a Chelex-100 oszlopot egy oszloptérfogatnyi azonos pufferrel mossuk, mielőtt a sorozatról lecsatlakoztatnánk. Az anioncserés oszlopot 3 oszloptérfogat ekvilibrációs pufferrel mossuk a protein 0,4 M NaCI-dal, 20 mM Tris-acetáttal (pH 6,5) való eluálása előtt. A rekombináns humán C protein és a rekombináns aktivált C protein-oldatok proteinkoncentrációit UV-extinkcióval mérjük 280 nm hullámhosszúságon, sorrendben E°'1%=1,85 vagy 1,95.
2. készítmény
A rekombináns humán C protein aktiválása
Szarvasmarhatrombint kapcsolunk aktivált CHSepharose 4B-hez (Pharmacia) 50 mM HEPES (pH 7,5) jelenlétében 4 °C hőmérsékleten. A párosítási reakciót az oszlopba már berakott gyantán végezzük körülbelül 5000 egység trombin/ml gyantát használva. A trombinoldatot az oszlopon keringetjük 3 órán keresztül, mielőtt a keringő oldat 0,6 ml/l koncentrációjához MEA-t adnánk. A MEA-tartalmú oldatot további 10-12 órán keresztül keringetjük az oszlopon levő nem reagált aminok teljes blokkolásának biztosítása céljából. A blokkolás után a trombinnal kapcsolt gyantát 10 oszloptérfogat 1 M NaCI-dal, 20 mM Trissel (pH 6,5) mossuk a nem specifikusan kötött összes protein eltávolítása céljából, és az aktiválási reakcióhoz használjuk az aktiválási pufferben való ekvilibrálás után.
A tisztított r-hPC-t 5 mM-ra készítjük EDTA-ban (bármilyen maradék kalcium kelálása céljából), és 2 mg/ml koncentrációra hígítjuk 20 mM Trissel (pH 7,4) vagy 20 mM Tris-acetáttal (pH 6,5). Ezt az anyagot 37 °C hőmérsékleten 50 mM NaCI-dal és vagy 20 mM Trissel (pH 7,4) vagy 20 mM Tris-acetáttal (pH 6,5) ekvilibrált trombinoszlopon engedjük át. Az átfolyási sebességet úgy állítjuk be, hogy körülbelül 20 perces érintkezési időt tegyen lehetővé az r-hPC és a trombingyanta között. A kifolyó anyagot összegyűjtjük és azonnal vizsgáljuk az amidolitikus aktivitást. Ha az anyag
HU 224 901 Β1 nem rendelkezik egy aPC megalapozott standardaktivitáshoz hasonlítható specifikus (amidolitikus) aktivitással, új ciklust indítunk a trombinoszlopon az r-hPC-aktiválás tökéletesítése céljából. Ezután az anyagot 1:1 arányban hígítjuk 20 mM fenti pufferrel, a pH-érték valahol 7,4 és 6,0 között van (az alacsonyabb pH-értéket részesítjük előnyben az autodegradáció megelőzése céljából), hogy az aPC-t alacsony koncentrációban tartsuk, míg a következő feldolgozási lépésre vár.
Az aPC-anyagból kimosott trombint úgy távol ltjuk el, hogy az aPCt egy aktiválási pufferrel (vagy 20 mM Tris, pH 7,4, vagy előnyösen 20 mM Tris-acetát, pH 6,5) 150 mM NaCI-dal ekvilibrált anioncserés gyantához (Fast-Flow Q, Pharmacia) kötjük. A trombin áthalad az oszlopon, és 2-6 oszloptérfogatnyi 20 mM ekvilibrációs pufferrel végzett mosás során eluálódik. A kötött aPC-t lépcsős gradienssel eluáljuk 0,4 M NaCI-ot használva vagy 5 mM Tris-acetátban (pH 6,5) vagy 20 mM Trisben (pH 7,4). Az oszlop nagyobb térfogatú mosásai kedvezően hatnak a dodekapeptid teljes eltávolítására. Az ezen oszlopról eluált anyagot vagy fagyasztott állapotban (-20 °C) tároljuk, vagy liofilezett porként.
Az aPC amidolitikus aktivitását (AU) a Kabi Vitrumtól vásárolt H-D-Phe-Pip-Arg-p-nitro-anilid (S-2238) szintetikus szubsztrátról való p-nitro-anilin-felszabadulással határozzuk meg Beckman DU-7400 diódasoros spektrométert használva. Az aktivált C protein egy egységét úgy határozzuk meg, mint azt az enzimmennyiséget, ami 1 pmol p-nitro-anilin 25 °C hőmérsékleten, pH 7,4 értéken 1 perc alatti felszabadításához szükséges, 405 nm hullámhosszúságon 9620 M_1cm_1 értékű p-nitro-anilin extinkciós koefficienst használunk.
Az aktivált C protein antikoaguláns aktivitását úgy határozzuk meg, hogy mérjük a véralvadási idő meghosszabbodását az aktivált részleges tromboplasztinidejű (APTT) véralvadási vizsgálatban. A hígítási pufferben standardgörbét veszünk fel (1 mg/ml radioimmunovizsgálati gradiens BSA, 20 mM Tris, pH 7,4, 150 mM NaCI, 0,02% NaN3), ami 125-1000 ng/ml C proteinkoncentrációk közé esik, míg a mintákat ezen koncentrációs határok között különböző hígításokban állítjuk elő. Az egyes mintaküvettákba 50 pl hideg lóplazmát és 50 μΙ előkészített aktivált részleges tromboplasztinidő-reagenst (APTT Reagent, Sigma) adunk, és 5 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Inkubálás után 50 μΙ megfelelő mintát vagy standardot adunk az egyes küvettákba. Hígítási puffért adunk a minta vagy a standard helyett az alap-véralvadásiidő meghatározásához. A fibrometer óráját (CoA Screener Hemostasis Analyser, Americal Labor) az 50 μΙ 37 °C hőmérsékletű, 30 mM CaCI2 egyes mintákhoz vagy standardokhoz való hozzáadása után indítjuk el. Az aktivált C protein-mintában levő koncentrációját a standardgörbe lineáris regressziós egyenletéből számítjuk ki. Az itt bemutatott véralvadási idők három ismétlés, beleértve a standardmintákét is, minimumának átlagát jelentik.
A fenti leírás a megfelelően képzett szakembert képessé teszi arra, hogy aPC-t állítson elő, és ezt felhasználja a szepszissel, transzplantációval, égésekkel, terhességgel, nagyobb sebészeti beavatkozásokkal/traumával és ARDS-sel kapcsolatos (az ezekre való korlátozás nélkül) hiperkoagulálható állapot vagy szerzett C protein-hiányos állapot kezelésére.
1. példa
Az aPC humánplazma-szintjei
Hat humán beteg iv. aPC-infúziót kap 1 mg/m2/óra koncentrációban vagy körülbelül 0,024 mg/kg/óra dózisban 24 órás időtartam alatt. A használt aPC liofilezett készítmény, mely 10 mg aPC-t, 5 mM Tris-acetát-puffert és 100 mM nátrium-hidrokloridot tartalmaz, melyet 2 ml vízzel regenerálunk, és a pH-értéket 6,5-re állítjuk.
Az aPC plazmakoncentrációját Immunocapture-Amidolytic Assay-t (immunobefogó amidolitikus vizsgálat) használva mérjük. Vért gyűjtünk citrátantikoaguláns és benzamidin - az aPC reverzibilis inhibitora -jelenlétében. Az enzimet a plazmából befogjuk egy aPC-specifikus patkány monoklonális antitesttel, a C3-mal, és egy mikrotiterlemezen immobilizáljuk. Az inhibitort mosással eltávolítjuk, és az amidolitikus aktivitást vagy az aPC-t oligopeptid kromogén szubsztrátot használva mérjük. A 16-20 óráig tartó, 37 °C hőmérsékleten való inkubálás után az abszorbanciát 405 nm hullámhosszon mérjük, és az adatokat súlyozott lineáris görbére illeszkedő algoritmussal analizáljuk. Az aPC-koncentrációkat a 0-100 ng/ml koncentrációhatárok közötti standardgörbéből becsüljük. A vizsgálat mennyiségi meghatározásának határa 1,0 ng/ml. Az aPC-dózisszinteket és a plazmakoncentrációkat körülbelül a 24. órában mérjük. A 0,024 pg/kg/óra dózis körülbelül 50 ng/ml plazmakoncentrációt eredményez a 24. órában.
2. példa
Kettős vak placebokontrollált vizsgálat 1-es fázisú szepszises humán betegekben
Ez az eljárás egy kétlépéses, kettős vak placebokontrollált, súlyos szepszises betegekkel végzett vizsgálat. Az 1 -es fázisban összesen 72 beteg kap 48 órán keresztül rekombináns humán C proteines (r-aPC) infúziót.
A kísérletben való részvételi kritérium a négy általánosan elfogadott szepszises kritériumból hármat foglal magában (szívritmus, légzési nehézség, megnövekedett/csökkent hőmérséklet, megnövekedett/csökkent fehérvérsejtszám). A betegeknek bizonyos mértékű szervelégtelenséget is mutatniuk kell, mint például vagy sokkot, csökkent vizeletkiválasztást, vagy hypoxaemiát. Négy különböző dózist használunk, ezek a következők: 12, 18, 24, 30 pg/kg/óra. Az r-aPC-t 48 órán keresztül juttatjuk be infúzióval folyamatos infúziós módszert használva. A vizsgálat elsődleges végeredménye a következő: biztonságos a dózis és a dózis tartama tekintetében; az r-aPC képes korrigálni a coagulopathiát a dózis és dózistartam függvényében.
A mortalitási adatok magukban foglalják az összes dózist, még a legalacsonyabbat is, hacsak másként nem
HU 224 901 Β1 adjuk meg. Lényeges megemlíteni, hogy a placebomortalitás egybeesik a várt placebomortalitással. Egy 28 napos teljes oksági mortalitás volt a végpont a placebót kapó betegekben az r-aPC-t kapó betegekkel szemben.
A teljes megfigyelt placebo mortalitási arány 38% volt (10/26), és a teljes megfigyelt r-aPC mortalitási arány 20% (9/46). Az r-aPC csak csúcsdózisait (24 és 30 pg/kg/óra) magában foglaló alcsoport megfigyelt mortalitási aránya a placebós betegekkel szemben 13% (3/24).
A második alcsoportvizsgálat szerzett C proteinhiányos betegeket foglal magában, akiket úgy határoztunk meg, hogy az alapvonal C protein-aktivitás 60%-nál kevesebb. A 64 olyan beteg közül, akiknél rendelkezésre állnak az alapérték C protein-aktivitási adatok, 61 beteg vagy 95% szerzett C protein-hiánnyal rendelkezik a vizsgálatba lépés idején. A megfigyelt placebo mortalitási arány a C protein-hiányos betegek esetében 41% (9/22), és a megfigyelt r-aPC mortalitási arány a C protein-hiányos betegeknél 18% (7/39).
Jelentős mennyiségű információ sugallja, hogy az r-aPC-vel végzett alacsony dózisú kezelés előnyös a súlyos szepszises betegek esetében, magában foglalja a halálig eltelt átlagos időtartamot a placebós vs kezelt betegek esetében. A placebós csoportban meghalt 10 beteg közül az átlagos elhalálozási idő hat nap. Az r-aPC-vel kezelt betegek esetén az átlagos elhalálozási idő 14 nap. Ezenkívül az r-aPC-vel kezelt kilenc meghalt beteg közül 4 életben maradt 21 napig, és ezt követően került olyan állapotba, ami nem függött össze a szepszisük első fázisával. A négy késői halál közül kettő az alacsony kezelési dózisú (12 pg/kg/óra) csoportban következett be. Mindkét beteg az ICU-ban maradt, és mechanikailag lélegeztették a vizsgálat teljes időtartama alatt a halálukig (27. nap). A két másik később meghalt beteg a nagy dózisú csoportban volt (30 pg/kg/óra). Mindkét beteg kezdeti javulást mutatott. Két héten belül mindkettő kikerült a mesterséges lélegeztetés alól, és az ICU-ból átszállították őket. Az egyik beteg egy héttel később halt meg szepszis által kiváltott légzési distresszben, miután újraélesztési (DNR) utasítás életbe lépését kérte. A másik beteg a
28. napon halt meg, miután egy második szepszises epizóddal kapcsolatos légzési elégtelenség lépett fel nála. Ez a beteg is kérte a DNR státust, és ezért nem helyeztük lélegeztetőgépre. Meg kell említeni, hogy a súlyos szepszis második epizódját kifejlesztő betegek r-aPC-vel való újrakezelését a 28 napos vizsgálat során nem próbáltuk ki a kezelési eljárásban.
A vizsgálatban a mortalitási adat meglepő és váratlan. Nem hozott más kettős vak, placebóval szabályozott szepszises vizsgálat létre olyan adatokat, melyek ilyen erőteljes csökkenést mutattak volna a 28 napos teljes oksági mortalitásban.
3. példa
Az aktivált C protein formulázása
Az aktivált C protein stabil liofilezett készítményét olyan folyamat során állítjuk elő, mely magában foglalja a körülbelül 2,5 mg/ml aktivált C proteint, körülbelül mg/ml szacharózt, körülbelül 20 mg/ml NaCI-ot és egy nátrium-citrát-puffert (pH-értéke nagyobb 5,5-nél, de 6,5-nél kisebb) tartalmazó oldat liofilezését. Ezenkívül az aktivált C protein stabil liofilezett készítménye magában foglalja körülbelül 5 mg/ml aktivált C proteint, körülbelül 30 mg/ml szacharózt, körülbelül 38 mg/ml NaCI-ot és egy 5,5-nél nagyobb, de 6,5-nél kisebb pH-értékű citrátpuffert tartalmazó oldat liofilezését.
Az aPC:só:töltőanyag (w:w:w) aránya lényeges tényező a fagyasztva szárítási folyamathoz megfelelő készítmény esetében. Az arány az aPC koncentrációjától, a kiválasztott sótól és ennek koncentrációjától, valamint a kiválasztott töltőanyagtól és ennek koncentrációjától függ. Részletesebben, előnyös, ha az arány a következő: 1 rész aktivált C protein, körülbelül
7,6 rész só és körülbelül 6 rész töltőanyag.
A folyamatos infúzióhoz megfelelő aktivált C protein egységdózisát úgy állítjuk elő, hogy az aktivált C proteint NaCI-dal, szacharózzal és nátrium-citrát-pufferrel keverjük össze. Keverés után 4 ml oldatot juttatunk egy egységdózistartályba és liofilezzük. A körülbelül 5 mg-körülbelül 20 mg aktivált C proteint tartalmazó egységdózistartályt, mely alkalmas a körülbelül 0,02 mg/kg/óra-körülbelül 0,05 mg/kg/óra dózis erre igényt tartó betegnek való adagolására, lezárjuk és a használatig tároljuk.
Claims (10)
1. Rekombináns aktivált C protein alkalmazása szerzett hiperkoagulációra képes szepszissel összefüggő állapot kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállításában, melynek során a betegnek folyamatos infúzió útján 20-50 mg/kg/óra dózis humán aktivált C proteint adunk be 24-144 órán át, ahol az aktivált C proteint C protein-zimogén expresszálásával nyerjük HEK 923 sejtekben, in vitro aktiválást követően.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a beteg fiatalkorú.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer 22-50 pg/kg/óra dózis humán aktivált C protein adagolására alkalmas.
4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer 22—40 pg/kg/óra dózis humán aktivált C protein adagolására alkalmas.
5. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer 22-30 pg/kg/óra dózis humán aktivált C protein adagolására alkalmas.
6. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer 24-50 pg/kg/óra dózis humán aktivált C protein adagolására alkalmas.
7. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer 24 pg/kg/óra dózis humán aktivált C protein adagolására alkalmas.
8. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer 30 pg/kg/óra dózis humán aktivált C protein adagolására alkalmas.
9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a humán aktivált C protein megfelelő dózis per óra egy10
HU 224 901 Β1 harmadát vagy felét adagoljuk boluszinjekció formájában 5 perc és 120 perc közötti időtartamban, a megfelelő dózis 23-144 órán át tartó folyamatos infúziót követően, amely a megfelelő dózis 24-144 órás adagolását eredményezi. 5
10. Rekombináns aktivált C protein alkalmazása humán betegeknél szerzett hiperkoagulációra képes szepszissel összefüggő állapot kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállításában, ahol a gyógyszert olyan mennyiségben adagoljuk, hogy az aktivált C protein plazmaszintje 50 ng/ml legyen 24 órán át, ahol az aktivált C proteint C protein-zimogén expresszálásával nyerjük HEK 923 sejtekben, in vitro aktiválást követően.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6254997P | 1997-10-20 | 1997-10-20 | |
| US6476597P | 1997-11-07 | 1997-11-07 | |
| PCT/US1998/021723 WO1999020293A1 (en) | 1997-10-20 | 1998-10-14 | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein c deficiency |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0100025A2 HUP0100025A2 (hu) | 2001-05-28 |
| HUP0100025A3 HUP0100025A3 (en) | 2003-08-28 |
| HU224901B1 true HU224901B1 (en) | 2006-04-28 |
Family
ID=26742406
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001237A HUP0001237A3 (en) | 1997-10-20 | 1998-03-24 | Methods for treating vascular disorders |
| HU0100025A HU224901B1 (en) | 1997-10-20 | 1998-10-14 | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein c deficiency |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001237A HUP0001237A3 (en) | 1997-10-20 | 1998-03-24 | Methods for treating vascular disorders |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US6037322A (hu) |
| EP (2) | EP1449537A3 (hu) |
| JP (2) | JP3805981B2 (hu) |
| KR (1) | KR100798174B1 (hu) |
| CN (1) | CN1276726A (hu) |
| AT (1) | ATE292979T1 (hu) |
| AU (1) | AU748417B2 (hu) |
| BR (1) | BR9812965A (hu) |
| CA (1) | CA2306983A1 (hu) |
| DE (1) | DE69829721T2 (hu) |
| DK (1) | DK0913156T3 (hu) |
| EA (1) | EA002496B1 (hu) |
| ES (1) | ES2239382T3 (hu) |
| HK (1) | HK1020529A1 (hu) |
| HU (2) | HUP0001237A3 (hu) |
| ID (1) | ID24901A (hu) |
| IL (2) | IL135712A0 (hu) |
| MY (1) | MY117655A (hu) |
| NO (1) | NO20002005L (hu) |
| NZ (1) | NZ504026A (hu) |
| PL (1) | PL200515B1 (hu) |
| PT (1) | PT913156E (hu) |
| SI (1) | SI0913156T1 (hu) |
| TR (1) | TR200001059T2 (hu) |
| TW (1) | TWI225404B (hu) |
| UA (1) | UA72194C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999020293A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA989385B (hu) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6630137B1 (en) | 1997-04-28 | 2003-10-07 | Eli Lilly And Company | Activated protein C formulations |
| BR9809304B1 (pt) | 1997-04-28 | 2011-02-08 | formulação liofilizada estável, processo para preparação da mesma, bem como forma de dosagem unitária. | |
| HUP0001237A3 (en) * | 1997-10-20 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Methods for treating vascular disorders |
| US6921751B1 (en) | 1998-05-20 | 2005-07-26 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
| EP1138692A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Fragments of human chorionic gonadotropin (hcg) as immunoregulator |
| US20050227925A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Robbert Benner | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
| US20040202645A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Khan Nisar Ahmed | Administration of gene-regulatory peptides |
| US6844315B2 (en) * | 1998-05-20 | 2005-01-18 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
| US20030220258A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of ischemic events |
| US7175679B2 (en) * | 2001-03-29 | 2007-02-13 | Biotempt B.V. | Oligopeptide treatment of NF-κB mediated inflammation |
| US8680059B2 (en) | 1998-05-20 | 2014-03-25 | Biotempt B.V. | Oligopeptide acetate and formulations thereof |
| US20040199099A1 (en) * | 1998-07-10 | 2004-10-07 | Matson James R | Hemofiltration systems, methods and devices used to treat inflammatory mediator related disease |
| US6287516B1 (en) | 1998-07-10 | 2001-09-11 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration systems, methods, and devices used to treat inflammatory mediator related disease |
| IL142248A0 (en) | 1998-10-22 | 2002-03-10 | Lilly Co Eli | Methods for treating sepsis |
| IL142255A0 (en) * | 1998-11-13 | 2002-03-10 | Lilly Co Eli | Method of treating heparin-induced thrombocytopenia |
| AU1723200A (en) * | 1998-11-23 | 2000-06-13 | Eli Lilly And Company | Method of treating sickle cell disease and thalassemia |
| US7074402B2 (en) | 2000-02-04 | 2006-07-11 | The Scripps Research Institute | Neuroprotective, antithrombotic and anti-inflammatory uses of activated protein C (APC) |
| US7291122B2 (en) * | 2000-03-24 | 2007-11-06 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration methods for treatment of diseases in a mammal |
| US6736972B1 (en) | 2000-03-24 | 2004-05-18 | Immunocept, L.L.C. | Method and system for providing therapeutic agents with hemofiltration for reducing inflammatory mediator related diseases |
| US8535258B2 (en) * | 2000-03-24 | 2013-09-17 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration methods for treatment of diseases in a mammal |
| US7204981B2 (en) * | 2000-03-28 | 2007-04-17 | Eli Lilly And Company | Methods of treating diseases with activated protein C |
| EP1267915B1 (en) * | 2000-03-28 | 2005-06-22 | Eli Lilly And Company | Activated protein c for treating pancreatitis |
| US20050037430A1 (en) * | 2000-03-29 | 2005-02-17 | Biotempt B.V. | Methods and uses for protein breakdown products |
| EP1300418A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-09 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Gene regulation by oligopeptides |
| USRE43279E1 (en) | 2000-03-29 | 2012-03-27 | Biotemp B.V. | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
| US7358330B2 (en) | 2001-03-29 | 2008-04-15 | Biotempt B.V. | Immunoregulatory compositions |
| US7576174B2 (en) * | 2000-03-29 | 2009-08-18 | Biotempt B.V. | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
| US6787040B2 (en) * | 2000-05-16 | 2004-09-07 | Immunocept, L.L.C. | Method and system for colloid exchange therapy |
| US8597516B2 (en) * | 2000-05-16 | 2013-12-03 | Immunocept, L.L.C. | Methods and systems for colloid exchange therapy |
| WO2001089558A2 (en) * | 2000-05-24 | 2001-11-29 | Eli Lilly And Company | Formulations and use of activated protein c and protein c zymogen for treating hypercoagulable states |
| AU2001290553A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-04-02 | Eli Lilly And Company | Method for using activated protein c for the treatment of coagulation-associated disorders |
| WO2002069232A2 (en) | 2001-02-19 | 2002-09-06 | Merck Patent Gmbh | Method for identification of t-cell epitopes and use for preparing molecules with reeduced immunogenicity |
| WO2002085117A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions for preventing and treating septic shock and endotoxemia |
| WO2002100445A1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | The University Of Sydney | Treatment and composition for wound healing |
| WO2003007686A2 (en) * | 2001-07-19 | 2003-01-30 | Dmi Biosciences, Inc. | Use of copper chelators to inhibit the inactivation of protein c |
| US20030220259A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of neurological disorders |
| HUP0501111A2 (en) | 2001-10-15 | 2007-12-28 | Chiron Corp | Treatment of severe pneumonia by administration of tissue factor pathway inhibitor |
| US20030224995A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-04 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of burns |
| US20040013661A1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-22 | Gert Wensvoort | Stratification |
| US7501391B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-03-10 | Biotempt B.V. | Treatment of transplant survival |
| US20030220260A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Peptide compositions |
| US20080318871A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-12-25 | Khan Nisar A | Treatment of neurological disorders |
| US20030220257A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of trauma |
| US20030220261A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of iatrogenic disease |
| US7560433B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-07-14 | Biotempt B.V. | Treatment of multiple sclerosis (MS) |
| US7786084B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-08-31 | Biotempt B.V. | Treatment of burns |
| AU2003213146A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Eli Lilly And Company | Activated protein c formulations |
| TW200407335A (en) * | 2002-07-22 | 2004-05-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Non-neutralizing antibody to inhibit the inactivation of activated protein C |
| EP1545690A4 (en) * | 2002-08-13 | 2006-04-12 | Arbios Systems Inc | SELECTIVE PLASMA EXCHANGE THERAPY |
| WO2004056309A2 (en) | 2002-12-05 | 2004-07-08 | Socratech L.L.C. | Neuroprotective activity of activated protein c is independent of its anticoagulant activity |
| EP1598368A4 (en) * | 2003-01-20 | 2007-07-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | ANTI-PCI neutralizing ANTIBODY |
| US20070142272A1 (en) * | 2003-01-24 | 2007-06-21 | Zlokovic Berislav V | Neuroprotective activity of activated protein c independent of its anticoagulant activity |
| US7517529B2 (en) * | 2003-04-08 | 2009-04-14 | Biotempt B.V. | Treatment of type I diabetes |
| EP2266606B1 (en) | 2003-05-15 | 2014-09-10 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the prevention and treatment of sepsis |
| EP1651252B1 (en) * | 2003-07-08 | 2014-11-26 | The Scripps Research Institute | Activated protein c variants with normal cytoprotective activity but reduced anticoagulant activity |
| US9192657B2 (en) * | 2003-07-08 | 2015-11-24 | The Scripps Research Institute | Activated protein C variants with normal cytoprotective activity but reduced anticoagulant activity |
| US20090227669A1 (en) * | 2004-01-23 | 2009-09-10 | The University Of Toledo | Compositions and Methods for Perioperative Bladder Instillation |
| AU2005244249A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-11-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Treatment of severe community-acquired pneumonia by admistration of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) |
| AU2005243161A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-24 | Heptest Laboratories, Inc. | Compositions, kit and one-step method for monitoring compounds having anti-factor Xa and/or anti factor iia activities |
| EP1773371A4 (en) * | 2004-07-23 | 2009-12-30 | Univ Rochester | ACTIVATED PROTEIN C INHIBITS SIDE EFFECTS OF PLASMINOGEN ACTIVATOR IN THE BRAIN |
| WO2006124770A2 (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of sepsis and inflammation with alpha2a adrenergic antagonists |
| US8088728B2 (en) * | 2005-06-24 | 2012-01-03 | Drugrecure Aps | Airway administration of tissue factor pathway inhibitor in inflammatory conditions affecting the respiratory tract |
| JP4846799B2 (ja) | 2005-07-05 | 2011-12-28 | バイオテンプト ベー．フェー． | 腫瘍の治療 |
| EP1864692A1 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-12 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
| US7785857B2 (en) * | 2006-08-31 | 2010-08-31 | Saint Louis University | Protein C variant |
| GR1005700B (el) * | 2006-09-01 | 2007-10-22 | (40%) ����� �������� | Τροπος αντιμετωπισης της 1ης φασης του εγκαυματοσσε μη σηπτικους ασθενεις με συνεχη ενδοφλεβια χορηγηση ενεργοποιημενης πρωτεινης-c για 48 ωρες με στοχο τη μειωση της τελικης εγκαυματικης βλαβης καιαυξηση της ταχυτητας επουλωσης κατα τα πρωτα επτα μετεγκαυματικα 24ωρα |
| WO2008073603A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-06-19 | The Scripps Research Institute | Dosing regimen of activated protein c and variants having reduced anticoagulant activity |
| RU2445365C1 (ru) * | 2010-11-03 | 2012-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Инновационный Центр "Новые Технологии и Материалы" (ООО "ИЦ Новтехмат") | Штамм гибридных культивируемых клеток mus musculus - продуцент моноклональных антител, специфичных к протеину с человека (варианты) |
| RU2490722C1 (ru) * | 2012-04-24 | 2013-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Способ восстановления кровотока в регионе тромбированной вены в эксперименте |
| US20150150954A1 (en) | 2012-07-04 | 2015-06-04 | The University Of Sydney | Treatment of inflammatory skin disorders |
| AU2014391082B2 (en) | 2014-04-16 | 2020-04-09 | Zz Biotech Llc | Treatment of abnormal cutaneous scarring |
| WO2019238787A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Ab Sandvik Materials Technology | A duplex stainless steel strip and method for producing thereof |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4775624A (en) * | 1985-02-08 | 1988-10-04 | Eli Lilly And Company | Vectors and compounds for expression of human protein C |
| US5516650A (en) * | 1985-06-27 | 1996-05-14 | Zymogenetics, Inc. | Production of activated protein C |
| US5084274A (en) * | 1987-11-17 | 1992-01-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Inhibition of arterial thrombotic occlusion or thromboembolism |
| US4992373A (en) * | 1987-12-04 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Vectors and compounds for direct expression of activated human protein C |
| US5009889A (en) * | 1987-12-31 | 1991-04-23 | Oklahoma Medical Research Foundation | Treatment of dysfunctional vascular endothelium using activated protein C |
| GB8819607D0 (en) * | 1988-08-17 | 1988-09-21 | Wellcome Found | Novel combination |
| US4981952A (en) * | 1988-10-04 | 1991-01-01 | Eli Lilly And Company | Method for the purification of vitamin K-dependent proteins |
| US5254532A (en) * | 1989-06-26 | 1993-10-19 | Immuno Aktiengesellschaft Fur Chemisch-Medizinische Produkte | Preparation for treating and preventing thromboses and thromboembolic complications, use of such a preparation and a method of producing the same |
| IL97312A (en) * | 1990-02-23 | 1999-01-26 | Lilly Co Eli | A method of generating a polypeptide in an eukaryotic vector AND recombinant surrogate cell containing an enhanced transcriptional control unit based on the primary late adenovirus coefficient |
| AT402262B (de) * | 1991-06-20 | 1997-03-25 | Immuno Ag | Arzneimittel enthaltend aktiviertes protein c |
| MY110664A (en) * | 1992-05-21 | 1999-01-30 | Lilly Co Eli | Protein c derivatives |
| JP3434326B2 (ja) * | 1992-08-25 | 2003-08-04 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 成人呼吸窮迫症候群（ａｒｄｓ）予防、治療剤 |
| JP2825739B2 (ja) * | 1993-09-20 | 1998-11-18 | 帝人株式会社 | 急性肝不全治療剤 |
| JP3802104B2 (ja) * | 1995-05-31 | 2006-07-26 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 脊髄損傷に伴う神経障害の予防・治療剤 |
| WO1997020043A1 (en) * | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Zymogenetics, Inc. | Protein c production in transgenic animals |
| BR9809304B1 (pt) * | 1997-04-28 | 2011-02-08 | formulação liofilizada estável, processo para preparação da mesma, bem como forma de dosagem unitária. | |
| HUP0001237A3 (en) * | 1997-10-20 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Methods for treating vascular disorders |
-
1998
- 1998-03-24 HU HU0001237A patent/HUP0001237A3/hu unknown
- 1998-09-28 US US09/161,900 patent/US6037322A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 IL IL13571298A patent/IL135712A0/xx unknown
- 1998-10-14 CA CA002306983A patent/CA2306983A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-14 BR BR9812965-1A patent/BR9812965A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-14 PL PL340096A patent/PL200515B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 AU AU98040/98A patent/AU748417B2/en not_active Ceased
- 1998-10-14 NZ NZ504026A patent/NZ504026A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 ZA ZA9809385A patent/ZA989385B/xx unknown
- 1998-10-14 EA EA200000445A patent/EA002496B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 ID IDW20000683A patent/ID24901A/id unknown
- 1998-10-14 JP JP2000516690A patent/JP3805981B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-14 WO PCT/US1998/021723 patent/WO1999020293A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-14 TR TR2000/01059T patent/TR200001059T2/xx unknown
- 1998-10-14 UA UA2000042259A patent/UA72194C2/uk unknown
- 1998-10-14 CN CN98810307A patent/CN1276726A/zh active Pending
- 1998-10-14 KR KR1020007004170A patent/KR100798174B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 TW TW087117061A patent/TWI225404B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 HU HU0100025A patent/HU224901B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 ES ES98308413T patent/ES2239382T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 DK DK98308413T patent/DK0913156T3/da active
- 1998-10-15 AT AT98308413T patent/ATE292979T1/de active
- 1998-10-15 EP EP04005955A patent/EP1449537A3/en not_active Withdrawn
- 1998-10-15 EP EP98308413A patent/EP0913156B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 MY MYPI98004703A patent/MY117655A/en unknown
- 1998-10-15 SI SI9830773T patent/SI0913156T1/xx unknown
- 1998-10-15 PT PT98308413T patent/PT913156E/pt unknown
- 1998-10-15 DE DE69829721T patent/DE69829721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 US US09/174,507 patent/US6008199A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-08 US US09/415,761 patent/US6268344B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 US US09/415,876 patent/US6156734A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-02 HK HK99104976A patent/HK1020529A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 US US09/465,076 patent/US6268337B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-17 IL IL135712A patent/IL135712A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-17 NO NO20002005A patent/NO20002005L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 US US09/568,146 patent/US6489296B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-08 US US09/877,759 patent/US6426071B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-11 JP JP2004327938A patent/JP2005097313A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3805981B2 (ja) | 凝固亢進状態または後天性プロテインｃ欠乏症を処置する方法 | |
| AU768075B2 (en) | Methods for treating sepsis | |
| US7087578B2 (en) | Formulations and methods for treating hypercoagulable states | |
| US6372213B2 (en) | Method of treating sickle cell disease or thalassemia | |
| EP0872245B1 (en) | Methods for treating vascular disorders with activated Protein C | |
| EP1137432B1 (en) | Use of protein c for the treatment of thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome | |
| MXPA00003805A (en) | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein c deficiency | |
| CZ20001392A3 (cs) | kané nedostatečnosti proteinu C | |
| WO2002024215A2 (en) | Method for using activated protein c for the treatment of coagulation-associated disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |