ES2280429T3 - Uso del factor vii de coagulacion activado para tratar las hemorragias importantes inducidas por la terapia trombolitica. - Google Patents
Uso del factor vii de coagulacion activado para tratar las hemorragias importantes inducidas por la terapia trombolitica. Download PDFInfo
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Abstract
El uso del factor coagulante activado VII (VIIa) en la fabricación de un medicamento para tratar hemorragias importantes inducidas por terapia trombolítica / fibrinolítica utilizando cualquier forma de activador plasminógeno hístico natural o recombinante como la alteplasa o la reteplasa, duteplasa, saruplasa, DSPA recombinante alfa 1 (BAT PA), estreptocinasa, estafilocinasa, con inclusión de la estafilocinasa pegilada y de mutantes de la estafilocinasa con inmunogenia nula o reducida, urocinasa, urocinasa monocatenaria, agentes trombolíticos de tercera generación seleccionados de la amediplasa, tenecteplasa, monteplasa, lanoteplasa y pamiteplasa, o un derivado terapéuticamente aceptable de dichos productos.
Description
Uso del factor VII de coagulación activado para
tratar las hemorragias importantes inducidas por la terapia
trombolítica.
El sistema hemostático, que incluye plaquetas,
coagulación de la sangre y fibrinólisis, cumple un papel vital en
el mantenimiento del flujo sanguíneo y en la limitación de la
hemorragia por lesión vascular. Cuando se produce una lesión
vascular, las plaquetas se adhieren a la pared del vaso, se agregan
y forman un tapón consolidado por una red de fibrina formada al
activarse la coagulación mediante la activación del factor VII, del
factor X y de la protrombina. Cuando cesa la hemorragia se inicia
la curación de la herida, seguida por la disolución del coágulo por
el sistema fibrinolítico a través de la generación de plasmina
inducida por el activador plasminógeno hístico
(t-PA).
En situaciones patológicas, como las dolencias
cardiovasculares, este sistema puede evadir la regulación
fisiológica normal y dar lugar a una oclusión completa del vaso
sanguíneo, como la observada tras la ruptura de una placa
ateroesclerótica. Para tratar esta obstrucción trombótica y
restaurar el flujo sanguíneo se recurre ampliamente a la terapia
trombolítica (Ref. 1).
La terapia trombolítica comprende un tratamiento
que combina un agente antiplaquetario (por ejemplo, el ácido
acetilsalicílico), un agente anticoagulante (por ejemplo, la
heparina) y un agente fibrinolítico (por ejemplo, un activador
plasminógeno hístico, estreptocinasa, estrafilocinasa, urocinasa o
un derivado de los mismos). La combinación de estos agentes, aunque
muy eficaz terapéuticamente, supone un riesgo importante de inducir
complicaciones hemorrágicas, entre ellas el accidente
cerebrovascular hemorrágico (Refs. 2, 3). Un número significativo
de pacientes sometidos a terapia trombolítica padece hemorragias
intensas. Según el gran ensayo clínico más reciente en terapia
trombolítica (el ensayo Assent-2 con 16949
pacientes), las tasas de hemorragia intracraneal son de un 0,93%
para la tenecteplasa (un derivado del activador plasminógeno hístico
(t-PA)) y un 0,94% para la alteplasa (otro derivado
t-PA), y las complicaciones hemorrágicas no
cerebrales representan el 26,43 para la tenecteplasa y el 28,95%
para la alteplasa. La necesidad de transfusión de sangre fue del
4,25 y del 5,49%. La tasa de muertes o de accidentes
cerebrovasculares no mortales a los 30 días fue del 7,11% con la
tenectoplasa y del 7,04% con la alteplasa (Ref. 3),
respectivamente.
En consecuencia, se necesita un medicamento que
ofrezca al médico un antídoto para anular dichas hemorragias
importantes inducidas por la terapia trombolítica con independencia
del fármaco trombolítico utilizado.
Por tanto, el objeto del presente invento es
aportar un medicamento para tratar las hemorragias importantes
inducidas por la terapia trombolítica/fibrinolítica en pacientes
afectados de dichas hemorragias, por ejemplo en humanos o
animales.
El presente invento se basa en el descubrimiento
de que este objeto puede resolverse utilizando para ello el factor
VII (VIIa) de coagulación activada.
El factor VII es una glucoproteína dependiente
de la vitamina K, sintetizada fisiológicamente por los hepatocitos
y segregada en la sangre como molécula monocatenaria consistente en
406 residuos de aminoácido. La activación del factor VII a factor
VIIa supone la hidrólisis de un solo enlace peptídico entre
Arg-152 y IIe-153, que produce una
molécula bicatenaria consistente en una cadena ligera de 152
residuos de aminoácido y una cadena pesada de 254 residuos de
aminoácido, unidas por un solo enlace disulfúrico. En su forma
activada, la proteína actúa como una serina proteasa que participa
en la vía extrínseca de la cascada coagulatoria de la sangre. Tras
el contacto con la tromboplastina hística (TH) en la pared vascular
dañada, se forma un complejo con el factor VII que produce un
factor activado VII (factor VIIa), el complejo de la TH y el factor
VIIa activa el factor X a factor Xa y a su vez transforma la
protrombina en trombina. La trombina desempeña un papel central en
la coagulación de la sangre y la curación de la herida. En la fase
inicial de la herida vascular induce la agregación de plaquetas y
la formación de fibrina, seguidas de la estimulación del desarrollo
celular para mejorar la reparación del vaso sanguíneo dañado (Ref.
1).
El factor recombinante VII (rFVII) se expresa en
las células de riñón de crías de hámster después de la
transinfección con la codificación del ADN humano para el factor
VII y se convierte en factor activado VII (rFVIIa) durante la
purificación (Ref. 4). En su forma comercial NovoSeven® (Novo
Nordisk, Bagsvaerd, Dinamarca), el factor recombinante VIIa se
utiliza cada vez más para tratar hemorragias en una amplia gama de
trastornos hemorrágicos, sobre todo en pacientes hemofílicos con
inhibidores contra los factores VII o IX, donde otras terapias han
sido ineficaces (Refs. 5-10).
Sin embargo, a pesar de la experiencia acumulada
en aproximadamente 13 años con este fármaco, nunca se ha sugerido
ni investigado el uso del factor VIIa para anular hemorragias
importantes inducidas por terapia trombo-
lítica.
lítica.
\newpage
El presente invento se refiere al uso del factor
coagulante activado VII (VIIa) en la fabricación de un medicamento
para tratar hemorragias importantes inducidas por terapia
trombolítica/fibrinolítica (con inclusión de las hemorragias
intracraneales) utilizando cualquier forma de activador plasminógeno
hístico natural o recombinante como la alteplasa o la reteplasa,
duteplasa, saruplasa, DSPA recombinante alfa 1 (BAT PA),
estreptocinasa, estafilocinasa, con inclusión de la estafilocinasa
pegilada y de mutantes de la estafilocinasa con inmunogenia nula o
reducida, urocinasa, urocinasa monocatenaria, agentes trombolíticos
de tercera generación seleccionados de la amediplasa, tenecteplasa,
monteplasa, lanoteplasa y pamiteplasa (Refs. 2, 3,
11-15, 19), o un derivado terapéuticamente
aceptable de dichos productos. Este invento es especialmente útil
para tratar mamíferos, incluidos los humanos.
El factor VIIa purificado humano apto para su
uso en el presente invento puede aislarse de fuentes naturales o,
preferiblemente, fabricarse mediante técnicas de ADN recombinante,
por ejemplo como las descritas en la Ref. 20. El factor VIIa
producido mediante ADN recombinante puede ser esencialmente idéntico
al factor VIIa natural, como el producto NovoSeven® de Novo
Nordisk.
Preferiblemente, el medicamento o compuesto
farmacéutico que comprenda el factor VIIa se administrará mediante
inyección intravenosa rápida o mediante infusión intravenosa
intermitente o continua. Una combinación de una sola inyección
intravenosa rápida seguida de una infusión intravenosa del factor
VIIa también puede ser útil.
Entre los preparados farmacéuticos aptos para
inyecciones o infusiones están las soluciones acuosas estériles y
los polvos estériles para la preparación improvisada de soluciones
estériles administrables mediante inyección o infusión. En general,
las soluciones finales también contendrán sales adecuadas y otros
agentes auxiliares conocidos en Medicina. Por ejemplo, una solución
acuosa reconstituida del NovoSeven® producido y comercializado por
Novo Nordisk comprende 3 mg/ml de cloruro sódico, 1,5 mg/ml de
dihidrato de cloruro de calcio, 1,3 mg/ml de
N-glicilglicina, 0,1 mg/ml de polisorbato 80 y 30
mg/ml de manitol.
La dosis del factor VIIa que deba administrarse
dependerá, por ejemplo, de la edad y el estado físico del paciente,
de la gravedad de las complicaciones hemorrágicas que vayan a
tratarse, y de la vía seleccionada para la administración. Una
persona experta puede determinar rápidamente la dosis apropiada.
Normalmente, una dosis adecuada del factor VIIa
para inyecciones intravenosas rápidas será de unas
3000-6000 IU (unidades internacionales; con arreglo
a la primera norma internacional sobre el factor VIIa 89/688), que
corresponde aproximadamente a 60-120 \mug del
factor recombinante VIIa por Kg del paciente. Preferiblemente, la
dosis para inyecciones intravenosas rápidas será aproximadamente de
4500-6000 IU por Kg del paciente. Dado que
normalmente la semivida sistémica del factor recombinante VIIa sólo
es de unas 2-3 h, es posible que se necesiten
varias inyecciones intravenosas rápidas en intervalos cortos,
preferiblemente en intervalos de 2-3 h y, mejor
todavía, de 2 h. Cuando proceda, los intervalos iniciales podrán
ampliarse a, por ejemplo, 4, 6, 8 y 12 h en el curso de
tratamiento.
Cuando sea terapéuticamente apropiado, la
inyección intravenosa rápida deberá administrarse antes de unos
2-5 minutos.
Un régimen de dosificación adecuado para la
infusión intermitente del factor VIIa puede ser aproximadamente
4500-6000 IU por Kg del paciente cada
2-6 horas.
Una dosificación adecuada del factor VIIa para
infusión continua puede ser aproximadamente
500-1500 IU/Kg/h, que corresponde a unos
10-30 \mug rFVIIa/Kg/h. Cuando sea adecuado, una
sola inyección intravenosa rápida de aproximadamente
4500-6000 IU por Kg del paciente podrá preceder a la
infusión continua del factor VIIa. Los resultados de estudios
efectuados sobre la infusión continua del factor recombinante VIIa
(Refs. 17, 18) indican que el tratamiento por infusión continua del
factor VIIa será eficaz con dosificaciones totales menores del
fármaco, en comparación con las inyecciones intravenosas
rápidas.
Dado que hasta hoy la frecuencia de los efectos
secundarios en aplicaciones conocidas del factor VIIa es baja y que
no se observan señales bioquímicas indicadoras de trombogénesis o
coagulopatía de consumo, se espera que las hemorragias importantes
relacionadas con la terapia trombolítica se anulen eficazmente por
medio del factor activado VIIa sin daño aparente para el
receptor.
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Claims (5)
1. El uso del factor coagulante activado VII
(VIIa) en la fabricación de un medicamento para tratar hemorragias
importantes inducidas por terapia trombolítica/fibrinolítica
utilizando cualquier forma de activador plasminógeno hístico
natural o recombinante como la alteplasa o la reteplasa, duteplasa,
saruplasa, DSPA recombinante alfa 1 (BAT PA), estreptocinasa,
estafilocinasa, con inclusión de la estafilocinasa pegilada y de
mutantes de la estafilocinasa con inmunogenia nula o reducida,
urocinasa, urocinasa monocatenaria, agentes trombolíticos de
tercera generación seleccionados de la amediplasa, tenecteplasa,
monteplasa, lanoteplasa y pamiteplasa, o un derivado
terapéuticamente aceptable de dichos productos.
2. El uso de la reivindicación 1 cuando las
hemorragias sean intracraneales.
3. El uso de las reivindicaciones 1 o 2 cuando
el medicamento sea adecuado para la administración de una cantidad
eficaz del factor VIIa mediante inyección intravenosa rápida o
infusión intravenosa.
4. El uso de la reivindicación 3 cuando la
cantidad eficaz del factor VIIa comprenda una o más dosis
individuales de inyecciones intravenosas rápidas de aproximadamente
3000-6000 IU, que corresponden a unos
60-120 \mug de factor recombinante VIIa por Kg
del paciente y/o una dosis de infusión intravenosa de
aproximadamente 500-1500 IU, que corresponden a unos
10-30 \mug de factor recombinante VIIa por Kg del
paciente y por hora.
5. El uso de las reivindicaciones 3 o 4 cuando
la cantidad eficaz del factor VIIa se administre en forma de
inyecciones rápidas intravenosas repetidas en intervalos aproximados
de 2 horas.
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