KR20030063454A - 혈전용해 치료요법-유도된 대출혈을 치료하기 위한활성화된 응혈 인자 ⅶ의 용도 - Google Patents
혈전용해 치료요법-유도된 대출혈을 치료하기 위한활성화된 응혈 인자 ⅶ의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
두개내 출혈을 포함하는 혈전용해/섬유소용해 치료요법에 의해 유도된 대출혈은 이러한 출혈 상태의 환자에게 유효량의 활성화된 응혈 인자 VII(VIIa) 또는 이의 기능성 유도체를 투여함으로써 치료된다.
Description
발명의 배경
혈소판, 혈액 응고 및 섬유소용해를 포함하는 지혈 시스템은 혈관 손상시 혈류를 유지시키고 혈액 손실을 제한하는데 있어 중요한 역활을 한다. 혈관 손상시, 혈소판은 혈관벽에 부착하고 응집하여 플러그를 형성하며, 플러그는 인자 VII, 인자 X 및 프로트롬빈의 활성화를 통해 응혈의 활성화시에 형성된 피브린 네트워크에 의해 견고해진다. 혈액 손상이 중지된 후, 상처 치유가 시작되고 이어서 조직 플라스미노겐 활성화인자(t-PA)-유도된 플라스민 생성을 통한 섬유소용해 시스템에 의해 혈병이 용해된다.
심혈관 질환과 같은 병리학적 상황 동안에는, 이러한 시스템은 정상적인 생리학적 조절에서 벗어날 수 있으며 그 결과, 죽상경화성 플라크의 파열 후에 관찰되는 완전한 혈관 폐색이 유발된다. 이러한 혈전 폐색을 치료하고 혈류를 복원시키기 위해, 혈전용해 치료요법이 광범위하게 사용되고 있다[참조문헌: 1].
혈전용해 치료요법에는 항혈소판제(예: 아세틸살리실산), 항응혈제(예: 헤파린) 및 섬유소용해제(예: 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제, 스타필로키나제, 우로키나제 또는 이의 유도체)를 이용한 배합 치료가 포함된다. 이러한 제제들의 배합물은 치료학적으로 매우 효과적일지라도 뇌출혈을 포함하는 출혈 합병증을 유도할 수 있는 상당한 위험을 수반한다[참조문헌: 2 및 3]. 중증 출혈은 혈전용해 치료요법을 받은 수많은 환자에서 발생된다. 혈전용해 치료요법에 있어 가장 최근의 대규모 임상 시험, 즉 16949명의 환자가 참가한 Assent-2 시험에 따르면, 두개내 출혈의 비율은 테네크테플라제(조직 플라스미노겐 활성화제(t-PA) 유도체)의 경우 0.93%이며 알테플라제(마찬가지로 t-PA 유도체)의 경우 0.94%이고, 비뇌출혈 합병증은 테네크테플라제 및 알테플라제의 경우 각각 26.43% 및 28.95%이다. 수혈의 필요성은 4.25% 및 5.49%이다. 30일째에 사망율 또는 비치사성 뇌졸중의 비율은 각각 테네크테플라제의 경우 7.11%이고 알테플라제의 경우 7.04%이다[참조문헌: 3].
따라서, 사용된 혈전용해 약물과는 독립적인, 이러한 혈전용해 치료요법-유도된 대출혈을 역전시키는 해독제를 내과의에게 제공해야할 필요성이 있다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 목적은 혈전용해/섬유소용해-유도된 대출혈 상태의 환자, 예를 들어, 사람 또는 동물에서 이러한 출혈을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 이러한 의도를 위한 활성화된 응혈 인자 VII(VIIa)를 사용하여 당해 목적이 해결될 수 있는 발견에 기초한다.
인자 VII는 간 세포에 의해 생리학적으로 합성되어 406개의 아미노산 잔기로 이루어진 단일쇄 분자로서 혈중으로 분비되는 비타민 K 의존적 당단백질이다. 인자 VII에서 인자 VIIa로의 활성화는 Arg-152 및 Ile-153 간의 단일 펩타이드 결합의 가수분해와 관련되는데, 그 결과 단일 디설파이드 결합에 의해 함께 유지되는 152개의 아미노산 잔기의 경쇄 및 254 아미노산 잔기의 중쇄로 이루어진 2-쇄 분자가 생성된다. 이의 활성화된 형태에서, 단백질은 혈액 응고 다단계의 외인성 경로에 참여하는 세린 프로테아제로서 작용한다. 손상된 혈관 벽에서 조직 인자 (TF)가 노출되면, 인자 VII와의 복합체가 형성되어 활성화된 인자 VII(인자 VIIa)가 생성되고, TF와 인자 VIIa의 복합체는 인자 X를 인자 Xa로 활성화시키고 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시킨다. 트롬빈은 혈액 응고 및 상처 치유에서 중심적 역활을 한다. 혈관 손상의 초기에, 트롬빈은 혈소판 응집 및 피브린 형성을 유도한 다음, 손상된 혈관의 복구를 증강시키는 세포 성장의 자극을 유도한다[참조문헌: 1].
재조합 인자 VII(rFVII)은 어린 햄스터 신장 세포에서 인자 VII를 암호화하는 사람 DNA로 세포를 형질감염시킨 후 발현되며, 정제 동안 활성화된 인자 VII(rFVII)로 전환된다[참조문헌: 4]. 시판되는 형태의 재조합 인자 VIIa, NovoSevenR(제조원: Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark)는 다른 치료요법이 효과가 없는 경우 인자 VII 또는 IX를 사용하여 광범위한 출혈 장애, 주로 혈우병 환자의 출혈 발작을 치료하는데 있어 지속적으로 사용되어 왔다[참조문헌: 5 내지 10].
그러나, 이러한 약물을 사용한 일부 13년간의 경험에도 불구하고, 혈전용해치료요법-유도된 대출혈 이벤트를 역전시키는 인자 VIIa의 사용이 제안되었거나 조사된 적이 없다.
발명의 상세한 설명
제1 양상에서, 본 발명은 두개내 출혈을 포함하는 혈전용해/섬유소용해-유도된 대출혈의 치료를 위한 의약의 제조에서 활성화된 응혈 인자 VII(VIIa) 또는 이의 기능성 유도체의 용도에 관한 것이다.
제2 양상에서, 본 발명은 두개내 출혈을 포함하는 혈전용해/섬유소용해 치료요법-유도된 대출혈 상태의 환자에게 유효량의 활성화된 응혈 인자 VII(VIIa) 또는 이의 기능성 유도체를 투여함을 포함하는, 두개내 출혈을 포함하는 혈전용해/섬유소용해 치료요법-유도된 대출혈의 치료방법에 관한 것이다. 당해 방법은 사람을 포함하는 포유동물의 치료에서 유용하다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 사람 정제된 인자 VIIa는 천연 공급원으로부터 분리할 수 있거나, 바람직하게는 예를 들어 문헌[참조문헌: 20]에 기술된 바와 같은 재조합 DNA 기술에 의해 제조할 수 있다. 제품 NovoSevenR(제조원: Novo Nordisk)와 같이 재조합 기술에 의해 제조된 인자 VIIa는 필수적으로 천연 인자 VIIa에 동일할 수 있다. "기능성 유도체"란 용어는 필수적으로 관심있는 동일한 생물학적 활성을 갖는 인자 VIIa의 개질된 유도체를 의미한다. 이러한 기능성 인자 VIIa 유도체는 예를 들어, 천연 발생 아미노산 서열과 하나 이상의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 갖는 개질된 재조합 단백질을 유발하는, 인자 VIII을 암호화하는 핵산 서열의 부위 특이적 돌연변이유발에 의해 제조할 수 있다. 이러한 개질로는 예를 들어, 아미노산 결실, 삽입, 첨가, 치환, 대체 및 역위가 포함될 수 있다. 또한, 유용한 전사후 개질, 예를 들어, 글리코실화 패턴의 변화 또는 제거를 시행할 수 있다.
혈전용해/섬유소용해 치료요법에서 사용되는 혈전용해/섬유소용해 약물은 알테플라제 또는 레테플라제, 듀테플라제, 사루플라제, 재조합 DSPA 알파 1(BATPA), 스트렙토키나제, 아니스트레플라제, 페길화(pegylated) 스타필로키나제 및 면역원성을 갖지 않거나 면역원성이 감소된 스타필로키나제의 돌연변이체를 포함하는 스타필로키나제, 우로키나제, 단일쇄 우로키나제, 당해 분야에 공지된 3세대 혈전용해제, 예를 들어, 아메디플라제, 테네크테플라제, 몬테플라제, 라노테플라제, 파미테플라제[참조문헌; 2, 3, 11 내지 15, 19] 또는 모든 치료학적으로 허용되는 이들의 유도체와 같은 재조합 조직 플라스미노겐 활성화제의 모든 형태를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 인자 VIIa를 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물은 정맥내 순간 주사(bolus injection)를 통해 또는 간헐적 또는 연속적 정맥내 주입을 통해 투여할 수 있다. 또한, 인자 VIIa의 1회 정맥내 순간 주사에 이어서 정맥내 주입의 조합이 유용할 수 있다.
주사 또는 주입 목적에 적합한 약제학적 제제는 멸균 주사액 또는 주입액의 임시 제조에 적합한 수용액 및 멸균 분말을 포함한다. 일반적으로, 최종 용액은적합한 염 및 당해 분야에 공지된 기타 보조제를 함유할 수도 있다. 예를 들어, Novo Nordisk에 의해 제조되고 시판되는 NovoSevenR의 재구성된 수용액은 3mg/㎖ 염화나트륨, 1.5mg/㎖ 염화칼슘 2수화물, 1.3mg/㎖ N-글리실글리신, 0.1mg/㎖ 폴리소르베이트 80 및 30mg/㎖ 만니톨을 포함한다.
투여될 인자 VIIa의 투여량은 예를 들어, 특정 환자의 연령 및 신체 조건, 치료될 출혈 합병증의 중증도 및 선택된 투여 경로에 따라 다양할 수 있다. 적절한 투여량은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
통상적으로, 정맥내 순간 주사에 적합한 인자 VIIa의 적합한 투여량 범위는 kg 체중당 재조합 인자 VIIa 60 내지 120㎍에 상응하는 약 3000 내지 6000 IU(국제 단위: 인자 VIIa 89/688에 관한 제1 국제 기준에 따름)일 수 있다. 바람직하게는, 정맥내 순간 주사용 투여량은 kg 체중당 약 4500 내지 6000 IU 범위일 수 있다. 일반적으로 재조합 인자 VIIa의 전신계적 반감기는 단지 약 2 내지 3시간이기 때문에, 상대적으로 짧은 시간 간격, 바람직하게는 2 내지 3시간, 보다 바람직하게는 2시간의 간격으로 반복하는 정맥내 순간 주사가 필수적일 수 있다. 경우에 따라, 초기 시간 간격은 치료 과정중에 예를 들어, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간으로 연장시킬 수 있다.
치료학적으로 적절한 경우, 정맥내 순간 주사는 약 2 내지 5분 이내에 투여되어야 한다.
인자 VIIa의 간헐적 주입에 적합한 투여량 섭생은 매 2 내지 6시간 마다 kg체중당 약 4500 내지 6000 IU일 수 있다.
연속적 주입에 적합한 인자 VIIa의 투여량은 약 10 내지 30㎍ rFVIIa/kg/h에 상응하는 약 500 내지 1500IU/kg/h일 수 있다. 경우에 따라, kg 체중당 약 4500 내지 6000 IU의 1회 순간 주사 투여량은 인자 VIIa의 연속적 주입보다 우선할 수 있다. 재조합 인자 VIIa의 연속적 주입에 대한 이전의 연구로부터의 결과[참조문헌: 17 및 18]는 인자 VIIa의 연속적 주입에 의한 치료가 순간 주사에 비해서 보다 낮은 총 투여량의 약물에서 효과적일 수 있음을 나타낸다.
현재까지는 인자 VIIa의 공지된 적용시에 부작용의 빈도가 낮고 혈전생성 또는 소모성 응고장애를 나타내는 생화학적 징후가 없기 때문에, 혈전용해 치료요법과 관련되는 대출혈이, 수용자에게 명백한 손해가 없이 활성화된 인자 VIIa에 의해 효과적으로 역전됨이 예상된다.
Claims (10)
- 혈전용해/섬유소용해 치료요법-유도된 대출혈 치료용 의약의 제조에서 활성화된 응혈 인자 VII(VIIa) 또는 이의 기능성 유도체의 용도.
- 제1항에 있어서, 출혈이 알테플라제 또는 레테플라제, 두테플라제, 사루플라제, 재조합 DSPA 알파 1 (BAT PA), 스트렙토키나제, 페길화(pegilated) 스타필로키나제 및 면역원성을 갖지 않거나 면역원성이 감소된 스타필로키나제의 돌연변이체를 포함하는 스타필로키나제, 우로키나제, 단일쇄 우로키나제, 3세대 혈전용해제 또는 치료학적으로 허용되는 이들의 유도체와 같은 천연 또는 재조합 조직 플라스미노겐 활성화제의 모든 형태를 사용하는 혈전용해/섬유소용해 치료요법에 의해 유도되는 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 출혈이 두개내 출혈인 용도.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약이 정맥내 순간 주사(bolus injection) 또는 정맥내 주입을 통한 유효량의 인자 VIIa 또는 이의 기능성 유도체의 투여에 적합한 용도.
- 제4항에 있어서, 유효량의 인자 VIIa 또는 이의 기능성 유도체가 kg 체중당재조합 인자 VIIa 약 60 내지 120㎍에 상응하는 약 3000 내지 6000 IU의 1회 정맥내 순간 주사 투여량 하나 이상 및/또는 시간당 kg 체중당 재조합 인자 VIIa 약 10 내지 30㎍에 상응하는 약 500 내지 1500 IU의 정맥내 주입 투여량을 포함하는 용도.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 유효량의 인자 VIIa 또는 이의 기능성 유도체가 약 2시간의 시간 간격으로 반복되는 정맥내 순간 주사의 형태로 투여되는 용도.
- 두개내 출혈을 포함하는 혈전용해/섬유소용해 치료요법-유도된 대출혈 상태의 환자에게 유효량의 활성화된 응혈 인자 VII(VIIa) 또는 이의 기능성 유도체를 투여함을 포함하는, 두개내 출혈을 포함하는 혈전용해/섬유소용해 치료요법-유도된 대출혈의 치료방법.
- 제7항에 있어서, 출혈이 알테플라제 또는 레테플라제, 두테플라제, 사루플라제, 재조합 DSPA 알파 1(BAT PA), 스트렙토키나제, 페길화(pegilated) 스타필로키나제 및 면역원성을 갖지 않거나 면역원성이 감소된 스타필로키나제의 돌연변이체를 포함하는 스타필로키나제, 우로키나제, 단일쇄 우로키나제, 3세대 혈전용해제 또는 치료학적으로 허용되는 이들의 유도체와 같은 천연 또는 재조합 조직 플라스미노겐 활성화제의 모든 형태를 사용하는 혈전용해/섬유소용해 치료요법에 의해 유도되는 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 유효량의 인자 VIIa 또는 이의 기능성 유도체가 정맥내 순간 주사 또는 정맥내 주입, 바람직하게는 약 2시간의 시간 간격으로 반복되는 정맥내 순간 주사를 통해 투여되는 방법.
- 제9항에 있어서, 유효량의 인자 VIIa 또는 이의 기능성 유도체가 kg 체중당 재조합 인자 VIIa 약 60 내지 120㎍에 상응하는 약 3000 내지 6000 IU의 1회 정맥내 순간 주사 투여량 하나 이상 및/또는 시간마다 kg 체중당 재조합 인자 VIIa 약 10 내지 30㎍에 상응하는 500 내지 1500 IU의 정맥내 주입 투여량을 포함하는 방법.
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