NO874143L - Fremgangsmaate for fremstilling av trombolytiske midler. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av trombolytiske midler.Info
- Publication number
- NO874143L NO874143L NO874143A NO874143A NO874143L NO 874143 L NO874143 L NO 874143L NO 874143 A NO874143 A NO 874143A NO 874143 A NO874143 A NO 874143A NO 874143 L NO874143 L NO 874143L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pro
- preparation
- unit dose
- injection
- stated
- Prior art date
Links
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 title claims description 4
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 148
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 148
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 146
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 29
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 9
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 9
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 claims description 6
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 8
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 7
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 7
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 206010005133 Bleeding tendencies Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003462 zymogenic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører terapeutisk lysis av fibrinklumper i blod hos humane pasienter.
En rekke naturlig forekommende enzymer er kjent for å delta i lysis av fibrinklumper, og er blitt anvendt terapeutisk for å lyse klumper i pasienter, f.eks. hos koronar-pasienter hvor livstruende klumper har dannet seg. To av disse enzymene er pro-urokinase (pro-UK) og urokinase (UK). UK antas å syntetiseres in vivo i en en-kjedet, zymogen form (pro-UK) som omdannes til den to-kjedede form (UK) ved proteulytisk spalting. Et alternativt navn for pro-UK er en-kjedet urinaer plasminogen-aktivator (scu-PA).
Begge midlene, UK og pro-UK, kan anvendes for trombolyse i tidlig myokardinfarkt for å begrense eller endog forhindre tydelig myokardnekrose. UK anvendes i doser på mere enn 1 000 000 I.U. for dette formål, foretrukket i intravenøse doser med fra 2 000 000 til 3 000 000 I.U. per tilførsel. Anvendelse av pro-UK for denne indikasjon er for tiden under granskning, og resultatene hittil viser at doser på over 6 500 000 I.U. er nødvendige for å oppnå gode resultater.
Aktiviteten av pro-UK og UK ble opprinnelig i beste fall forventet å være strengt additive. Man har imidlertid funnet at UK overraskende har en synergistisk effekt på den terapeutiske aktivitet av pro-UK. Særlig, når en initial bolus av UK tilføres, har man funnet at påfølgende tilføring av pro-UK er mye mer effektiv, resulterende i en dramatisk reduksjon av den totale dose som er påkrevd for å oppnå en gunstig terapeutisk effekt.
Man har også funnet at denne synergistiske effekt ikke er begrenset til det tilfellet hvor initial tilførsel av UK etterfølges av tilførsel av pro-UK, men er også funnet når pro-UK tilføres først, etterfulgt av UK; eller når pro-UK og UK tilføres samtidig, enten ved separate infusjoner eller injeksjoner, ved en eneste injeksjon fra en sprøyte med to rom eller ved en eneste injeksjon eller infusjon av en blanding av pro-UK og UK.
Følgelig, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse nå en metode for å lyse fibrinklumper i blod hos pasienter som trenger en slik behandling, omfattende tilførsel av effektive mengder UK og pro-UK, enten samtidig eller fortløpende innen et tidsintervall som er snevert nok for å tilveiebringe en synergistisk effekt.
Alternativt, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelse av UK sammen med pro-UK, i fri eller fast kombinasjon, som et trombolytisk middel. Som et ytterligere alternativ, tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av UK for fremstilling av et middel for forsterkningen av den trombolytiske effekt av pro-UK.
Ved uttrykket "synergistisk effekt" menes en fibrinklump-lyse-aktivitet større (som økt lysehastighet eller en større lysemengde, eller begge) enn det som ville forventes fra den additive effekt av de to aktive midler når de tilføres uavhengig av hverandre.
Urokinase kan anvendes både i en form med lav molekylvekt (LMW-UK, MW 33 000 dalton) eller i formen med høy molekylvekt (HMW-UK, MW ~ 55 000 dalton), hvori HMW-formen er foretrukket. UK kan oppnås fra naturlige kilder (f.eks. urin) eller kan oppnås rekombinant DNA-teknikker som omfatter spalting av den opprinnelige dannede en-kjedede form (pro-UK), som vist hos W.E. Holmes et al, Bio/Technology 3 923 (1985). HMW-UK er kommersielt tilgjengelig som Ukidan (R.T.M.) eller Actosolv (R.T.M.), LMW-UK som Abbokinase (R.T.M.).
På liknende måte kan pro-UK oppnås fra urin som beskrevet i EP-patent 40238, eller fra kulturer av naturlige cellelinjer eller cellelinjer transformert ved rekombinant DNA-teknologi, og kan oppnås i former med ulik grad av glykosilering eller på
andre måter.
Pro-UK som anvendes i henhold til den foreliggende oppfinnelse vil normalt være humant pro-UK med den aminosyresekvens som er vist for pro-UK i figur A i EP-patentansøkning 92182, idet man ser bort fra den ledende sekvens fra -20 til -1. Pro-UK som anvendes i den foreliggende oppfinnelse kan imidlertid variere fra denne struktur ved substituering, fjerning eller addisjon av en eller flere aminosyrerester, så lengde den i alt vesentlig bibeholder den samme biologiske aktivitet. Således er f.eks. en ikke-human pro-UK eller en forbindelse som beskrevet i PCT patentansøkning WO 86/04351, med en forskjellig aminosyresubstituert for lys-135 og/eller phe-157 eller som beskrevet i EP-patentansøkning 200.451, med substitusjoner eller fjerninger ved phe-157 eller lys 158, innen definisjonen for "pro-UK" så lenge som den bibeholder biologisk aktivitet. Videre er avkortede former av pro-UK, f.eks. som beskrevet av Rijken et al i Thrombosis Research 42 749-760 og 761-768, inkludert i definisjonen av "pro-UK" så lenge som biologisk aktivitet bibeholdes. Slike molekyler har deres amino-terminale ende ved lys-136, tilsvarende en-kjedet LMW-UK, eller andre passende steder, f.eks. ala-132, lys-144 og glu-150. Former av pro-UK med ytterliger aminosyrer, f.eks. et initialt metionin, omfattes også dersom de er aktive.
Likeledes kan UK som anvendes i den foreliggende oppfinnelse avvike på tilsvarende måte fra begge de to normale humane UK-molekyler (HMW-UK og LMW-UK) så lenge som dens biologiske aktivitet er bibeholdt.
Pasienter som har særlig nytte av foreliggende oppfinnelse omfatter post-operative pasienter, pasienter som nylig har hatt myokardinfarkt med fibrinklumper i blod som resultat og pasienter som lider av dyp vene-trombi. Pro-UK og UK, hver for seg eller sammen, blandes med en farmasøytisk tålbar bæresubstans, f.eks. saltvann, og tilføres parenteralt, enten intravenøst eller ved injeksjon i de berørte arterier eller i hjertet. Intravenøs tilførsel, som er foretrukket, kan være ved infusjon, ved en bolus-injeksjon eller ved en kombinasjon av disse.
Pasienten mottar også foretrukket heparin, f.eks. en bolus-injeksjon på 5 000 I.U. heparin før tilførsel av PUK eller UK, eventuelt etterfulgt av infusjon av 1 000 I.U. heparin pr. time. Heparinet kan også gis i form av en blanding med pro-UK eller UK, eller som en blanding av alle tre komponenter.
Den foretrukne anvendte mengden UK i fremgangsmåten i henhold til denne oppfinnelsen er fra 100 000 I.U. til 300 000 I.U., mere foretrukket fra 150 000 I.U. til 250 000 I.U., særlig 200 000 I.U. Den foretrukne mengde pro-UK som anvendes er mindre enn 6 500 000 I.U., mere foretrukket fra 2 000 000 I.U. til 4 000 000 I.U.
Ovennevnte mengde UK er mest effektiv når den tilføres som en bolus-injeksjon 15 minutter eller mindre før tilførsel av pro-UK. Det vil imidlertid være foretrukket å tilføre, forverre tilførsel, en blanding av pro-UK og UK i en eneste injeksjon eller infusjon, foretrukket som en eneste bolus-injeksjon. I henhold til et ytterligere aspekt for den foreliggende oppfinnelse, har man derfor tilveiebragt et farmasøytisk preparat omfattende en blanding av UK og pro-UK sammen med et farmasøytisk tålbart fortynningsmiddel eller bærer, eller en blanding av UK og pro-UK i ren lyofilisert form.
Komponentene i den synergistiske blanding i henhold til oppfinnelsen, kan også forekomme i en dobbelt-pakningsform, dvs. som en enkel pakning inneholdende separate enhetsdoser av UK og pro-UK sammen med instruksjoner for medvirkende tilførsel.
Preparatet er foretrukket i alt vesentlig rent, dvs. at det ikke inneholder noen betydelig mengde av noe farmasøytisk aktivt material annet enn UK og pro-UK. Mere foretrukket er preparatet analytisk rent, dvs. at det ikke inneholder proteiner andre enn UK og pro-UK i en mengde som kan påvises ved analytiske metoder som er tilgjengelige ved innsendelse av den foreliggende patentansøkning.
Når et fortynningsmiddel eller en bærer er til stede, er dette foretrukket sterilt vann for injeksjon eller en steril isoton saltoppløsning.
Vektforholdet mellom UK og pro-UK i preparatet i henhold til den foreliggende oppfinnelse, er foretrukket fra 1:40 til 1:6,7, mere foretrukket fra 1:20 til 1:10, og særlig fra 1:15 til 1:10. Preparatet er foretrukket i en enhetsdoseform, f.eks. injeksjonsampuller eller infusjonsflasker, hver inneholdende 100 000 til 300 000 I.U. UK og 2 000 000 -
4 000 000 I.U. pro-UK, mere foretrukket 200 000 I.U. UK og
2 000 000 - 3 000 000 I.U. pro-UK.
En slik enhetsdoseform inneholder en kombinert total dose av" UK og pro-UK fra 2 100 000 til 4 300 000 I.U., tilsvarende omtrent 21-43 mg protein. Mengdene av hver forbindelse er således mye lavere enn mengden av hver som er påkrevd for optimal klump-lysisk når de anvendes i samme terapeutiske kur.
I henhold til et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse, gis pasienten en bolus-injeksjon av UK og en bolus-injeksjon av pro-UK etterfulgt av en infusjon av pro-UK. Mengden UK som gis som en bolus er beskrevet over, dvs. foretrukket 100 000 - 300 000 I.U., mere foretrukket 150 000 til 250 000 I.U., særlig 200 000 I.U. Mengden pro-UK som gis som en bolus er foretrukket 300 000 til 1 000 000 I.U., mere foretrukket 400 000 - 600 000 I.U., særlig 500 000 I.U. Disse mengder kan tilføres som to separate bolus-injeksjoner, gitt i hvilken som helst rekkefølge, eller fra en sprøyte med to rom; eller som en eneste bolus-injeksjon av en blanding av UK og PUK, som representerer et ytterligere preparat i henhold til den foreliggende oppfinnelse.
Vektforholdet mellom UK og pro-UK i dette preparat er foretrukket fra 1:10 til 1:1, mere foretrukket fra 1:4 til 1:1,6, særlig 1:2,5. UK tilføres imidlertid foretrukket før noe pro-UK er gitt.
Det kan også være ønskelig å tilføre heparin sammen med bolusen for UK og/eller pro-UK. Mengden heparin som tilsettes til de ovennevnte mengder UK, pro-UK eller UK/pro-UK-blandingen er foretrukket fra 1 000 til 10 000 I.U., mere foretrukket omtrent 5 000 I.U.
Mengden pro-UK som gis som en påfølgende infusjon er
foretrukket omtrent 100 000. I.U./minutt, som kan gis i omtrent 40 minutter, dvs. totalt 4 000.000 I.U. I mange tilfeller vil åpning av den tilstoppede arterie finne sted innen 30 minutter eller noen ganger mindre, og infusjonen kan stoppes etter denne tid dersom man har tilveiebragt en åpning av arterien ved f.eks. koronar angiografi.
Når oppfinnelsen anvendes for dette formål, har man tilveiebragt et kit omfattende en enhetsdose av UK for injeksjon, en enhetsdose for pro-UK for injeksjon og en enhetsdose for pro-UK for infusjon. Kittet er foretrukket i en eneste pakning, sammen med instruksjoner med hensyn til tilførsel. Enhetsdoseformene for injeksjon kan være sterile løsninger av UK eller pro-UK i rent vann eller i fysiologisk saltvann, eller de kan være i lyofilisert eller frysetørket fastform hvor sterilt vann eller fysiologisk saltvann tilsettes før injeksjon. Enhetsdoseformen for pro-UK for infeksjon kan være en løsning i fysiologisk saltvann eller et annet sterilt vandig medium for infusjon, eller et lyofilisert eller frysetørket faststoff eller et flytende konsentrat hvorfra en infusjonsløsning kan fremstilles. Løsningen for injeksjon eller infusjon kan inneholde andre komponenter, f.eks. buffersalter slik som Na2HP04/NaH2P04og konserveringsmidler f.eks. mannitol og human albumin, og disse komponenter kan også være til stede i de lyofiliserte eller frysetørkede faste former.
Mengden UK og pro-UK i enhetsdoseformene beregnet for injeksjon er foretrukket som beskrevet over, særlig 200 000 I.U. UK og 500 000 I.U. pro-UK; mengden pro-UK i enhetsdoseform beregnet for infusjon er foretrukket 3 000 000 - 5 000 000 I.U., mere foretrukket 4 000 000 I.U.
Kombinasjonen av lavdose UK (200 000 I.U.) og lavdose pro-UK (3 000 000 I.U.) kan i effektiv trombolyse i de fleste tilfeller av myokardinfarkt. For å oppnå det samme med UK alene, vil doser på 2 000 000 til 2 500 000 I.U. være nødvendig, og ved slike dosenivåer har man funnet bieffekter slik som systemisk fibrinogenolyse og plasminogentap. For å oppnå de samme resultater med PUK alene, kan doser godt over 6 500 000 I.U., f.eks. 9 000 000 I.U. være nødvendige. Disse resultater indikerer en synergistisk virkning mellom UK og pro-UK ved klump-lysis.
Mengden av hver forbindelse er i beskrivelsen uttrykt enten i vekt (mg) eller i internasjonale enheter (IU) basert på "the International Reference Preparation" av UK målt på en standard fibrinplate (Brakman, Fibrinolysis, A Standardized Fibrin Plate Method and a Fibrinolytic Assay of Plasminogen, Scheltema & Holkema NV, Amsterdam, 1967, sidene 1-24). Pro-UK måles etter aktivering ved hjelp av plasmin som beskrevet i : Gurewich et al, J. Clin. Invest. (1984) 73, sidene 1731-1739. UK (både HMW og LMW former) og pro-UK gav like spesifikke aktiviteter (omtrent 100 000 IU/mg), slik at proteinkonsentrasjoner kunne sammenlignes (1 IU = 10 ng protein ) .
Da UK passende er tilgjengelig i ampuller inneholdende
250 000 I.U., kan en dose på 200 000 I.U. byttes ut med doser på 250 000 I.U. hvor som helst i den foreliggende beskrivelse og eksempler. Anvendelse av dosen på 250 000 I.U. gjør at man unngår vanskeligheten med å estimere 4/5 av en ampulle, og gir de samme gunstige effekter som dosen på 200 000 I.U.
Eksempel 1
En 58 år gammel kvinne med myokardinfarkt mottok en bolus-injeksjon på 200 000 I.U. urokinase i.v. etterfulgt av en bolus-injeksjon på 1 000 000 I.U. pro-urokinase og en infusjon av pro-urokinase i en mengde på over 5,5 millioner I.U./time. Partiell perfusjon ble oppnådd etter 15 minutter, og fullstendig perfusjon etter 30 minutter, dvs. etter at totalt 3 250 000 I.U. pro-UK var tilført. Det var fremdeles fullstendig perfusjon 24 timer etter tilførsel.
Eksempel 2
En pasient av hannkjønn som led av myokardinfarkt mottok en blanding av 200 000 I.U. urokinase og 2 500 000 I.U. pro-UK infusert over 15 minutter. Fullstendig perfusjon ble oppnådd ved slutten av denne periode.
Eksempel 3 (Doseformer)
a) Blanding for injeksjon
200 000 I.U. UK og 2 000 000 I.U. pro-UK oppløses i 20 ml
steril isoton saltoppløsning og pakket i ampuller for injeksjon.
b) Lyofilisert blanding
En løsning av 200 000 I.U. UK og 3 000 000 I.U. pro-UK
lyofiliseres og den faste rest forsegles i en ampulle hvortil saltoppløsning for injeksjon kan tilsettes.
c) Sprøyter med to rom
Et rom i den forpakkede sprøyte inneholder 200 000 I.U. UK i 10 ml steril isoton saltoppløsning, og det andre rommet inneholder 3 000 000 I.U. pro-UK i 10 ml steril saltoppløsning.
d) Dobbelt-pakning
En dobbelt-pakning omfatter en ampulle inneholdende
200 000 I.U. UK i lyofilisert form og en ampulle inneholdende 3 000 000 I.U. pro-UK i lyofilisert form, sammen med instruksjoner vedrørende samtidig tilførsel.
Eksempel 4
Doseformen i eksempel 3 fremstiller også anvendelse av
5 000 000 I.U. pro-UK i stedet for 2 000 000 eller
3 000 000 I.U. pro-UK.
Eksempel 5
I et multi-sentrert, åpent, prospektivt klinisk forsøk, ble følgende protokoll anvendt:
Kriterier for inklusjon
1) Smerte, karakteristisk for myokardinfarkt, ved en varighet på minst 30 minutter. 2) Symptomer inntrådt mindre enn 5 timer før starten på lytisk terapi.
3) ECG-funn karakteristiske for myokardinfarkt.
4) Samtykke fra pasienten.
Kriterier for eksklusjon
1) Kontra-indikasjoner for koronar angiografi.
2) Kontra-indikasjoner for lytisk terapi.
a) Begynt terapi med heparin eller coumarin.
b) Venøs eller arteriell punktur innen de 8 siste døgn.
c) Cerebrovaskulær ulykke innen de siste to måneder.
d) Aktiv blødning.
e) Mage- eller duodenal ulkus innen det siste år.
f) Operativt inngrep innen de 8 siste døgn.
g) Blødningstendenser.
3) Ufullstendig blokkering av koronararterie (som vist ved koronar angiografi). 4) Delvis eller fullstendig reperfusjon etter tilførsel av nitroglyserin.
5) Hjerte-relatert koma.
6) Alvorlig hjerteklaff- eller hjertesykdom, hypertrofisk kardiomyopati. 7) Alvorlig nyre- eller leversykdom, som kan påvirke utskillelen av pro-urokinase.
8) Anvendelse av orale prevensjonshindrende midler.
Prosedyre
Pasienter som imøtegår de ovennevnte kriterier for inklusjon gis 5 000 I.U. heparin, og en koronar angiografi gjennomføres. Dersom en total arterieblokkering observeres, gis 100-200 /ug nitroglyserin intrakoronart, og angiografi av det blokkerte blodkar gjentas. Dersom man ikke observerer åpning etter tilførsel av nitroglyserin, gis pasienten 200 000 I.U. HMW-urokinase (urokinase med høy molekylvekt) i en intravenøs bolus-injeksjon, etterfulgt av 500 000 I.U. pro-urokinase i.v. i en bolus-injeksjon gitt over 3 minutter. Umiddelbart deretter gjennomføres en intravenøs infusjon av 4 000 000 I.U. pro-UK over 40 minutter. Koronar angiografi gjennomføres ved 15 minutters intervaller for å undersøke fremgangen vedrørende klump-lysis, og dette gjentas 60 minutter etter en vellykket lysis, og også 24 timer og 3 uker etter behandling, for å undersøke med hensyn på re-okklusjon.
Resultater
Av 19 pasienter som ble behandlet i henhold til det ovennevnte, 14 (74%) viste gjenåpning eller patens av den okkluderte arterie etter 40 minutters infusjon. Av disse, viste 2 re-okklusjon etter 24 timer.
Claims (10)
1. Anvendelse av urokinase (UK) sammen med pro-urokinase (pro-UK), i fri eller bundet kombinasjon, som et trombolytisk middel.
2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori dosen UK er fra 100 000 til 300 000 I.U., foretrukket fra 150 000 til 250 000 I.U., og dosen pro-UK er mindre enn 6 500 000 I.U., foretrukket fra 2 000 000 til 4 000 000 I.U.
3. Anvendelse som angitt i krav 1 og 2, hvori UK tilføres som en bolus-injeksjon før en injeksjon eller infusjon av pro-UK.
4. Anvendelse av UK for fremstilling av et middel for forsterkning av den trombolytiske effekt av pro-UK.
5. Et farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat det omfatter en blanding av UK og pro-UK sammen med et farmasøytisk tålbart fortynningsmiddel eller bærer, eller en blanding av UK og pro-UK i ren lyofilisert form.
6. Preparat som angitt i krav 5,
karakterisert vedat vektforholdet mellom UK og pro-UK er fra 1:40 til 1:6,7, foretrukket fra 1:15 til 1:10-.
7. En enhetsdoseform av et preparat som angitt i krav 6,karakterisert vedat enhetsdosen inneholder 100 000 til 300 000 I.U. UK og 2 000 000 til 4 000 000 I.U. pro-UK.
8. Preparat som angitt i krav 5,
karakterisert vedat vektforholdet mellom UK og pro-UK mere foretrukket er fra 1:4 til 1:1,6.
9. Enhetsdoseform av en preparat som angitt i krav 8,karakterisert vedat enhetsdosen inneholder 150 000 til 250 000 I.U. UK og 400 000 til 600 000 I.U. pro-UK.
10. Enhetsdoseform som angitt i krav 9,karakterisert vedat enhetsdosen ytterligere inneholder 1 000 til 10 000 I.U. heparin.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868623823A GB8623823D0 (en) | 1986-10-03 | 1986-10-03 | Therapeutic lysis of fibrin blood clots |
| GB868628741A GB8628741D0 (en) | 1986-12-02 | 1986-12-02 | Therapeutic lysis of fibrin blood clots |
| GB878707551A GB8707551D0 (en) | 1987-03-30 | 1987-03-30 | Therapeutic lysis of fibrin blood clots |
| GB878715678A GB8715678D0 (en) | 1987-07-03 | 1987-07-03 | Therapeutic lysis of fibrin blood clots |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO874143D0 NO874143D0 (no) | 1987-10-01 |
| NO874143L true NO874143L (no) | 1988-04-05 |
Family
ID=27449820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO874143A NO874143L (no) | 1986-10-03 | 1987-10-01 | Fremgangsmaate for fremstilling av trombolytiske midler. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR960002738B1 (no) |
| AU (1) | AU7932587A (no) |
| BE (1) | BE1002058A4 (no) |
| CA (1) | CA1323300C (no) |
| CH (1) | CH678599A5 (no) |
| DE (1) | DE3731776A1 (no) |
| DK (1) | DK519287A (no) |
| FI (1) | FI874320A (no) |
| FR (1) | FR2605225B1 (no) |
| GR (1) | GR871528B (no) |
| HU (1) | HUT47032A (no) |
| IL (1) | IL84061A0 (no) |
| IT (1) | IT1230114B (no) |
| LU (1) | LU87007A1 (no) |
| MY (1) | MY101943A (no) |
| NL (1) | NL8702234A (no) |
| NO (1) | NO874143L (no) |
| PT (1) | PT85848B (no) |
| SE (1) | SE466531B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8503097A (nl) * | 1985-11-11 | 1987-06-01 | Leuven Res & Dev Vzw | Geneesmiddel met thrombolytische werking. |
-
1987
- 1987-09-18 HU HU874172A patent/HUT47032A/hu unknown
- 1987-09-18 NL NL8702234A patent/NL8702234A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-09-22 DE DE19873731776 patent/DE3731776A1/de not_active Ceased
- 1987-09-28 CH CH3749/87A patent/CH678599A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-28 FR FR8713486A patent/FR2605225B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-28 BE BE8701102A patent/BE1002058A4/fr active
- 1987-10-01 CA CA000548421A patent/CA1323300C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-01 GR GR871528A patent/GR871528B/el unknown
- 1987-10-01 PT PT85848A patent/PT85848B/pt unknown
- 1987-10-01 NO NO874143A patent/NO874143L/no unknown
- 1987-10-01 FI FI874320A patent/FI874320A/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-01 IL IL84061A patent/IL84061A0/xx unknown
- 1987-10-01 LU LU87007A patent/LU87007A1/fr unknown
- 1987-10-01 SE SE8703788A patent/SE466531B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-10-02 DK DK519287A patent/DK519287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-10-02 AU AU79325/87A patent/AU7932587A/en not_active Abandoned
- 1987-10-02 IT IT8748444A patent/IT1230114B/it active
- 1987-10-02 KR KR1019870011020A patent/KR960002738B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 MY MYPI87002871A patent/MY101943A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR880004821A (ko) | 1988-06-27 |
| FR2605225A1 (fr) | 1988-04-22 |
| FI874320A0 (fi) | 1987-10-01 |
| HUT47032A (en) | 1989-01-30 |
| KR960002738B1 (ko) | 1996-02-26 |
| FR2605225B1 (fr) | 1994-02-04 |
| DK519287A (da) | 1988-04-04 |
| LU87007A1 (fr) | 1988-05-03 |
| CH678599A5 (no) | 1991-10-15 |
| SE8703788L (sv) | 1988-04-04 |
| PT85848A (en) | 1987-11-01 |
| IL84061A0 (en) | 1988-03-31 |
| DK519287D0 (da) | 1987-10-02 |
| PT85848B (en) | 1990-01-12 |
| IT1230114B (it) | 1991-10-07 |
| GR871528B (en) | 1988-02-23 |
| SE466531B (sv) | 1992-03-02 |
| NO874143D0 (no) | 1987-10-01 |
| IT8748444A0 (it) | 1987-10-02 |
| AU7932587A (en) | 1988-04-14 |
| FI874320A (fi) | 1988-04-04 |
| CA1323300C (en) | 1993-10-19 |
| DE3731776A1 (de) | 1988-05-05 |
| MY101943A (en) | 1992-02-15 |
| BE1002058A4 (fr) | 1990-06-12 |
| NL8702234A (nl) | 1988-05-02 |
| SE8703788D0 (sv) | 1987-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2766986B2 (ja) | 動脈の血栓症的閉塞または塞栓症を阻止するための医薬組成物 | |
| Marder et al. | Plasmin induces local thrombolysis without causing hemorrhage: a comparison with tissue plasminogen activator in the rabbit | |
| KR970005837B1 (ko) | 조직 플라스미노겐 활성화제(t-PA) 활성을 갖는 고농도 단백질 용액의 제조방법, t-PA 활성을 갖는 단백질 용액, 및 이러한 용액을 포함하는 섬유소 용해성 조성물 | |
| CA1337046C (en) | Thrombolytic agent | |
| US5055295A (en) | Lysis of fibrin blood clots with urokinase and pro-urokinase | |
| JP2006525270A (ja) | 脳梗塞の処置のための非神経毒性プラスミノーゲン活性剤の静脈内注射 | |
| JPH0273022A (ja) | 組織プラスミノーゲン活性化因子を用いた薬学的製剤 | |
| JP2012077090A (ja) | 脳梗塞の処置のための非神経毒性プラスミノーゲン活性剤の静脈内注射 | |
| US9211317B2 (en) | Method of using prourokinase in facilitated percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction | |
| NO874143L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av trombolytiske midler. | |
| US20050143283A1 (en) | Activated protein c formulations | |
| CA1303987C (en) | Pharmaceutical composition having thrombolytic activity | |
| JP2958650B2 (ja) | 新規な血栓溶解組成物 | |
| GB2197195A (en) | Urokinase compositions for treating thrombosis | |
| EP2501399A2 (en) | Treatment of acute ischemic stroke or intracranial bleeding with tpa and carbamylated erythropoietin | |
| JP2783367B2 (ja) | ヘパリン含有製剤 | |
| Mola et al. | A pilot study of pro-urokinase in the treatment of deep vein thrombosis | |
| WO1992022202A1 (en) | Thrombolytic and perfluorochemical treatment for myocardial infraction | |
| Onoyama et al. | Use of recombinant tissue‐type plasminogen activator to treat massive pulmonary embolism after cesarean section: a case report | |
| US5174994A (en) | Pharmaceutical composition having thrombolytic activity | |
| EP0352897B1 (en) | Tpa-containing medicaments | |
| JPS6338327B2 (no) | ||
| JPH08268910A (ja) | プロテインｃの皮下投与のための薬剤 | |
| Walsh | Tissue Plasminogen Activator-Based Thrombolytic Agents | |
| JPH0769921A (ja) | 網膜血管閉塞症予防治療剤 |