PL205878B1 - Zastosowanie aktywowanego VII czynnika krzepnięcia do wytwarzania leku do leczenia krwawień wywołanych leczeniem trombolitycznym lub fibrynolitycznym - Google Patents
Zastosowanie aktywowanego VII czynnika krzepnięcia do wytwarzania leku do leczenia krwawień wywołanych leczeniem trombolitycznym lub fibrynolitycznymInfo
- Publication number
- PL205878B1 PL205878B1 PL361855A PL36185501A PL205878B1 PL 205878 B1 PL205878 B1 PL 205878B1 PL 361855 A PL361855 A PL 361855A PL 36185501 A PL36185501 A PL 36185501A PL 205878 B1 PL205878 B1 PL 205878B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- recombinant
- factor viia
- factor
- factor vii
- staphylokinase
- Prior art date
Links
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 title claims abstract description 17
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 229940105772 coagulation factor vii Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 title abstract description 15
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 title abstract 3
- 102000016519 Coagulation factor VII Human genes 0.000 title description 6
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 claims description 23
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 claims description 21
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 claims description 18
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 claims description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 15
- 108010013773 recombinant FVIIa Proteins 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 101710145796 Staphylokinase Proteins 0.000 claims description 9
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 claims description 9
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 8
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 claims description 7
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 7
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 7
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 claims description 7
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 5
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 claims description 4
- 229960002917 reteplase Drugs 0.000 claims description 4
- YQINXCSNGCDFCQ-CMOCDZPBSA-N (3s,4s,12s,13s)-3,4,12,13-tetrahydronaphtho[1,2-b]phenanthrene-3,4,12,13-tetrol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H]2O)=CC=CC=C1C1=C2C=C2C(C=C[C@@H]([C@H]3O)O)=C3C=CC2=C1 YQINXCSNGCDFCQ-CMOCDZPBSA-N 0.000 claims description 3
- 108010070826 amediplase Proteins 0.000 claims description 3
- 229950011356 amediplase Drugs 0.000 claims description 3
- 108010078961 duteplase Proteins 0.000 claims description 3
- 229950004198 duteplase Drugs 0.000 claims description 3
- -1 for example Proteins 0.000 claims description 3
- 108010051044 lanoteplase Proteins 0.000 claims description 3
- 229950010645 lanoteplase Drugs 0.000 claims description 3
- 108010075698 monteplase Proteins 0.000 claims description 3
- 229950005805 monteplase Drugs 0.000 claims description 3
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 claims description 3
- 229960002055 saruplase Drugs 0.000 claims description 3
- ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M 0.000 claims description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 9
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 229940112216 novoseven Drugs 0.000 description 3
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 2
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 229940012426 factor x Drugs 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N phenmedipham Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(OC(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229940117942 Factor IX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000034918 positive regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000031915 positive regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940103060 sodium chloride 3 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Opis wynalazku
Zastosowanie aktywowanego VII czynnika krzepnięcia do wytwarzania leku do leczenia krwawień wywołanych leczenie: trombolitycznym lub fibrynolitycznym
Wynalazek dotyczy zastosowania aktywowanego VII czynnika krzepnięcia do wytwarzania leku do leczenia poważnych krwawień wywołanych leczeniem trombolitycznym lub fibrynolitycznym
Układ hemostazy, obejmujący płytki krwi, krzepnięcie krwi oraz fibrynolizę, odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu przepływu i ograniczaniu utraty krwi w przypadku uszkodzenia naczynia krwionośnego. W przypadku takiego uszkodzenia, płytki krwi przylegają do ściany naczynia, ulegają agregacji i tworzą czop, konsolidowany siecią fibryny wytworzonej w wyniku aktywacji procesów krzepnięcia na drodze aktywacji czynnika VII, czynnika X i protrombiny. Po ustaniu utraty krwi rozpoczyna się proces gojenia rany, po którym następuje rozpuszczenie czopu przez układ fibrynolityczny w wyniku powstawania plazminy, indukowanego tkankowym aktywatorem plazminogenu (t-PA).
W stanach patologicznych, jak np. w chorobach ukł adu sercowo-naczyniowego, cał y ukł ad może wymknąć się spod prawidłowej regulacji fizjologicznej i spowodować całkowite zamknięcie naczynia krwionośnego, obserwowane np. po uszkodzeniu blaszki miażdżycowej. W leczeniu takiej zakrzepowej niedrożności - celem przywrócenia przepływu krwi - stosuje się leczenie trombolityczne (poz. 1 piśmiennictwa).
Leczenie trombolityczne obejmuje skojarzone stosowanie środka przeciwpłytkowego (np. kwasu acetylosalicylowego), środka przeciwkrzepliwego (np. heparyny) oraz środka fibrynolitycznego (np. tkankowego aktywatora plazminogenu, streptokinazy, stafylokinazy, urokinazy lub ich pochodnych). Połączenie tych środków, aczkolwiek bardzo skuteczne pod względem terapeutycznym, wiąże się z istotnym ryzykiem wystą pienia powikł a ń krwotocznych, w tym udaru krwotocznego (pozycje piśmiennictwa 2,3). Poważne krwawienie występuje u znacznej liczby pacjentów poddawanych terapii fibrynolitycznej. Wyniki najnowszego dużego badania klinicznego z leczeniem fibrynolitycznym (badanie Assent-2 z udziałem 16949 pacjentów) podają, że częstość występowania krwotoku wewnątrzczaszkowego wynosi 0,93% w przypadku tenekteplazy (pochodna tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) i 0,94% dla alteplazy (również pochodna t-PA), a powikłania krwotoczne zlokalizowane poza ośrodkowym układem nerwowym występowały w 26,43% i 28,95% odpowiednio dla tenekteplazy i alteplazy. Przetoczenie krwi konieczne był o w 4,25% i 5,49%. Zgon lub udar, niezakoń czony zgonem, po 30 dniach występował odpowiednio u 7,11% pacjentów, w przypadku stosowania tenekteplazy i u 7,04% w przypadku stosowania alteplazy (pozycja piśmiennictwa 3).
Istnieje, zatem potrzeba opracowania leku, który stanowiłby dla lekarza antidotum do odwracania takich, wywołanych leczeniem fibrynolitycznym, poważnych krwawień czy krwotoków, niezależnie od zastosowanego leku trombolitycznego u pacjenta, u którego takie krwotoki występują, np. u ludzi lub zwierząt.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie aktywowanego VII czynnika krzepnięcia (VIla) do wytwarzania leku do leczenia poważnych krwawień wywołanych leczeniem trombolitycznym / fibrynolitycznym wykorzystując dowolną postać naturalnego lub rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu, jak przykładowo alteplaza lub reteplaza, duteplaza, saruplaza, rekombinowany DSPA alfa 1 (BAT PA), streptokinaza, stafylokinaza, w tym pegylowana stafylokinaza i mutanty stafylokinazy pozbawione działań immunogennych lub wykazujące osłabione działania, urokinaza, urokinaza jednołańcuchowa, leki trombolityczne trzeciej generacji, wybrane przykładowo amediplaza, tenekteplaza, monteplaza, lanoteplaza, pamiteplaza lub ich terapeutycznie dopuszczalna pochodna. Krwawienie to oznacza krwotok wewnątrzczaszkowy. Lek nadaje się do dostarczania skutecznej ilości czynnika Vila drogą iniekcji dożylnej w postaci bolusa lub dożylnej infuzji. Skuteczna ilość czynnika VIla obejmuje jedną lub więcej pojedynczych iniekcji dożylnych w postaci bolusa, około 3000-6000 IU, co odpowiada około 60-120 μg rekombinowanego czynnika VIla na kilogram masy ciała i/lub -podczas stosowania drogą iniekcji dożylnej -500-1500 IU, co odpowiada około 10-30 μg rekombinowanego czynnika VIla na kilogram masy ciała, na godzinę.
Skuteczną ilość czynnika VIla podaje się w postaci powtarzanych iniekcji dożylnych w postaci bolusa w odstępach, około co 2 godziny.
Wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że cel ten można osiągnąć dzięki zastosowaniu aktywowanego VII czynnika krzepnięcia (VIla).
Czynnik VII jest zależną od witaminy K glikoproteiną, syntetyzowaną w warunkach fizjologicznych i wydzielaną do krwi w postaci jednołańcuchowej cząsteczki złożonej z 406 reszt aminokwasowych.
PL 205 878 B1
Aktywacja czynnika VII do czynnika VIla obejmuje hydrolizę pojedynczego wiązania peptydowego pomiędzy Arg-152 a Ile-153, a w wyniku tego powstaje cząsteczka dwułańcuchowa, złożona z łańcucha lekkiego, zawierającego 152 reszty aminokwasowe oraz łańcucha ciężkiego, zawierającego 254 reszty aminokwasowe, połączone pojedynczym wiązaniem dwusiarczkowym. W postaci aktywowanej białko to zachowuje się jak proteaza serynowa, biorąca udział w zewnątrzpochodnym szlaku kaskady krzepnięcia krwi. Po ekspozycji czynnika tkankowego (TF) w miejscu uszkodzonej ściany naczyniowej powstaje kompleks z czynnikiem VII, czego skutkiem jest powstanie aktywowanego czynnika VII (czynnika VIla), kompleks TF z czynnikiem Vila aktywuje czynnik X z wytworzeniem czynnika Xa, który z kolei przekształ ca protrombinę do trombiny. Trombina odgrywa kluczową rolę w krzepnię ciu krwi i gojeniu się ran. W począ tkowej fazie uszkodzenia naczynia stymuluje ona agregację pł ytek krwi i powstawanie fibryny, po czym następuje stymulacja wzrostu komórek, co nasila procesy naprawy uszkodzonego naczynia krwionośnego (pozycja piśmiennictwa 1).
Rekombinowany czynnik VII (rFVII) ulega ekspresji w komórkach nerki niemowląt chomika po transfekcji komórkowej ludzkim DNA kodującym czynnik VII i jest przekształcany do aktywowanego czynnika VII (rFVIIa) podczas czyszczenia (pozycja piśmiennictwa 4). Rekombinowany czynnik VIIa dostępny jest na rynku w postaci NovoSeven® (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dania) i jest coraz częściej stosowany w leczeniu epizodów krwawienia w całym szeregu chorób związanych z krwawieniem, przede wszystkim u pacjentów z hemofilią z inhibitorami czynnika VII lub IX w przypadkach, gdy inne formy leczenia okazały się nieskuteczne (pozycje piśmiennictwa 5-10).
Niemniej jednak pomimo, około 13-letniego doświadczenia z tym lekiem, nigdy nie sugerowano ani nie badano stosowania czynnika Vila do odwracania poważnych krwawień wywołanych leczeniem trombolitycznym.
Osobie, u której występują poważne krwawienia czy krwotok, podaje się skuteczne ilości aktywowanego VII czynnika krzepnięcia (Vila) lub jego czynnościowej pochodnej. Jest to szczególnie użyteczne w leczeniu ssaków, także ludzi.
Ludzki oczyszczony czynnik VIla, odpowiedni do stosowania według wynalazku, można izolować ze źródeł naturalnych lub - korzystnie - wytwarzać technikami rekombinacji DNA, jak opisano w 20, pozycji piś miennictwa. Czynnik VIla wytwarzany technikami rekombinacji moż e być zasadniczo identyczny z naturalnym czynnikiem VIla, jak to się dzieje w przypadku produktu NovoSeven® firmy Novo Nordisk.
Określenie „czynnościowa pochodna” dotyczy zmodyfikowanej pochodnej czynnika VIIa o zasadniczo tej samej aktywności biologicznej. Takie czynnościowe pochodne czynnika VIla można wytwarzać np. drogą swoistej w stosunku do miejsca mutagenezy sekwencji kwasu nukleinowego kodującej czynnik VII, w wyniku tego powstają rekombinowane białka o sekwencji aminokwasowej różniącej się jedną lub większą liczbą reszt aminokwasowych od sekwencji występującej w naturze. Takie modyfikacje mogą np. obejmować delecje aminkowasów, insercje, addycje, podstawienia, zamianę i inwersję. Przeprowadzić można również użyteczne modyfikacje post-translacyjne, np. eliminację lub zmiany wzorca glikozylacji.
Lek trombolityczny/fibrynolityczny stosowany w terapii trombolitycznej/fibrynolitycznej może obejmować dowolną postać występującego w naturze lub rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu, jak np. alteplaza lub reteplaza, duteplaza, saruplaza, rekombinowany DSPA alfa 1 (BAT PA), streptokinaza, anistreplaza, stafylokinaza, w tym pegylowana stafylokinaza i mutanty stafylokinazy pozbawione działań immunogennych lub wykazujące osłabione działania, urokinaza, urokinaza jednołańcuchowa oraz dowolna substancja spośród znanych fachowcom leków trombolitycznych trzeciej generacji, jak np. amediplaza, tenekteplaza, monteplaza, lanoteplaza, pamiteplaza (pozycje piśmiennictwa 2,3,11-15,19) lub ich dowolna farmaceutycznie dopuszczalna pochodna.
Korzystnie lek lub kompozycja farmaceutyczna zawierająca czynnik VIla będzie podawana drogą dożylnej iniekcji w postaci bolusa lub drogą przerywanej lub ciągłej infuzji dożylnej. Użyteczne może być także połączenie pojedynczej iniekcji dożylnej w postaci bolusa, po którym następuje dożylna infuzja czynnika VIla.
Do preparatów farmaceutycznych odpowiednich do stosowania w postaci iniekcji lub infuzji należą sterylne roztwory wodne i sterylne proszki do samodzielnego wytwarzania sterylnych roztworów, podawanych drogą iniekcji lub infuzji. Ogólnie, ostateczne roztwory będą zawierały również odpowiednie sole oraz inne środki dodatkowe, znane fachowcom. Np. odtwarzany roztwór wodny NovoSeven®, wytwarzany i sprzedawany przez Novo Nordisk, zawiera 3 mg/ml chlorku sodu, 1,5 mg/ml
PL 205 878 B1 dwuwodzianu chlorku wapnia, 1,3 mg/ml N-glicyloglicyny, 0,1 mg/ml polisorbatu 80 i 30 mg/ml mannitolu.
Dawka podawanego czynnika VIla jest zmienna i zależy m.in. od wieku i stanu fizycznego konkretnego pacjenta, nasilenia leczonych powikłań krwotocznych oraz wybranej drogi stosowania. Fachowiec może łatwo ustalić odpowiednie dawkowanie.
Typowo odpowiedni zakres dawkowania czynnika VIla stosowanego drogą dożylnej iniekcji w postaci bolusa wynosi około 3000-6000 IU (jednostki międzynarodowe; zgodnie z pierwszym standardem międzynarodowym dotyczącym czynnika VIIa 89/688), co odpowiada około 60-120 μg rekombinowanego czynnika VIla na kilogram masy ciała. Korzystnie zakres dawkowania podczas stosowania drogą dożylnej iniekcji w postaci bolusa wynosi 4500-6000 IU na kilogram masy ciała. Ponieważ ustrojowy okres półtrwania rekombinowanego czynnika VIla wynosi jedynie 2-3 godziny, konieczne mogą być powtarzane iniekcje w postaci bolusa dożylnego we względnie krótkich odstępach czasu, wynoszących korzystnie 2-3 godziny, korzystniej 2 godziny. Tam, gdzie jest to właściwe, początkowe odstępy czasu można wydłużyć do np. 4, 6, 8, 12 godzin w późniejszym przebiegu leczenia.
Tam, gdzie jest to właściwe z terapeutycznego punktu widzenia, iniekcję dożylną w postaci bolusa należy wykonać w czasie około 2-5 minut.
Odpowiednim schematem dawkowania przerywanej infuzji czynnika VIla może być około 4500-6000 IU na kilogram masy ciała, co 2-6 godzin.
Odpowiednie dawkowanie czynnika VIla w przypadku infuzji ciągłej może wynosić około 500-1500 lU/kilogram/godzinę, co odpowiada około 10-30 μg rFVIIa/kilogram/godzine. Tam, gdzie jest to odpowiednie, ciągłą infuzję czynnika VIla poprzedzać może pojedyncza iniekcja w bolusie, w dawce około 4500-6000 IU na kilogram masy ciała. Wyniki poprzednich badań z ciągłą infuzją rekombinowanego czynnika VIla (pozycje piśmiennictwa 17,18) wskazują, że leczenie czynnikiem VIla podawanym drogą ciągłej infuzji będzie skuteczne przy zastosowaniu niższej całkowitej dawki leku w porównaniu ze stosowaniem drogą iniekcji w bolusie.
Ponieważ do chwili obecnej częstość występowania działań ubocznych w znanych zastosowaniach czynnika VIla jest niska i nie występują objawy biochemiczne wskazujące na trombogenność lub koagulopatię ze zużycia, należy oczekiwać, że aktywowany czynnik VIla skutecznie odwraca poważne krwawienia związane z leczeniem trombolitycznym bez wywierania wyraźnie szkodliwych działań u pacjenta.
Piśmiennictwo
1. Stassen JM, Nystrom A. A historical review on thrombosis and hemostasis. Ann Plast Surgery 1997; 39: 317-329.
2. The GUSTO investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993 Sep 2; 329 (10): 673-82.
3. Assent-2. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Lancet 1999 Aug 28; 354(9180): 716-22
4. Thim L, Bjoern S, Christensen M, Nicolaisen EM, Lund-Hansen T, Pedersen AH, Hedner U. Amino acid sequence and posttranslational modifications of human factor Vila from plasma and transfected baby hamster kidney cells. Biochemistry. 1988; 27:7785-93.
5. Macik BG, Hohneker J, Roberts HR, Griffin AM. Use of recombinant activated factor VII for treatment of a retropharyngeal hemorrhage in a hemophilic patient with a high titer inhibitor. Am J Hematol. 1989; 32:232-4.
6. Kenet G, Walden R, Eldad A, Martinowitz U. Treatment of traumatic bleeding with recombinant factor Vila. Lancet 1999; 354:1879.
7. White B, McHale J, Ravi N, Reynolds J, Stephens R, Moriarty J, Smith OP. Successful use of recombinant FVIIa (NovoSeven®) in the management of intractable post-surgical intra-abdominal haemorrhage. Br J Haematol 1999; 107:677-8.
8. Al Douri M, Shafi T, Al Khudairi D, Al Bokhari E, Black L, Akinwale N, Osman Musa M, Al Homaidhi A, Al Fagih M, Borum Andreasen R. Effect of the administration of recombinant activated factor VII (rFVIIa; NovoSeven®) in the management of severe uncontrolled bleeding in patients undergoing heart valve replacement surgery. Blood Coagul Fibrinolysis. 2000 Suppl 1:S121-7.
9. Negrier C, Lienhart A, Overall experience with NovoSeven TM. Blood Coagul Fibrinolysis 2000 Suppl 1:S19-24.
PL 205 878 B1
10. Wong WY, Huang WC, Miller R, McGinty K, Whisnant JK Clinical efficacy and recovery levels of recombinant FVIIa (NovoSeven TM) in the treatment of intracranial haemorrhage in severe neonatal FVII deficiency. Haemophilia 2000; 6:50-4.
11. Gissi International Study Group. In-hospital mortality and clinical course of 20,891 patients with suspected acute myocardial infarction randomised between alteplase and streptokinase with or without heparin. The Lancet. 1990; 336:71-5.
12. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1997; 337:1118-2.
13. Van de Werf F, Cannon CP, Luyten A, Houbracken K, McCabe CH, Berioli S, Bluhmki E, Sarelin H, Wang-Clow F, Fox NL, Braunwald E. Safety assessment of single-bolus administration of TNK tissue-plasminogen activator in acute myocardial infarction: the ASSENT-1 trial. The ASSENT-1 Investigators. Am Heart J. 1999; 137:786-91.
14. Collen D, Sinnaeve P, Demarsin E, Moreau H, De Maeyer M, Jespers L, Laroche Y, Van De Werf F. Polyethylene glycol-derivatized cystein-substitution variants of recombinant staphylokinase for single-bolus treatment of acute myocardial infarction. Circulation. 2000; 102:17 66-72.
15. Laroche Y, Heymans S, Capaert S, De Cock F, Demarsin E, Collen D. Recombinant staphylokinase variants with reduced antigenicity due to elimination of B-lymphocyte epitopes. Blood. 2000; 96:1425-32.
16. Hedner U. Dosing and Monitoring NovoSeven TM treatment, Haemostasis 1996; 26 (suppl 1): 102-108. 17.Schulman S, Bech Jensen M, Varon D, Keller N, Gitel S, Horoszowski H, Heim M, Martinowitz U. Feasibility of using recombinant factor Vila in continuous infusion. Thromb Haemost. 1996 Mar;75(3): 432-6.
18. Baudo F, Redaelli R, Caimi TM, Mostarda G, Somaini G, de Cataldo F. The continuous infusion of recombinant activated factor Vila (rFVIIa) in patients with factor VIII inhibitors activates the coagulation and fibrinolytic systems without clinical complications. Thromb Res. 2000; 99:21-4.
19. Verstraete M. Third-generation thrombolytic drugs. Am J Med. 2000; 109:52-8.
Claims (5)
1. Zastosowanie aktywowanego VII czynnika krzepnięcia (VIla) do wytwarzania leku do leczenia poważnych krwawień wywołanych leczeniem trombolitycznym/fibrynolitycznym wykorzystując dowolną postać naturalnego lub rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu, jak przykładowo alteplaza lub reteplaza, duteplaza, saruplaza, rekombinowany DSPA alfa 1 (BAT PA), streptokinaza, stafylokinaza, w tym pegylowana stafylokinaza i mutanty stafylokinazy pozbawione działań immunogennych lub wykazujące osłabione działania, urokinaza, urokinaza jednołańcuchowa, leki trombolityczne trzeciej generacji, wybrane przykładowo amediplaza, tenekteplaza, monteplaza, lanoteplaza, pamiteplaza lub ich terapeutycznie dopuszczalna pochodna.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że krwawienie oznacza krwotok wewnątrzczaszkowy.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że lek nadaje się do dostarczania skutecznej ilości czynnika Vila drogą iniekcji dożylnej w postaci bolusa lub dożylnej infuzji.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że skuteczna ilość czynnika VIla obejmuje jedną lub więcej pojedynczych iniekcji dożylnych w postaci bolusa, około 3000-6000 IU, co odpowiada około 60-120 μg rekombinowanego czynnika VIla na kilogram masy ciała i/lub - podczas stosowania drogą iniekcji dożylnej -500-1500 IU, co odpowiada około 10-30 μg rekombinowanego czynnika VIla na kilogram masy ciała, na godzinę.
5. Zastosowanie według zastrz. 3 albo 4, znamienne tym, że skuteczną ilość czynnika VIla podaje się w postaci powtarzanych iniekcji dożylnych w postaci bolusa w odstępach, około co 2 godziny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00128252A EP1216709A1 (en) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | Use of activated coagulation factor VII for treating thrombolytic therapy-induced major bleedings |
| PCT/EP2001/015132 WO2002049665A2 (en) | 2000-12-21 | 2001-12-20 | Use of activated coagulation factor vii for treating thrombolytic therapy-induced major bleedings |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL361855A1 PL361855A1 (pl) | 2004-10-04 |
| PL205878B1 true PL205878B1 (pl) | 2010-06-30 |
Family
ID=8170769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL361855A PL205878B1 (pl) | 2000-12-21 | 2001-12-20 | Zastosowanie aktywowanego VII czynnika krzepnięcia do wytwarzania leku do leczenia krwawień wywołanych leczeniem trombolitycznym lub fibrynolitycznym |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040087502A1 (pl) |
| EP (2) | EP1216709A1 (pl) |
| JP (1) | JP2004516273A (pl) |
| KR (1) | KR20030063454A (pl) |
| CN (1) | CN1482919A (pl) |
| AT (1) | ATE353666T1 (pl) |
| AU (2) | AU2638602A (pl) |
| BR (1) | BR0116151A (pl) |
| CA (1) | CA2431986A1 (pl) |
| CY (1) | CY1106363T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ300670B6 (pl) |
| DE (1) | DE60126650T2 (pl) |
| DK (1) | DK1343523T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP034647A (pl) |
| ES (1) | ES2280429T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0302574A3 (pl) |
| IL (1) | IL155886A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03005641A (pl) |
| NZ (1) | NZ549850A (pl) |
| PL (1) | PL205878B1 (pl) |
| PT (1) | PT1343523E (pl) |
| RU (1) | RU2286796C2 (pl) |
| SI (1) | SI1343523T1 (pl) |
| WO (1) | WO2002049665A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200304140B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0512316A (pt) * | 2004-06-21 | 2008-02-26 | Novo Nordisk Healthcare Ag | métodos para prevenir ou atenuar uma ou mais complicações da hemorragia intracerebral e para prevenir ou atenuar uma ou mais complicações da ich em uma maioria de pacientes com ich, e, uso de um primeiro agente de coagulação |
| WO2007009895A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Novo Nordisk Health Care Ag | USE OF FACTOR VIIa OR FACTOR VIIa EQUIVALENTS FOR PREVENTING OR ATTENUATING HAEMORRHAGE GROWTH, AND/OR OEDEMA GENERATION FOLLOWING INTRACEREBRAL HAEMORRHAGE (ICH) IN PATIENTS TREATED WITH ANTIPLATELET THERAPY |
| JP2011509978A (ja) | 2008-01-18 | 2011-03-31 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アーゲー | 選択されたＩＣＨ患者亜集団における脳内出血（ＩＣＨ）後の出血拡大、及び／又は浮腫生成の予防又は減弱のための、第ＶＩＩａ因子又は第ＶＩＩａ因子等価物の使用 |
| RU2552339C1 (ru) * | 2014-02-19 | 2015-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью фирма "Технология-Стандарт" | Способ профилактики кровотечений, вызванных применением стрептокиназы, в эксперименте |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5374617A (en) * | 1992-05-13 | 1994-12-20 | Oklahoma Medical Research Foundation | Treatment of bleeding with modified tissue factor in combination with FVIIa |
| US5846517A (en) * | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
| WO1998058661A1 (en) * | 1997-06-23 | 1998-12-30 | Novo Nordisk A/S | Use of fviia for the treatment of bleedings in patients with a normal blood clotting cascade and normal platelet function |
-
2000
- 2000-12-21 EP EP00128252A patent/EP1216709A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-12-20 RU RU2003122362/15A patent/RU2286796C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 DK DK01995705T patent/DK1343523T3/da active
- 2001-12-20 WO PCT/EP2001/015132 patent/WO2002049665A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-20 HU HU0302574A patent/HUP0302574A3/hu unknown
- 2001-12-20 IL IL15588601A patent/IL155886A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 CA CA002431986A patent/CA2431986A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-20 AU AU2638602A patent/AU2638602A/xx active Pending
- 2001-12-20 AU AU2002226386A patent/AU2002226386B2/en not_active Ceased
- 2001-12-20 EP EP01995705A patent/EP1343523B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 BR BR0116151-2A patent/BR0116151A/pt active Pending
- 2001-12-20 US US10/451,615 patent/US20040087502A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-20 SI SI200130694T patent/SI1343523T1/sl unknown
- 2001-12-20 CZ CZ20031743A patent/CZ300670B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 AT AT01995705T patent/ATE353666T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 KR KR10-2003-7008408A patent/KR20030063454A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-20 CN CNA018211119A patent/CN1482919A/zh active Pending
- 2001-12-20 MX MXPA03005641A patent/MXPA03005641A/es active IP Right Grant
- 2001-12-20 JP JP2002551003A patent/JP2004516273A/ja active Pending
- 2001-12-20 NZ NZ549850A patent/NZ549850A/en unknown
- 2001-12-20 PL PL361855A patent/PL205878B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 DE DE60126650T patent/DE60126650T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 ES ES01995705T patent/ES2280429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 PT PT01995705T patent/PT1343523E/pt unknown
-
2003
- 2003-05-28 ZA ZA200304140A patent/ZA200304140B/en unknown
- 2003-06-11 EC EC2003004647A patent/ECSP034647A/es unknown
-
2007
- 2007-03-08 CY CY20071100327T patent/CY1106363T1/el unknown
-
2008
- 2008-07-10 US US12/170,916 patent/US20080286259A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60112429T2 (de) | Verwendung von faktor vii-a und faktor xiii enthaltenden pharmazeutischen verbindungen | |
| CA1281647C (en) | Compositions and methods for the treatment of bleeding disorders | |
| US5180583A (en) | Method for the treatment of bleeding disorders | |
| AU2001258228A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a factor VIIA and a factor XIII | |
| Klement et al. | The effect of thrombin inhibitors on tissue plasminogen activator induced thrombolysis in a rat model | |
| WO1998058661A1 (en) | Use of fviia for the treatment of bleedings in patients with a normal blood clotting cascade and normal platelet function | |
| JPH0840931A (ja) | 血栓症用剤 | |
| US20080286259A1 (en) | Use of activated coagulation factor vii for treating thrombolytic therapy-induced major bleedings | |
| Grant | Update on hemostasis: neurosurgery | |
| US5055295A (en) | Lysis of fibrin blood clots with urokinase and pro-urokinase | |
| Kang | Clinical use of synthetic antifibrinolytic agents during liver transplantation | |
| Hawryluk et al. | The role of recombinant activated factor VII in neurosurgery: hope or hype? | |
| Mannucci et al. | Plasma‐derived and recombinant VWF concentrates | |
| Wylin et al. | Prostatectomy in an 85-year-old hemophiliac | |
| CN101234192A (zh) | 用活化的凝血因子ⅶ治疗血栓溶解疗法引起的大出血 | |
| RU2272648C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая фактор viia и фактор xiii | |
| TWI287452B (en) | Pharmaceutical composition comprising a factor VIIa and a factor XIII | |
| CA2437024A1 (en) | Compositions for treatment of hemorrhaging with activated factor viia in combination with fibrinogen | |
| Nagao et al. | Continuous infusion of rFVIIa during surgery in a FVII-deficient patient: a case report from Japan | |
| GB2197195A (en) | Urokinase compositions for treating thrombosis | |
| KR20020092469A (ko) | 인자 ＶＩＩａ 및 인자 ＸＩＩＩ를 포함하는 제약학적조성물 | |
| MXPA02011042A (en) | tHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A FACTOR VIIA AND A FACTOR XIII |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101220 |