PT1343523E - Utilização do factor de coagulação vii activado para o tratamento de grandes hemorragias induzidas por terapia trombolítica - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"UTILIZAÇÃO DO FACTOR DE COAGULAÇÃO VII ACTIVADO PARA O TRATAMENTO DE GRANDES HEMORRAGIAS INDUZIDAS POR TERAPIA TROMBOLÍTICA"

Antecedentes da invenção O sistema hemostático, incluindo as plaquetas sanguíneas, a coagulação do sangue e a fibrinólise, desempenha um papel fundamental na manutenção do fluxo sanguíneo e na limitação das perdas de sangue após lesões vasculares. Depois de uma lesão vascular, as plaquetas sanguíneas aderem à parede do vaso sanguíneo, agregam-se e formam um tampão, que é consolidado por uma rede de fibrina formada por activação da coaqulação, por intermédio da activação do factor VII, do factor X e da protrombina. Depois da cessação da perda de sangue é iniciada a cura da ferida, seguida pela dissolução do coágulo sanguíneo pelo sistema fibrinolítico, através da geração de plasmina induzida pelo activador plasminogéneo de tecido (t-PA).

Durante situações patológicas, tal como em doenças cardiovasculares, este sistema pode escapar à regulação fisiológica normal e ter como resultado uma oclusão completa do vaso sanguíneo, como é observado depois da ruptura de uma placa aterosclerótica. Para se tratar esta obstrução trombótica e se restaurar o fluxo sanguíneo, é amplamente usada a terapia trombolítica (ref. 1). A terapia trombolítica compreende um tratamento combinado com um agente anti-plaquetas (por exemplo, ácido acetil-salicílico), um agente anticoagulante (por exemplo, heparina) e um agente fibrinolítico (por exemplo, um activador plasminogéneo de tecido, estreptocinase, estafilocinase, urocinase ou um seu derivado). A combinação destes agentes, embora seja muito eficaz terapeuticamente, também envolve o risco significativo de induzir 2 complicações hemorrágicas, incluindo choque hemorrágico (refs. 2, 3). Ocorre uma hemorragia grave num número significativo de pacientes submetidos à terapia trombolítica. De acordo com a mais recente grande experiência clínica em terapia trombolítica, isto é, a experiência Assent-2, envolvendo 16 949 pacientes, as taxas de hemorragia intracraniana são de 0,93% para a tenecteplase (um derivado do um activador plasminogéneo de tecido (t-PA)) e de 0,94% para a alteplase (também um derivado de t-PA), e as complicações por hemorragia não cerebral são de 26,43 e 28,95% para a tenecteplase e para a alteplase, respectivamente. A necessidade de transfusões sanguíneas foi de 4,25 e 5,49%. A taxa de mortes ou de choque não fatal a 30 dias foi de 7,11% com a tenecteplase e de 7,04% com a alteplase (ref. 3), respectivamente.

Deste modo, existe uma necessidade de um medicamento que proporcione ao médico um antídoto para inverter estas grandes hemorragias induzidas por terapia trombolítica, independentemente da substância trombolítica usada.

Sumário da invenção

Por conseguinte, constitui um objectivo da presente invenção fornecer um medicamento para o tratamento de grandes hemorragias induzidas por terapia trombolítica/fibrinolítica num paciente que sofra das referidas hemorragias, por exemplo, em humanos ou animais. A presente invenção é baseada na descoberta de que este objectivo pode ser solucionado utilizando-se o factor de coagulação VII activado (Vila) para esta finalidade. O factor VII é uma glicoproteína dependente da vitamina K, que é sintetizada fisiologicamente por células do fígado e é segregada para o sangue como uma molécula de cadeia simples, constituída por 406 resíduos de aminoácidos. A activação do factor VII ao factor Vila 3 envolve a hidrólise de uma ligação peptídica simples entre Arg-152 e Ile-153, resultando numa molécula de cadeia dupla, constituída por uma cadeia leve de 152 resíduos de aminoácidos e uma cadeia pesada de 254 resíduos de aminoácidos, mantidas ligadas por uma ponte de dissulfureto simples. Na sua forma activada, a proteína actua como uma serina-protease, que participa na via extrínseca da cascata de coagulação do sangue. Após a exposição do factor de tecido (TF) à parede vascular lesionada, forma-se um complexo com o factor VII, resultando no factor VII activado (factor Vila), o complexo de tf e do factor vila activa o factor X ao factor Xa e, por sua vez, converte a protrombina em trombina. A trombina desempenha um papel essencial na coagulação sanguínea e na cura de feridas. Na fase inicial da lesão vascular induz a agregação das plaquetas e a formação de fibrina, a que se segue a estimulação do crescimento celular para promover a reparação do vaso sanguíneo lesionado (ref. 1). 0 factor recombinante VII (rFVII) é expresso nas células do rim de hamster juvenil após a transfecção celular com o ADN humano que codifica para o factor VII e é convertido no factor VII activado (rFVIIa) durante a purificação (ref. 4). 0 factor Vila recombinante, na sua forma comercial, NovoSeven® (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dinamarca), tem tido uma utilização cada vez maior no tratamento de episódios hemorrágicos numa vasta gama de distúrbios hemorrágicos, predominantemente pacientes de hemofilia com inibidores contra os factores VII ou IX, onde outras terapias foram ineficazes (ref. 5-10).

No entanto, e a despeito de alguns 13 anos de experiência com esta substância, nunca foi sugerida ou investigada a utilização do factor Vila para inverter os casos graves de hemorragias induzidas por terapia trombolítica. 4

Descrição pormenorizada da invenção A presente invenção refere-se à utilização do factor de coagulação VII activado (Vila) na produção de um medicamento para o tratamento de grandes hemorragias induzidas por terapia trombolitica/fibrinolitica (incluindo hemorragias intra-cranianas), utilizando qualquer forma de um activador plasminogéneo de tecido, natural ou recombinante, tal como alteplase ou reteplase, duteplase, saruplase, DSPA alfa 1 recombinante (BAT PA), estreptocinase, estafilocinase, incluindo estafilocinase "pegilada" e mutantes de estafilocinase que não tenham imunogenicidade ou que tenham imunogenicidade reduzida, urocinase, urocinase de cadeia simples, agentes tromboliticos de terceira geração escolhidos entre amediplase, tenecteplase, monteplase, lanoteplase e pamiteplase (refs. 2,3,11-15,19), ou um derivado dos mesmos terapeuticamente aceitável. A invenção é particularmente útil no tratamento de mamíferos, incluindo o homem. 0 factor purificado Vila humano apropriado para a utilização na presente invenção pode ser isolado de fontes naturais ou, de preferência, produzido por técnicas de ADN recombinante, por exemplo, como são descritas na ref. 20. O factor vila produzido por técnicas recombinantes pode ser essencialmente idêntico ao factor vila nativo, tal como o produto NovoSeven® da Novo Nordisk. O medicamento ou a composição farmacêutica compreendendo o factor Vila serão administrados, de preferência, por uma injecção rápida intravenosa, ou por infusão intravenosa intermitente ou contínua. Poderá ser igualmente útil uma combinação de uma injecção intravenosa rápida, seguida por infusão intravenosa do factos Vila.

As composições farmacêuticas apropriadas para fins de injecção ou de infusão incluem soluções aquosas esterilizadas e pós esterilizados para a preparação 5 extemporânea de soluções esterilizadas para administração por injecção ou por infusão. Geralmente, as soluções finais também contêm sais apropriados e outros agentes auxiliares, tal como são conhecidos na técnica. Por exemplo, uma solução aquosa reconstituída de NovoSeven®, tal como é produzida e comercializada por Novo Nordisk, compreende 3 mg/ml de cloreto de sódio, 1,5 mg/ml de cloreto de cálcio dihidrato, 1,3 mg/ml de N-glicilglicina, 0,1 mg/ml de polisorbato 80 e 30 mg/ml de manitol. A dosagem do factor vila a ser administrada pode variar, consoante, por exemplo, a idade e o estado físico do paciente particular, a gravidade das complicações da hemorragia a ser tratada, e a via de administração escolhida. A dosagem apropriada pode ser prontamente determinada por uma pessoa experiente na técnica.

Uma gama de dosagem do factor Vila apropriada para a injecção intravenosa rápida terá, tipicamente, cerca de 3000-6000 IU (Unidades Internacionais; de acordo com o primeiro padrão internacional relativo ao factor Vila 89/688), correspondentes a cerca de 60-120 pg de factor recombinante Vila, por kg de peso corporal. A dosagem para a injecção intravenosa rápida deverá de preferência variar entre cerca de 4500-6000 IU por kg de peso corporal. Uma vez que, geralmente, a semi-vida sistémica do factor Vila recombinante é de apenas cerca de 2-3 horas, serão necessárias injecções intravenosas repetidas a intervalos relativamente curtos, de preferência a intervalos de 2-3 horas, e mais preferivelmente de 2 horas. Se for conveniente, os intervalos de tempo iniciais podem ser prolongados até, por exemplo, 4, 6, 8, 12 horas, no decurso do tratamento.

Sempre que for terapeuticamente apropriado, a injecção intravenosa rápida deverá ser administrada dentro de cerca de 2-5 minutos. 6

Um regime de dosagem adequado para a infusão intermitente do factor Vila pode ser de cerca de 4500-6000 IU por kg de peso corporal, em cada 2-6 horas.

Uma dosagem adequada do factor Vila para infusão continua poderá ser de cerca de 500 - 1500 IU/kg/hora, correspondente a cerca de 10-30 pg de rFVIIa/kg/hora. Se for apropriado, uma única dosagem por injecção de cerca de 4500-6000 IU por kg de peso corporal pode preceder a infusão continua do factor Vila. Os resultados de estudos anteriores sobre a infusão continua do factor vila recombinante (refs. 17, 18) indicam que o tratamento por infusão continua do factor Vila será eficaz para doses totais da substância mais baixas, quando comparadas com as injecções rápidas.

Uma vez que, até ao presente, a frequência dos efeitos colaterais em aplicações conhecidas do factor Vila é baixa, e que os sinais bioquimicos indicadores de trombogenicidade ou coagulopatia de consumo estão ausentes, é de esperar que as grandes hemorragias relacionadas com a terapia trombolitica sejam invertidas eficazmente pelo factor Vila activado sem danos aparentes para o receptor. 7

Referências 1. Stassen JM, Nystrõm Á. A historical review on thrombosis and haemostasis. Ann Plast Surgery 1997; 39: 317-329. 2. The GUSTO investigators. An International randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993 Sep 2; 329(10): 673-82. 3. Assent-2. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Lancet 1999 Aug 28; 354(9180):716-22. 4. Thim L, Bjoern S, Christensen M, Nicolaisen EM, Lund-Hansen T, Pedersen AH, Hedner U. Amino acid sequence and posttranslational modifications of human factor vila from plasma and transfected baby hamster kidney cells. Biochemistry. 1988;27:7785-93. 5. Macik BG, Hohneker J, Roberts HR, Griffin AM. Use of recombinant activated factor VII for treatment of a retropharyngeal hemorrhage in a hemophilic patient with a high titer inhibitor. Am J Hematol. 1989;32:232-4. 6. Kenet G, Walden R, Eldad A, Martinowitz U. Treatment of traumatic bleeding with recombinant factor vila. Lancet 1999;354:1879. 7. White B, McHale J, Ravi N, Reynolds J, Stephens R,

Moriarty J, Smith OP. Successful use of recombinant FVIIa (NovoSeven®) in the management of intractable post-surgical intra-abdominal haemorrhage. Br J Haematol 1999;107:677-8. 8. AI Douri M, Shafi T, AI Khudairi D, AI Bokhari E, Black L, Akinwale N, Osman Musa M, AI Homaidhi A, AI Fagih M,

Borum Andreasen R. Effect of the administration of recombinant activated factor vn (rFViia; NovoSeven®) in the management of severe uncontrolled bleeding in 8 patients undergoing heart valve replacement surgery. Blood Coagul Fibrinolysis. 2000 Suppl 1:S 121-7. 9. Negrier C, Lienhart A, Overall experience wlth NovoSeven®. Blood Coagul Fibrinolysis 2000 Suppl 1:S19- 24 .

10. Wong WY, Huang WC, Miller R, McGinty K, Whisnant JK

Clinicai efficacy and recovery leveis of recombinant FVIIa (NovoSeven®) in the treatment of intracranial haemorrhage in severe neonatal FVII deficiency.

Haemophilia 2000;6:50-4. 11. Gissi International Study Group. In-hospital mortality and clinicai course of 20,891 patients with suspected acute myocardial infarction randomised between alteplase and streptokinase with or without heparin. The Lancet. 1990;336:71-5. 12. The Global Use of Stategies to Open Occluded Coronary

Arteries (GUSTO III) Investigators. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1997;337:1118-2. 13. Van de Werf F, Cannon CP, Luyten A, Houbracken K, McCabe CH, Berioli S, Bluhmki E, Sarelin H, Wang-Clow F, Fox NL, Braunwald E. Safety assessment of single-bolus administration of TNK tissue-plasminogen activator in acute myocardial infarction: the ASSENT-1 trial. The ASSENT-1 Investigators. Am Heart J. 1999; 137:786-91. 14. Collen D, Sinnaeve P, Demarsin E, Moreau H, De Maeyer M, Jespers L, Laroche Y, Van De Werf F. Polyethylene glycol-derivatized cystein-substitution variants of recombinant staphylokinase for single-bolus treatment of acute myocardial infarction. Circulation. 2000;102:1766-72. 15. Laroche Y, Heymans S, Capaert S, De Cock F, Demarsin E, Collen D. Recombinant staphylokinase variants with reduced antigenicity due to elimination of B-lymphocyte epitopes. Blood. 2000;96:1425-32. 16. Hedner U. Dosing and Monitoring NovoSeven® Treatment, Haemostasis 1996; 26 (suppl. 1):102-108. 17. Schulman S, Bech Jensen M, Varon D, Keller N, Gitel S, Horoszowski H, Heim M, Martinowitz U. Feasibility of using recombinant factor Vila in continuous infusion. Thromb Haemost. 1996 Mar;75(3):432-6. 18. Baudo F, Redaelli R, Caimi TM, Mostarda G, Somaini G, de Cataldo F. The continuous infusion os recombinant activated factor Vila (rFVIIa) in patients with factor VIII inhibitors activates the coagulation and fibrinolytic Systems without clinicai complications. Thromb Res. 2000;99:21-4. 19. Verstraete M. Third-generation thrombolytic drugs. Am J Med. 2000;109:52-8. 20. Hagen et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1986 ; 83: 2412-2416 .

Lisboa, 28 de Fevereiro de 2007

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização do factor de coagulação VII activado (Vila) na produção de um medicamento para o tratamento de grandes hemorragias induzidas por terapia trombolitica/-fibrinolitica, utilizando qualquer forma de um activador plasminogéneo de tecido, natural ou recombinante, tal como alteplase ou reteplase, duteplase, saruplase, DSPA alfa 1 recombinante (BAT PA), estreptocinase, estafilocinase, incluindo estafilocinase "pegilada" e mutantes de estafilocinase que não tenham imunogenicidade ou que tenham imunogenicidade reduzida, urocinase, urocinase de cadeia simples, agentes tromboliticos de terceira geração escolhidos entre amediplase, tenecteplase, monteplase, lanoteplase e pamiteplase, ou um derivado terapeuticamente aceitável dos mesmos.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, na qual as hemorragias são hemorragias intracranianas.
3. 3. Utilização de acordo com as reivindicações 1 ou 2, na qual o medicamento é apropriado para a administração de uma quantidade eficaz do factor vila através de injecção intravenosa ou de infusão intravenosa.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, na qual a quantidade eficaz do factor Vila compreende uma ou mais doses por injecção intravenosa simples de cerca de 3000-6000 IU, correspondentes a cerca de 60-120 pg do factor Vila recombinante, por kg de peso corporal, e/ou uma dosagem por infusão intravenosa de cerca de 500-1500 IU, correspondentes a cerca de 10-30 pg do factor Vila recombinante, por kg de peso corporal e por hora.
5. 5. Utilização de acordo com as reivindicações 3 ou 4, na qual a quantidade eficaz do factor Vila é administrada na forma intervalos de injecções intravenosas de tempo de cerca de 2 horas. repetidas Lisboa, 28 de Fevereiro de 2007