JPH08268910A - プロテインｃの皮下投与のための薬剤 - Google Patents
プロテインｃの皮下投与のための薬剤Info
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- JPH08268910A JPH08268910A JP8064264A JP6426496A JPH08268910A JP H08268910 A JPH08268910 A JP H08268910A JP 8064264 A JP8064264 A JP 8064264A JP 6426496 A JP6426496 A JP 6426496A JP H08268910 A JPH08268910 A JP H08268910A
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4866—Protein C (3.4.21.69)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21069—Protein C activated (3.4.21.69)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 プロテインＣ及び活性化プロテインＣの頻繁
な静脈注入に伴う煩雑さ並びにアナフィラキシー及び感
染症などの弊害を除くための、容易で単純なプロテイン
Ｃの投与を可能にする薬剤を提供する。 【解決手段】 プロテインＣと、薬学的に許容できる担
体とを含有することを特徴とする、皮下注射用の薬剤。
な静脈注入に伴う煩雑さ並びにアナフィラキシー及び感
染症などの弊害を除くための、容易で単純なプロテイン
Ｃの投与を可能にする薬剤を提供する。 【解決手段】 プロテインＣと、薬学的に許容できる担
体とを含有することを特徴とする、皮下注射用の薬剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、プロテインＣを皮
下注射するのに適した薬剤に関する。
下注射するのに適した薬剤に関する。
【０００２】プロテインＣは、肝臓で合成され、不活性
な二連タンパク質、チモーゲンとして、４μg/mlの濃度
で血中を循環する。血管壁内皮表面のトロンビン−トロ
ンボモジュリン複合体による活性化で、プロテインＣの
活性化ペプチドが、そのチモーゲンの重鎖のＮ末端で切
断されて、セリンプロテアーゼである活性化プロテイン
Ｃが形成される。
な二連タンパク質、チモーゲンとして、４μg/mlの濃度
で血中を循環する。血管壁内皮表面のトロンビン−トロ
ンボモジュリン複合体による活性化で、プロテインＣの
活性化ペプチドが、そのチモーゲンの重鎖のＮ末端で切
断されて、セリンプロテアーゼである活性化プロテイン
Ｃが形成される。
【０００３】
【従来の技術】プロテインＣは、血漿から、又はプロト
ロンビン複合体（prothrombin complex)とも呼ばれる凝
固因子濃縮物などの血漿分画から精製することができ、
そして場合によりインビトロで活性化される。こうして
得られた生成物は、血中に発見され血漿中にしばしば存
在するウイルスにより、汚染されている場合がある。こ
のため、製造過程でウイルスを不活化又は排除する一連
の工程が実施される。
ロンビン複合体（prothrombin complex)とも呼ばれる凝
固因子濃縮物などの血漿分画から精製することができ、
そして場合によりインビトロで活性化される。こうして
得られた生成物は、血中に発見され血漿中にしばしば存
在するウイルスにより、汚染されている場合がある。こ
のため、製造過程でウイルスを不活化又は排除する一連
の工程が実施される。
【０００４】最近、プロテインＣとその活性型、誘導体
及びそれらの変異体が、組換えＤＮＡ技術により産生さ
れるようになった。
及びそれらの変異体が、組換えＤＮＡ技術により産生さ
れるようになった。
【０００５】プロテインＣ欠損症の患者は、しばしば電
撃性紫斑病様症候群（purpura fulminans-like syndrom
e)のような血栓塞栓合併症を示す。プロテインＣ欠損の
同型（遺伝子）接合体新生児の電撃性紫斑病に、純度の
高いプロテインＣ濃縮物による治療が成功した。この治
療は、１日４回２０〜４０単位/kg の用量で開始され
た。この治療法は、１００U/kg/ 日で８ケ月にわたり実
施された（H.P. Schwarzら、Blood, Vol., No.10, Nove
mber 15, 1990, Suppl.1, Abstract 2070, page520
a）。
撃性紫斑病様症候群（purpura fulminans-like syndrom
e)のような血栓塞栓合併症を示す。プロテインＣ欠損の
同型（遺伝子）接合体新生児の電撃性紫斑病に、純度の
高いプロテインＣ濃縮物による治療が成功した。この治
療は、１日４回２０〜４０単位/kg の用量で開始され
た。この治療法は、１００U/kg/ 日で８ケ月にわたり実
施された（H.P. Schwarzら、Blood, Vol., No.10, Nove
mber 15, 1990, Suppl.1, Abstract 2070, page520
a）。
【０００６】その活性型において、プロテインＣは、第
Ｘa 因子に誘導されるプロトロンビン活性化（トロンビ
ン形成）の補助因子（cofactor）である凝固第Va因子
と、第IXa 因子に誘導される第Ｘ因子活性化の補助因子
である第VIIIa 因子をタンパク分解性の消化をすること
で抗凝固活性を有する。
Ｘa 因子に誘導されるプロトロンビン活性化（トロンビ
ン形成）の補助因子（cofactor）である凝固第Va因子
と、第IXa 因子に誘導される第Ｘ因子活性化の補助因子
である第VIIIa 因子をタンパク分解性の消化をすること
で抗凝固活性を有する。
【０００７】活性化プロテインＣ（ＡＰＣ）は、ヒヒの
動物実験でエンドトキシン誘発性の敗血症及び敗血症性
ショックを防止することが文献に記載されている（Tayl
orら、J. Clin. Invest., volume 79, March 1987, pp.
918-925)。活性化プロテインＣの更なる用途は、Gruber
らが言及した抗血栓作用に起因する（Blood, volume73,
No.3, February 15, 1989, pp.639-642)。これらの著
者により、動脈流条件下で活性化プロテインＣを投与す
ると抗血栓効果が速やかに得られることが示唆されてい
る。
動物実験でエンドトキシン誘発性の敗血症及び敗血症性
ショックを防止することが文献に記載されている（Tayl
orら、J. Clin. Invest., volume 79, March 1987, pp.
918-925)。活性化プロテインＣの更なる用途は、Gruber
らが言及した抗血栓作用に起因する（Blood, volume73,
No.3, February 15, 1989, pp.639-642)。これらの著
者により、動脈流条件下で活性化プロテインＣを投与す
ると抗血栓効果が速やかに得られることが示唆されてい
る。
【０００８】活性化プロテインＣ自体は、ラットを用い
た動物実験においても血栓を溶解する（EP-0 519 90
3）。その場合、活性化プロテインＣの血栓溶解性調製
物は、出発物質又は製造過程に由来するウイルス性混入
物又はトロンビン及び血清アミロイドＰのような不純物
を含有しないことが重要である。
た動物実験においても血栓を溶解する（EP-0 519 90
3）。その場合、活性化プロテインＣの血栓溶解性調製
物は、出発物質又は製造過程に由来するウイルス性混入
物又はトロンビン及び血清アミロイドＰのような不純物
を含有しないことが重要である。
【０００９】驚くべきことに、プロテインＣチモーゲン
もまた、血栓溶解治療に適していることが示された（EP
-0 519 900）。プロテインＣ欠損症が、線維素溶解の活
性酵素であるプラスミンにより引き起こされることが確
認された。この欠損症自体が、凝固系と線溶系が釣り合
わず、血栓の形成と再閉塞を導くことを表している。プ
ロテインＣは、この欠損状態を治癒し、これにより血栓
溶解療法を改善する。
もまた、血栓溶解治療に適していることが示された（EP
-0 519 900）。プロテインＣ欠損症が、線維素溶解の活
性酵素であるプラスミンにより引き起こされることが確
認された。この欠損症自体が、凝固系と線溶系が釣り合
わず、血栓の形成と再閉塞を導くことを表している。プ
ロテインＣは、この欠損状態を治癒し、これにより血栓
溶解療法を改善する。
【００１０】これまで知られていなかった機序により、
プロテインＣチモーゲンはまた、微小循環を改善し、シ
ュワルツマン（Shwartzman）反応の臨床上同等な状態を
治療及び予防することができる（EP-0 514 367）。
プロテインＣチモーゲンはまた、微小循環を改善し、シ
ュワルツマン（Shwartzman）反応の臨床上同等な状態を
治療及び予防することができる（EP-0 514 367）。
【００１１】更に、プロテインＣの実質的に広い応用性
が実験により得られた。カラゲニンにより誘導された痛
覚過敏のラットの足蹠モデルにおいて、疼痛反応、炎症
及び血管損傷がプロテインＣにより阻害されることが予
期せず立証された（EP-0 533210）。
が実験により得られた。カラゲニンにより誘導された痛
覚過敏のラットの足蹠モデルにおいて、疼痛反応、炎症
及び血管損傷がプロテインＣにより阻害されることが予
期せず立証された（EP-0 533210）。
【００１２】プロテインＣ又は活性化プロテインＣは、
以前は、即効を得るために、予防的に又は血栓塞栓合併
症の治療において、患者に静脈内投与されていた。Okaj
imaら（Thrombosis and Haemostasis, 1990, volume 63
(1), pp.48-53）は、活性化プロテインＣを２４μg/kg
の用量で、そして非活性化プロテインＣを０．１５mg/k
g の用量で静脈内注射した。彼らは、活性化部分トロン
ボプラスチン時間の延長により測定して、活性化プロテ
インＣの半減期は２３分で、プロテインＣのそれは１
０．９時間であることを決定した。
以前は、即効を得るために、予防的に又は血栓塞栓合併
症の治療において、患者に静脈内投与されていた。Okaj
imaら（Thrombosis and Haemostasis, 1990, volume 63
(1), pp.48-53）は、活性化プロテインＣを２４μg/kg
の用量で、そして非活性化プロテインＣを０．１５mg/k
g の用量で静脈内注射した。彼らは、活性化部分トロン
ボプラスチン時間の延長により測定して、活性化プロテ
インＣの半減期は２３分で、プロテインＣのそれは１
０．９時間であることを決定した。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】このため、プロテイン
Ｃ及び／又は活性化プロテインＣの、高用量の投与又は
頻繁な投与がしばしば必要になる。プロテインＣ又は活
性化プロテインＣの幾つかの誘導体は、インビボの半減
期が増加しているけれども、プロテインＣ又は活性化プ
ロテインＣの投与は、注入時間が長いため、今なお患者
にとって厄介なものである。
Ｃ及び／又は活性化プロテインＣの、高用量の投与又は
頻繁な投与がしばしば必要になる。プロテインＣ又は活
性化プロテインＣの幾つかの誘導体は、インビボの半減
期が増加しているけれども、プロテインＣ又は活性化プ
ロテインＣの投与は、注入時間が長いため、今なお患者
にとって厄介なものである。
【００１４】静脈内注射の繰り返しは、患者にとって時
間がかかるだけでなく、副作用をも導く。一連のアナフ
ィラキシー反応は、静脈内注射によりもたらされること
がある。特に、閉塞及び／又は血栓状態、並びに静脈の
感染又は注射部位の静脈への挿入物（カテーテル、PORT
-A-CAT（登録商標）のような埋め込みカテーテル）によ
る感染も、長期治療によりもたらされることがある。そ
のために、塞栓症（特に肺塞栓症）のような生命を脅か
す状態が起こりうる。乳児のような細い静脈を有する患
者では、静脈に針を導入することは医師にとって更に困
難である。
間がかかるだけでなく、副作用をも導く。一連のアナフ
ィラキシー反応は、静脈内注射によりもたらされること
がある。特に、閉塞及び／又は血栓状態、並びに静脈の
感染又は注射部位の静脈への挿入物（カテーテル、PORT
-A-CAT（登録商標）のような埋め込みカテーテル）によ
る感染も、長期治療によりもたらされることがある。そ
のために、塞栓症（特に肺塞栓症）のような生命を脅か
す状態が起こりうる。乳児のような細い静脈を有する患
者では、静脈に針を導入することは医師にとって更に困
難である。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、プロテ
インＣの容易で簡易な投与を可能にする新規な薬剤を利
用可能にすることである。
インＣの容易で簡易な投与を可能にする新規な薬剤を利
用可能にすることである。
【００１６】上記目的は、プロテインＣの皮下投与に適
した薬剤により解決される。このとき、プロテインＣ
は、チモーゲン又はその活性型として、未変性（natura
l)プロテインＣとして、誘導体又は変異体として存在す
ることができる。未変性プロテインＣは、天然由来の定
義に従い、例えば血漿又はプロトロンビン複合体のよう
な血漿分画に含有する。しかし、類似の未変性プロテイ
ンＣは、適切な細胞培養物から産生することもでき、及
び／又は組換え体より産生される。皮下注射に使用され
る物質は、プロテインＣと、薬剤学的に許容しうる担体
よりなり、プロテインＣ欠損症の患者に有効量のプロテ
インＣを投与するのに適している。
した薬剤により解決される。このとき、プロテインＣ
は、チモーゲン又はその活性型として、未変性（natura
l)プロテインＣとして、誘導体又は変異体として存在す
ることができる。未変性プロテインＣは、天然由来の定
義に従い、例えば血漿又はプロトロンビン複合体のよう
な血漿分画に含有する。しかし、類似の未変性プロテイ
ンＣは、適切な細胞培養物から産生することもでき、及
び／又は組換え体より産生される。皮下注射に使用され
る物質は、プロテインＣと、薬剤学的に許容しうる担体
よりなり、プロテインＣ欠損症の患者に有効量のプロテ
インＣを投与するのに適している。
【００１７】驚くべきことに、未変性プロテインＣさえ
皮下注射に適していることが明らかになった。この本質
は、皮下注射後の、患者血中の治療量プロテインＣの予
期しない程速い吸収にある。したがって、未変性プロテ
インＣの短い半減期は不変であっても、血中のプロテイ
ンＣ濃度の有効な上昇が可能である。
皮下注射に適していることが明らかになった。この本質
は、皮下注射後の、患者血中の治療量プロテインＣの予
期しない程速い吸収にある。したがって、未変性プロテ
インＣの短い半減期は不変であっても、血中のプロテイ
ンＣ濃度の有効な上昇が可能である。
【００１８】特にこのことは、未変性プロテインＣの比
較的短い半減期の問題を防止するために、半減期を延長
した修飾プロテインＣ分子を提案している先行技術（US
5,358,932）の観点からは驚くべきことであった。
較的短い半減期の問題を防止するために、半減期を延長
した修飾プロテインＣ分子を提案している先行技術（US
5,358,932）の観点からは驚くべきことであった。
【００１９】好適な１日用量は、５〜５００U/kg、最も
好適には１０〜２００U/kgの範囲にある。プロテインＣ
の有効量は、患者の血中プロテインＣ濃度と、予防又は
治療のために必要とされるプロテインＣ濃度に依存す
る。即座に投与できる溶液中のプロテインＣの好適な最
小濃度は２００U/kgで、最も好適には２５０〜１，００
０U/kgの範囲の濃度である。静脈内投与される先行技術
の調製物とは対照的に、本発明の物質の投与容量は一般
に小さく、約１〜１０mlである。かなりの程度に濃縮し
たプロテインＣ溶液を注射することが好適である。
好適には１０〜２００U/kgの範囲にある。プロテインＣ
の有効量は、患者の血中プロテインＣ濃度と、予防又は
治療のために必要とされるプロテインＣ濃度に依存す
る。即座に投与できる溶液中のプロテインＣの好適な最
小濃度は２００U/kgで、最も好適には２５０〜１，００
０U/kgの範囲の濃度である。静脈内投与される先行技術
の調製物とは対照的に、本発明の物質の投与容量は一般
に小さく、約１〜１０mlである。かなりの程度に濃縮し
たプロテインＣ溶液を注射することが好適である。
【００２０】好適には、完成した形の注射器（complete
syringes)により即座に投与できる溶液として、小さな
容量が利用できる。プロテインＣの皮下投与のための注
射器は、特に細く比較的長い針を有する。この即座に投
与できる液体調製物は、好適には安定化されていて、数
週間にわたり冷蔵庫温度で保存可能なものである。例え
ば、安定化剤として、アミノ酸、糖類が、しかしまた界
面活性剤も、特にTween 又はTritonのような非イオン性
界面活性剤も使用される。例えばポリエチレングリコー
ルのようなポリアルキレングリコールも、プロテインＣ
の安定化のために適した物質である。
syringes)により即座に投与できる溶液として、小さな
容量が利用できる。プロテインＣの皮下投与のための注
射器は、特に細く比較的長い針を有する。この即座に投
与できる液体調製物は、好適には安定化されていて、数
週間にわたり冷蔵庫温度で保存可能なものである。例え
ば、安定化剤として、アミノ酸、糖類が、しかしまた界
面活性剤も、特にTween 又はTritonのような非イオン性
界面活性剤も使用される。例えばポリエチレングリコー
ルのようなポリアルキレングリコールも、プロテインＣ
の安定化のために適した物質である。
【００２１】皮下注射用の注射器中の、液状の、急速冷
凍のプロテインＣ調製物も利用できる。
凍のプロテインＣ調製物も利用できる。
【００２２】凍結乾燥プロテインＣ調製物を使用する際
には、コールドチェーンには必ずしもこだわる必要はな
い。このキットは、凍結乾燥プロテインＣが入っている
容器と、プロテインＣの皮下注射に適した注射器よりな
る。その場合は調製物を注射用水又は緩衝液及び／又は
安定化溶液に溶解するために、適切な使用説明が製品情
報シートで与えられる。
には、コールドチェーンには必ずしもこだわる必要はな
い。このキットは、凍結乾燥プロテインＣが入っている
容器と、プロテインＣの皮下注射に適した注射器よりな
る。その場合は調製物を注射用水又は緩衝液及び／又は
安定化溶液に溶解するために、適切な使用説明が製品情
報シートで与えられる。
【００２３】もっと大量のプロテインＣ溶液を、例えば
適切なポンプで１０分〜約５時間にわたって投与するこ
ともできる。プロテインＣの皮下投与の代わりに、この
薬剤を筋肉内投与することもできる。
適切なポンプで１０分〜約５時間にわたって投与するこ
ともできる。プロテインＣの皮下投与の代わりに、この
薬剤を筋肉内投与することもできる。
【００２４】プロテインＣは、プロテインＣを含むプロ
トロンビン複合体の形で、又は全タンパク質に関して少
なくとも８０％（w/w)、好適には少なくとも９０％（w/
w)の純度である高度に精製されたプロテインＣ濃縮物と
して、投与することができる。有利には、本発明の薬剤
は、更にプロテインＣの補助因子（例えば、プロテイン
Ｓ及び／又は抗凝固活性第Ｖ因子）を含む。
トロンビン複合体の形で、又は全タンパク質に関して少
なくとも８０％（w/w)、好適には少なくとも９０％（w/
w)の純度である高度に精製されたプロテインＣ濃縮物と
して、投与することができる。有利には、本発明の薬剤
は、更にプロテインＣの補助因子（例えば、プロテイン
Ｓ及び／又は抗凝固活性第Ｖ因子）を含む。
【００２５】本発明の物質は、血液、血漿又は血漿分画
のような生物学的供給源から単離し、好適には存在の可
能性のあるウイルスの不活化処理をした、プロテインＣ
を含む。本物質はまた、組換え体により産生してもよ
い。
のような生物学的供給源から単離し、好適には存在の可
能性のあるウイルスの不活化処理をした、プロテインＣ
を含む。本物質はまた、組換え体により産生してもよ
い。
【００２６】本発明の物質は、前述の多くの疾患状態に
ある患者を治療する方法に特に適しており、その場合本
物質は予防的に又は治療的に投与される。適応症の中に
は、先天性又は後天性プロテインＣ欠損症がある。各々
の場合に、血中のプロテインＣ又は活性化プロテインＣ
の含量は、正常、及び正常濃度以上（７０〜２００％、
好適には１００％）にさえ調節される。
ある患者を治療する方法に特に適しており、その場合本
物質は予防的に又は治療的に投与される。適応症の中に
は、先天性又は後天性プロテインＣ欠損症がある。各々
の場合に、血中のプロテインＣ又は活性化プロテインＣ
の含量は、正常、及び正常濃度以上（７０〜２００％、
好適には１００％）にさえ調節される。
【００２７】活性化プロテインＣの投与に要する量は、
チモーゲンにおける量の約１／１０である。補助因子及
び／又は作働薬（agonist)の同時使用により、それに応
じてより少量のプロテインＣで間に合わせられる。
チモーゲンにおける量の約１／１０である。補助因子及
び／又は作働薬（agonist)の同時使用により、それに応
じてより少量のプロテインＣで間に合わせられる。
【００２８】驚くべきことに、ウサギの実験において、
１００〜１，０００μg/kgの範囲の用量でのプロテイン
Ｃ濃縮物の１回皮下（ｓｃ）注射でさえ、１００時間後
まで治療レベルを維持できることが証明された。この状
態は投与されるプロテインＣ用量に依存するので、より
高用量のプロテインＣでは更に長い時間にわたってこの
状態を維持することもできる。この方法で、例えば、プ
ロテインＣ欠損症の患者に１週間に２回皮下注射で投与
し、これによりプロテインＣの必要なレベルを維持する
ことができる。患者が患者自身を、この方法で自宅で治
療することができるため、これは静脈内注射よりも好適
である。
１００〜１，０００μg/kgの範囲の用量でのプロテイン
Ｃ濃縮物の１回皮下（ｓｃ）注射でさえ、１００時間後
まで治療レベルを維持できることが証明された。この状
態は投与されるプロテインＣ用量に依存するので、より
高用量のプロテインＣでは更に長い時間にわたってこの
状態を維持することもできる。この方法で、例えば、プ
ロテインＣ欠損症の患者に１週間に２回皮下注射で投与
し、これによりプロテインＣの必要なレベルを維持する
ことができる。患者が患者自身を、この方法で自宅で治
療することができるため、これは静脈内注射よりも好適
である。
【００２９】皮下注射の短時間後に、すぐに循環系中プ
ロテインＣを見い出すことは期待されていなかった。む
しろ、プロテインＣの大部分が比較的短い半減期の結果
として分解されているであろうと想定された。ところが
驚くべきことに、プロテインＣの投与の約３０分後に、
哺乳動物の血中に治療量のプロテインＣが見い出される
ことが明らかになった。
ロテインＣを見い出すことは期待されていなかった。む
しろ、プロテインＣの大部分が比較的短い半減期の結果
として分解されているであろうと想定された。ところが
驚くべきことに、プロテインＣの投与の約３０分後に、
哺乳動物の血中に治療量のプロテインＣが見い出される
ことが明らかになった。
【００３０】本発明による投与の利点は特に、本物質が
長期にわたって循環系中にプロテインＣを導入するとい
う事実にある。皮下注射により、それに対応して貯蔵所
（depot)ができて、ここから循環系への物質の連続的放
出が起こる。これにより、プロテインＣの連続投与（血
中での半減期が短いために、必要とされる）の問題は克
服される。
長期にわたって循環系中にプロテインＣを導入するとい
う事実にある。皮下注射により、それに対応して貯蔵所
（depot)ができて、ここから循環系への物質の連続的放
出が起こる。これにより、プロテインＣの連続投与（血
中での半減期が短いために、必要とされる）の問題は克
服される。
【００３１】皮下注射されたプロテインＣは、修飾され
ていない形で血中に現われる。皮下投与によって、プロ
テインＣチモーゲンの活性化は起こらないのである。
ていない形で血中に現われる。皮下投与によって、プロ
テインＣチモーゲンの活性化は起こらないのである。
【００３２】下記の実施例により本発明を詳細に説明す
る。
る。
【００３３】実施例１ ウサギへのプロテインＣの皮下投与125 Ｉ放射性標識プロテインＣをウサギに皮下投与した
（２００μl ／濃度０．１６μg/ml）。投与後一定の時
間間隔で血液試料を採取した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより
これらの血液試料から血漿を分離して、Ｘ線フィルムで
標識プロテインＣを検出した。３０分後に既に血中に多
量の非分解型の標識プロテインＣを検出し、そのレベル
は１８０分間の観察期間にわたって一定して高かった。
（２００μl ／濃度０．１６μg/ml）。投与後一定の時
間間隔で血液試料を採取した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより
これらの血液試料から血漿を分離して、Ｘ線フィルムで
標識プロテインＣを検出した。３０分後に既に血中に多
量の非分解型の標識プロテインＣを検出し、そのレベル
は１８０分間の観察期間にわたって一定して高かった。
【００３４】実施例２ 患者へのプロテインＣの皮下投与 重症先天性プロテインＣ欠損症の患者を、２０mlの容量
の１５００単位のプロテインＣにより２時間にわたり治
療した。ポンプを用いて腹壁（abdominal wall）の皮膚
に皮下投与を行った。一定の時間間隔で、血中のプロテ
インＣのレベルをアミド分解により測定した。下記の値
を求めた：
の１５００単位のプロテインＣにより２時間にわたり治
療した。ポンプを用いて腹壁（abdominal wall）の皮膚
に皮下投与を行った。一定の時間間隔で、血中のプロテ
インＣのレベルをアミド分解により測定した。下記の値
を求めた：
【００３５】
【表１】
Claims (13)
- 【請求項１】 プロテインＣと、薬剤学的に許容しうる
担体を含むことを特徴とする、皮下注射に使用するため
の薬剤。 - 【請求項２】 プロテインＣが、プロトロンビン複合体
の形で含まれることを特徴とする、請求項１記載の薬
剤。 - 【請求項３】 プロテインＣが、少なくとも純度８０％
である、請求項１記載の薬剤。 - 【請求項４】 プロテインＣが、少なくとも純度９０％
である、請求項１記載の薬剤。 - 【請求項５】 プロテインＣが、組換え体より産生され
たものである、請求項１記載の薬剤。 - 【請求項６】 プロテインＣが、生物学的供給源から単
離されたものである、請求項１記載の薬剤。 - 【請求項７】 プロテインＣが、未変性プロテインＣで
ある、請求項１記載の薬剤。 - 【請求項８】 生物学的供給源が、血液、血漿又は血漿
分画である、請求項６記載の薬剤。 - 【請求項９】 プロテインＣが、血液中に存在するウイ
ルスが不活化処理されたものから得たものである、請求
項１〜４、６〜８のいずれか１項記載の薬剤。 - 【請求項１０】 プロテインＣが、活性型で存在する、
請求項１〜９のいずれか１項記載の薬剤。 - 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれか１項に記載
の薬剤と共に、皮下注射に適した注射器よりなることを
特徴とする、皮下注射用キット。 - 【請求項１２】 薬剤が、凍結乾燥した形態で容器内に
存在することを特徴とする、請求項１１記載のキット。 - 【請求項１３】 薬剤が、液体の形態で、及び場合によ
り急速冷凍された形態で存在することを特徴とする、請
求項１１記載のキット。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19510260.6 | 1995-03-21 | ||
| DE19510260 | 1995-03-21 | ||
| DE19608218.8 | 1996-03-04 | ||
| DE19608218A DE19608218A1 (de) | 1995-03-21 | 1996-03-04 | Mittel zur subkutanen Verabreichung von Protein C |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08268910A true JPH08268910A (ja) | 1996-10-15 |
Family
ID=26013573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8064264A Pending JPH08268910A (ja) | 1995-03-21 | 1996-03-21 | プロテインｃの皮下投与のための薬剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5827818A (ja) |
| EP (1) | EP0733371B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08268910A (ja) |
| AT (1) | ATE219375T1 (ja) |
| CA (1) | CA2172217A1 (ja) |
| DK (1) | DK0733371T3 (ja) |
| ES (1) | ES2179129T3 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1409018B1 (en) * | 2001-07-25 | 2010-01-06 | Facet Biotech Corporation | Stable lyophilized pharmaceutical formulation the igg antibody daclizumab |
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| AT402262B (de) * | 1991-06-20 | 1997-03-25 | Immuno Ag | Arzneimittel enthaltend aktiviertes protein c |
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-
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- 1996-03-21 JP JP8064264A patent/JPH08268910A/ja active Pending
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2179129T3 (es) | 2003-01-16 |
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| CA2172217A1 (en) | 1996-09-22 |
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