DE19608218A1 - Mittel zur subkutanen Verabreichung von Protein C - Google Patents
Mittel zur subkutanen Verabreichung von Protein CInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel, das zur
subkutanen Injektion von Protein C geeignet ist.
Protein C wird in der Leber synthetisiert und zirkuliert im
Blut als ein inaktives, zweikettiges Protein oder Zymogen in
einer Konzentration von 4 µg/ml. Bei der Aktivierung durch den
Thrombin-Thrombomodulin-Komplex an der Oberfläche des
Gefäßwandendothels wird das Aktivierungspeptid von Protein C
am N-terminalen Ende der schweren Kette des Zymogens
abgespalten, und es wird aktiviertes Protein C, eine
Serinprotease, gebildet.
Protein C kann aus Plasma oder einer Plasmafraktion, wie dem
Gerinnungsfaktorkonzentrat, auch Prothrombin-Komplex genannt,
gereinigt und gegebenenfalls in vitro aktiviert werden. Das
dabei erhaltene Produkt kann durch im Blut befindliche Viren,
wie sie häufig im Plasma vorkommen, kontaminiert sein. Aus
diesem Grunde führt man während des Produktionsprozesses eine
Reihe von Schritten durch, um Viren zu inaktivieren oder zu
eliminieren.
In neuerer Zeit hat man Protein C und dessen aktivierte Form,
Derivate und Mutanten davon, mit Hilfe rekombinanter DNA-
Technologie hergestellt.
Patienten, die an einem Mangel an Protein C leiden, zeigen
häufig thromboembolische Komplikationen, wie ein Purpura
fulminans-ähnliches Syndrom. Purpura fulminans in
neugeborenen, homozygoten Kindern mit Protein C-Mangel konnte
mit einem hoch-gereinigten Protein C-Konzentrat erfolgreich
behandelt werden. Die Behandlung begann mit einer Dosis von
20 bis 40 Einheiten/kg, viermal täglich. Die Therapie wurde
über 8 Monate bei 100 E/kg/Tag fortgesetzt (H.P. Schwarz et
al, Blood, Band 76, Nr. 10, 15. Nov. 1990, Erg. T, S. 520a,
Abstr. 2070).
Protein C in seiner aktivierten Form hat einen anti
koagulativen Effekt beim proteolytischen Abbau von
Gerinnungsfaktor Va, dem Cofaktor für die Faktor Xa-
induzierte Prothrombin-Aktivierung Thrombinbildung), und
Faktor VIIIa, dem Cofaktor für die Faktor IXa-induzierte
Faktor X-Aktivierung.
In der Literatur wird beschrieben, daß aktiviertes Protein C
(APC) Endotoxin-induzierte Sepsis und septischen Schock in
einem Baboon-Tierversuch verhindert (Taylor et al, J. Clin.
Invest., Band 79, März 1987, S. 918-925). Eine weitere
Verwendung von aktiviertem Protein C ergibt sich aus seiner
antithrombotischen Funktion, die von Gruber et al aufgezeigt
wurde (Blood, Band 73, Nr. 3, 15. Feb. 1989, S. 639-642). Von
diesen Autoren wird vorgeschlagen, daß die APC-Verabreichung
unter arteriellen Fließbedingungen unmittelbar zu
antithrombotischen Effekten führen kann.
Aktiviertes Protein C selbst führt auch zur Thrombolyse im
Tierversuch mit Ratten (EP-0 519 903). Dabei ist es wichtig,
daß die thrombolytische Präparation von aktiviertem Protein
C keine Verunreinigungen, die entweder vom Ausgangsmaterial
oder vom Produktionsprozeß herrühren können, wie virale
Kontaminierungen, oder Thrombin und Serumamyloid P enthält.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß auch Protein C-
Zymogen für die Thrombolyse-Behandlung geeignet ist (EP-0 519 900).
Es wurde festgestellt, daß Protein C-Mangel durch
Plasmin, dem aktiven Enzym der Fibrinolyse, herbeigeführt
wird. Dieser Mangel zeigt sich dadurch, daß das
Koagulations- und Fibrinolyse-System nicht im Gleichgewicht
sind, was zur Bildung von Thromben und Reokklusion führt.
Protein C behebt diesen Mangelzustand und verbessert somit
die Thrombolysetherapie.
Mit Hilfe eines bisher unbekannten Mechanismus ist Protein C-
Zymogen auch in der Lage, die Mikrozirkulation zu verbessern
und klinische Äquivalente der Shwartzman-Reaktion zu
behandeln und zu verhindern (EP-0 514 367).
Außerdem hat sich durch die Versuche eine noch wesentlich
breitere Anwendbarkeit von Protein C ergeben.
Unerwarteterweise hat man festgestellt, daß
Schmerzreaktionen, Entzündungen und Gefäßschäden im
Carageenin-induzierten Rattenpfoten-Modell der Hyperanalgesie
durch Protein C inhibiert werden (EP-0 533 210).
Protein C oder aktiviertes Protein C wurde bisher an
Patienten intravenös, und zwar entweder prophylaktisch oder
bei thromboembolische Komplikationen, zur Erzielung eines
unmittelbaren Effektes, verabreicht. Okajima et al
(Thrombosis and Haemostasis, 1990, Band 63(1) S. 48-33)
injizierten intravenös aktiviertes Protein C in einer Dosis
von 24 µg/kg, nicht-aktiviertes Protein C in einer Dosis von
0,15 mg/kg. Sie stellten fest, daß die Halbwertszeit für APC
23 Minuten und für Protein C 10,9 h beträgt, bestimmt durch
die Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastin-
Zeit.
Aus diesem Grunde ist es oft erforderlich, hohe Dosen zu
verabreichen oder häufige Verabreichungen von Protein C
und/oder aktiviertem Protein C durchzuführen. Obwohl einige
Derivate von Protein C oder aktiviertem Protein C eine
verlängerte Halbwertszeit in vivo besitzen, bedeutet die
Verabreichung von Protein C oder aktiviertem Protein C
aufgrund der langen Infusionszeiten immer noch eine Belastung
für den Patienten.
Die wiederholte Anwendung intravenöser Injektionen ist für
den Patienten nicht nur zeitaufwendig, sondern führt auch zu
Nebeneffekten. Es können sich bei der intravenösen Injektion
eine Reihe von anaphylaktischen Reaktionen ergeben. Vor allem
bei Langzeitbehandlungen kann es zu einer Okklusion bzw.
Thrombosierung und auch zur Infektion der Vene oder der
venösen Zugänge (Katheter, implantierte Katheter, wie PORT-A-
CAT®) an der Injektionsstelle kommen. Dadurch können
lebensbedrohliche Zustände, wie Embolien, insbesondere
Pulmonalembolien, auftreten. Bei Patienten mit kleinen Venen,
wie Babies, ist es für den Arzt darüber hinaus schwierig, die
Nadel in die Vene einzuführen.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue pharmazeutische Mittel zur
Verfügung zu stellen, welche die leichte und
komplikationslose Verabreichung von Protein C erlauben.
Die vorstehende Aufgabe wird durch pharmazeutische Mittel
gelöst, welche für die subkutane Verabreichung von Protein C
geeignet sind. Protein C kann dabei als Zymogen oder in
seiner aktivierten Form, als natives Protein C, als Derivat
oder Mutante vorliegen. Ein natives Protein C ist
definitionsgemäß natürlichen Ursprungs und ist
beispielsweise in Plasma oder einer Plasmafraktion, wie
Prothrombin-Komplex, enthalten. Ein gleichartiges natives
Protein C kann jedoch auch aus entsprechenden Zellkulturen
hergestellt werden bzw. ein rekombinantes Protein darstellen.
Das zur subkutanen Injektion verwendete Mittel umfaßt
Protein C und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und ist
geeignet für die Verabreichung einer wirksamen Dosis an
Protein C an Patienten mit Protein C-Mangel.
Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, daß sogar
das native Protein C für die subkutane Injektion geeignet
ist. Voraussetzung dafür ist die unvermutet rasche
Wiederfindung (recovery) von therapeutischen Mengen an
Protein C im Blut des Patienten nach einer subkutanen
Injektion. Trotz einer unverändert kurzen Halbwertszeit des
nativen Protein C ist daher die effektive Anhebung der
Protein C-Konzentration im Blut möglich.
Dies war vor allem im Hinblick auf den Stand der Technik
(US-5,358,932) überraschend, der modifizierte Protein C-Moleküle
mit einer verlängerten Halbwertszeit vorschlägt, um das
Problem der relativ kurzen Halbwertszeit von nativem Protein
C zu vermeiden.
Die bevorzugte tägliche Dosis liegt im Bereich von 5 bis 500 E/kg,
am meisten bevorzugt zwischen 10 und 200 E/kg. Die
wirksame Menge an Protein C ist abhängig von der Protein C-
Konzentration im Blut des Patienten und der Protein C-
Konzentration, wie sie zur Prophylaxe oder Therapie
erforderlich ist. Die bevorzugte Mindestkonzentration an
Protein C in der verabreichungsfertigen Lösung beträgt 200 E/ml,
am meisten bevorzugt eine Konzentration im Bereich von
250 bis 1000 E/ml. Im Gegensatz zu den Präparationen des
Standes der Technik, die intravenös verabreicht werden, ist
das Volumen des erfindungsgemäßen Mittels im allgemeinen
klein und beträgt ca. 1 bis 10 ml. Es ist bevorzugt, ziemlich
konzentrierte Protein C-Lösungen zu injizieren.
Kleine Volumina werden vorzugsweise als verabreichungsfertige
Lösungen in Fertigspritzen zur Verfügung gestellt. Die
Spritzen zur sc-Verabreichung von Protein C weisen besonders
dünne, relativ lange Nadeln auf. Das verabreichungsfertige
Flüssigpräparat ist vorzugsweise stabilisiert und bei
Kühlschranktemperatur über einen Zeitraum von mehreren Wochen
lagerfähig. Als Stabilisatoren werden beispielsweise
Aminosäuren, Zucker, aber auch Tenside, vor allem nicht
ionische Tenside, wie Tween oder Triton verwendet. Auch
Polyalkylenglykole, wie z. B. Polyethylenglykol, sind für die
Stabilisierung des Protein C geeignete Substanzen.
Ebenso kann aber auch ein flüssig-tiefgefrorenes Protein C-
Präparat in einer spritze zur subkutanen Injektion zur
Verfügung gestellt werden.
Bei Verwendung von lyophilisierten Protein C-Präparaten muß
die Kühlkette nicht unbedingt eingehalten werden. Ein
diesbezügliches Set umfaßt einen Behälter mit
lyophilisiertem Protein C und eine Spritze, die zur
subkutanen Injektion von Protein C geeignet ist.
Entsprechende Anweisungen sind dann auf einem Beipackzettel
zur Auflösung des Präparates in Wasser zur Injektion oder in
Puffer bzw. einer stabilisierenden Lösung angegeben.
Größere Mengen an Protein C-Lösung können beispielsweise mit
entsprechenden Pumpen über einen Zeitraum von 10 Min. bis
etwa 5 h verabreicht werden. Alternativ zur sc-Verabreichung
von Protein C kann das Mittel intramuskulär verabreicht
werden.
Protein C kann als Prothrombin-Komplex, der Protein C
enthält, oder als ein hoch-gereinigtes Protein C-Konzentrat,
welches mindestens 80%, vorzugsweise mindestens 90% (G/G)
rein im Verhältnis zum Gesamtprotein ist, verabreicht werden.
Vorteilhafterweise enthält das erfindungsgemäße Mittel
zusätzlich Cofaktoren von Protein C, beispielsweise Protein S
und/oder den antikoagulatorisch wirksamen Faktor V.
Das Mittel gemäß der Erfindung enthält Protein C, welches
aus einer biologischen Quelle, wie Blut, Plasma oder einer
Plasmafraktion isoliert und vorzugsweise zur Inaktivierung
eines möglicherweise vorhandenen Virus behandelt ist. Das
Mittel kann auch mit Hilfe einer rekombinanten Methode
hergestellt sein.
Das Mittel gemäß der Erfindung eignet sich besonders in
Verfahren zur Behandlung von Patienten, wobei es
prophylaktisch oder therapeutisch an Patienten verabreicht
wird, die unter einer Reihe der vorstehend beschriebenen
Erkrankungszuständen leiden. Unter den medizinischen
Indikationen sind vererbter und erworbener Protein C-Mangel
zu nennen. In jedem Falle wird der Gehalt an Protein C oder
aktiviertem Protein C im Blut auf normale und sogar über dem
Normalen liegende Konzentrationen (von 70 bis 200,
vorzugsweise 100%) eingestellt.
Bei der Verabreichung von aktiviertem Protein C ist die
benötigte Dosis etwa 1/10 der für das Zymogen angegebenen
Menge. Bei gleichzeitiger Verwendung von Cofaktoren bzw.
Wirkungsverstärkern kann eine entsprechend geringere Dosis an
Protein C genügen.
Überraschenderweise konnte im Kaninchenversuch gezeigt
werden, daß selbst eine einmalige subkutane (sc) Injektion
eines Protein C-Konzentrats mit einer Dosis im Bereich von
100 bis 1000 µg/kg das therapeutische Niveau bis zu 100 h
aufrechterhielt. Je nach der verabreichten Protein C-Dosis,
kann dieser Zustand durch höhere Protein C-Dosen sogar noch
über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden. So ist
es z. B. möglich, an Patienten, die an Protein C-Mangel
leiden, zwei mal wöchentlich eine subkutane Injektion zu
verabreichen und dadurch das erforderliche Niveau an Protein
C aufrechtzuerhalten. Dies ist einer intravenösen Injektion
vorzuziehen, insbesondere da sich auf diese Weise Patienten
zuhause selbst behandeln können.
Es war nicht zu erwarten, daß man Protein C im Blutkreislauf
bereits kurze Zeit nach der sc-Injektion vorfindet. Vielmehr
wurde angenommen, daß der Hauptteil des Protein C aufgrund
der relativ kurzen Halbwertszeit abgebaut würde.
Überraschenderweise stellte es sich heraus, daß man
therapeutische Mengen an Protein C im Blut von Säugern
bereits etwa 30 Min. nach der Verabreichung von Protein C
vorfindet.
Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verabreichung liegt vor
allem darin, daß das Mittel über einen langen Zeitraum hin
Protein C in den Blutkreislauf einbringt. Durch die sc-
Injektion entsteht ein entsprechendes Depot, von dem eine
kontinuierliche Abgabe der Substanzen in den Blutkreislauf
erfolgt. Damit wird das Problem der kontinuierlichen
Verabreichung von Protein C, welche aufgrund der limitierten
Halbwertszeit im Blut erforderlich ist, überwunden.
Das sc-injizierte Protein C liegt dann im Blut in nicht
modifizierter Form vor. Es erfolgt keine Aktivierung von
Protein C-Zymogen durch die subkutane Verabreichung.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
¹²⁵I-radioaktiv markiertes Protein C wurde subkutan an ein
Kaninchen verabreicht (200 µl/bei einer Konzentration von
0,16 µg/ml). In bestimmten Zeitabständen nach der
Verabreichung wurden Blutproben entnommen. Plasma aus diesen
Blutproben wurde mit einer SDS-PAGE aufgetrennt und das
markierte Protein C mit einem Röntgenfilm detektiert. Ein
Gehalt an markiertem Protein C in nicht-abgebauter Form wurde
schon nach 30 Minuten im Blut gefunden und war über den
Beobachtungszeitraum von 180 Minuten konstant hoch.
Ein Patient mit schwerem angeborenen Protein C-Mangel wurde
mit 1500 Einheiten Protein C in einem Volumen von 20 ml über
2 h behandelt. Die Verabreichung erfolgte mittels einer Pumpe
subkutan in die Haut der Bauchdecke. In bestimmten
Zeitabständen wurde der Gehalt an Protein C im Blut
amidolytisch bestimmt. Es wurden die folgenden Werte
gefunden:
Claims (15)
1. Mittel zur Verwendung bei der subkutanen Injektion,
dadurch gekennzeichnet, daß es Protein C und einen
pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
einen Prothrombin-Komplex enthält.
3. Mittel nach Anspruch 1, wobei das Protein C zumindest
80% rein ist.
4. Mittel nach Anspruch 1, wobei das Protein C zumindest
90% rein ist.
5. Mittel nach Anspruch 1, wobei das Protein C ein
rekombinant hergestelltes Protein C darstellt.
6. Mittel nach Anspruch 1, wobei das Protein C aus einer
biologischen Quelle isoliert ist.
7. Mittel nach Anspruch 1, wobei das Protein c ein natives
Protein C darstellt.
8. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die
biologische Quelle Blut, Plasma oder eine Plasmafraktion
darstellt.
9. Mittel nach Anspruch 1 bis 4, 6 bis 8, wobei Protein C
zur Inaktivierung von im Blut vorkommenden Viren
behandelt worden ist.
10. Mittel nach Anspruch 1 bis 9, wobei Protein C in
aktivierter Form vorliegt.
11. Kit zur subkutanen Injektion, dadurch gekennzeichnet,
daß es ein Mittel nach einem oder mehreren der
vorangehenden Ansprüche sowie Instruktionen für die
Verwendung des Mittels zur subkutanen Injektion umfaßt.
12. Kit zur subkutanen Injektion, dadurch gekennzeichnet,
daß es ein Mittel nach einem oder mehreren der
vorangehenden Ansprüche sowie eine zur subkutanen
Injektion geeignete Spritze umfaßt.
13. Kit nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet,
daß das Mittel in einem Behälter in lyophilisierte Form
vorliegt.
14. Kit nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet,
daß das Mittel in flüssiger Form und gegebenenfalls
tiefgefroren vorliegt.
15. Verwendung des Mittels gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 10 zur subkutanen Injektion.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19608218A DE19608218A1 (de) | 1995-03-21 | 1996-03-04 | Mittel zur subkutanen Verabreichung von Protein C |
| AT96103663T ATE219375T1 (de) | 1995-03-21 | 1996-03-08 | Mittel zur subkutanen verabreichung von protein c |
| DK96103663T DK0733371T3 (da) | 1995-03-21 | 1996-03-08 | Middel til subkutan administrering af protein C |
| ES96103663T ES2179129T3 (es) | 1995-03-21 | 1996-03-08 | Agente para la aplicacion subcutanea de la proteina c. |
| DE59609353T DE59609353D1 (de) | 1995-03-21 | 1996-03-08 | Mittel zur subkutanen Verabreichung von Protein C |
| EP96103663A EP0733371B1 (de) | 1995-03-21 | 1996-03-08 | Mittel zur subkutanen Verabreichung von Protein C |
| US08/617,365 US5827818A (en) | 1995-03-21 | 1996-03-20 | Agent for subcutaneous administration of protein C |
| CA002172217A CA2172217A1 (en) | 1995-03-21 | 1996-03-20 | Agent for subcutaneous administration of protein c |
| JP8064264A JPH08268910A (ja) | 1995-03-21 | 1996-03-21 | プロテインｃの皮下投与のための薬剤 |
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE19510260 | 1995-03-21 | ||
| DE19608218A DE19608218A1 (de) | 1995-03-21 | 1996-03-04 | Mittel zur subkutanen Verabreichung von Protein C |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19608218A1 true DE19608218A1 (de) | 1996-09-26 |
Family
ID=7757296
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| DE59609353T Expired - Lifetime DE59609353D1 (de) | 1995-03-21 | 1996-03-08 | Mittel zur subkutanen Verabreichung von Protein C |
Family Applications After (1)
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|---|---|---|---|
| DE59609353T Expired - Lifetime DE59609353D1 (de) | 1995-03-21 | 1996-03-08 | Mittel zur subkutanen Verabreichung von Protein C |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (2) | DE19608218A1 (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0471660A2 (de) * | 1990-08-16 | 1992-02-19 | IMMUNO Aktiengesellschaft | Protein C zur Schmerzbekämpfung |
-
1996
- 1996-03-04 DE DE19608218A patent/DE19608218A1/de not_active Ceased
- 1996-03-08 DE DE59609353T patent/DE59609353D1/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0471660A2 (de) * | 1990-08-16 | 1992-02-19 | IMMUNO Aktiengesellschaft | Protein C zur Schmerzbekämpfung |
| EP0533210A1 (de) * | 1990-08-16 | 1993-03-24 | IMMUNO Aktiengesellschaft | Protein C-hältige pharmazeutische Präparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59609353D1 (de) | 2002-07-25 |
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