DE3731776A1 - Neue thrombolytisch wirksame kombination - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination von Pro-Urokinase
und Urokinase, gegebenenfalls zusammen mit Heparin, zur Auflösung von Fibrin-
Blutgerinsel in Patienten gemäß den Ansprüchen 1-20.
Verschiedene in der Natur vorkommende Enzyme sind dafür bekannt, daß sie
an der Auflösung von Fibrin-Blutgerinseln teilnehmen und sie werden deshalb
therapeutisch zur Auflösung von Gerinseln bei Patienten, beispielsweise Herz
patienten, verwendet, bei denen lebensbedrohende Blutgerinsel entstanden
sind. Zwei dieser Enzyme sind Pro-Urokinase (Pro-UK) und Urokinase (UK). Von
UK wird angenommen, daß es in vivo in einer Einzelkette synthetisiert wird,
die zymogene Form (Pro-UK), wird in die Zwei-Kettenform (UK) mittels einer
proteolytischen Spaltung umgewandelt. Ein anderer Name für Pro-UK ist der
einkettige, aus dem Urin stammende Plasminogen Aktivator (scu-PA).
Beide Wirkstoffe, UK und Pro-UK, können zur Thrombolyse bei frühen
myocardialen Infarkten verwendet werden, um eine myocardiale Necrosis zu
begrenzen oder sie sogar zu verhindern. UK wird in Dosen von mehr als
1 000 000 I. E. zu diesem Zweck verwendet, die bevorzugten intravenösen Dosen
betragen von 2 000 000-3 000 000 I. E. pro Anwendung. Die Verwendung von
Pro-UK für diese Indikation ist zur Zeit in Untersuchung, und bisher erhal
tene Resultate zeigen, daß Dosen von mehr als 6 500 000 I. E. notwendig sind,
um gute Resultate zu erhalten.
Die Wirkungen von Pro-UK und UK wurden ursprünglich als bestenfalls
streng additiv angesehen. Es wurde nunmehr aber gefunden, daß UK über
raschenderweise eine synergistische Wirkung auf die therapeutische Wirkung
von Pro-UK besitzt. Insbesondere wurde gefunden, daß nach vorheriger Verab
reichung eines Bolus von UK eine nachfolgende Verabreichung von Pro-UK we
sentlich wirkungsvoller ist, die zu einer dramatischen Reduktion der Gesamt
dosis führt, die notwendig ist, um den günstigen therapeutischen Effekt zu
erzielen.
Es wurde ebenfalls gefunden, daß dieser synergistische Effekt
nicht nur in dem Fall auftritt, in dem eine Verabreichung von UK zu
Beginn von einer anschließenden Verabreichung von Pro-UK gefolgt ist,
sondern es wurde ebenfalls gefunden, daß, falls Pro-UK zuerst verab
reicht wird und anschließend UK, oder falls Pro-UK und UK beide
gleichzeitig verabreicht werden, entweder mittels separater Infusionen
oder Injektionen, mittels einer einzigen Injektion aus einer Doppel
kammerspritze oder mittels einer einzigen Injektion oder Infusion
eines Gemisches von Pro-UK und UK, der gewünschte Effekt auftritt.
Dementsprechend betrifft die Erfindung eine Methode zur Auflösung
von fibrinhaltigen Blutgerinseln bei Patienten, die solch eine Behand
lung benötigen und die darin besteht, daß man wirksame Anteile von UK
und Pro-UK entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend innerhalb
eines Zeitabschnittes, der eng genug ist, um einen synergistischen
Effekt der beiden Enzyme zu gestatten, verabreicht.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von UK zusammen mit
Pro-UK, in freier oder in fester Kombination, als ein thrombolytisches
Mittel. Als eine weitere Alternative betrifft die Erfindung die
Verwendung von UK zur Herstellung eines Mittels, das zur Potenzierung
der thrombolytischen Wirkung von Pro-UK geeignet ist.
Unter "synergistischer Wirkung" versteht man eine auflösende
Wirkung auf fibrinhaltige Blutgerinsel, die größer ist (entweder
bezüglich der erhöhten Geschwindigkeit der Auflösung oder einer
erhöhten Menge des Aufgelösten oder beides) als angenommen werden
könnte aus der additiven Wirkung der beiden Wirkstoffe, falls diese
unabhängig voneinander verabreicht werden.
Urokinase (UK) kann entweder ein niederes Molekulargewicht
besitzen (LMW-UK, MG ∼ 33 000 dalton) oder ein hohes Molekulargewicht
(HMW-UK MG ∼ 55 000 dalton), wobei die hochmolekulare Form bevorzugt
ist.
UK kann aus natürlichen Quellen (beispielsweise Urin) erhalten werden
oder es kann erhalten werden mit Hilfe der rekombinanten DNA-Technik,
die eine Spaltung der zunächst gebildeten Einfach-Kettenform (Pro-UK)
beinhaltet, wie beschrieben von W. E. Holmes et al, in Bio/Technology 3,
923 (1985). HMW-UK ist kommerziell zugänglich als Ukidan (R. T. M.) oder
Actosolv (R. T. M.), LMW-UK als Abbokinase (R. T. M.).
In der gleichen Weise kann Pro-UK aus Urin erhalten werden, wie
ursprünglich im Europäischen Patent Nr. 40 238 beschrieben wird, oder
aus Kulturen natürlicher Zellinien oder Zellinien, die mittels rekom
binanter DNA Technologie transformiert werden, und in Formen erhalten
werden, die sich im Glykosylationsgrad oder bezüglich anderer
Eigenschaften unterscheiden.
Das Pro-UK, das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird,
ist üblicherweise ein menschliches Pro-UK, das eine Aminosäuresequenz
besitzt, wie für Pro-UK in Fig. A der Europäischen Patentanmeldung
Nr. 92 182 dargestellt wird, wobei die Sequenz von -20 bis -1 nicht
berücksichtigt wird. Das Pro-UK, das gemäß der Erfindung verwendet
wird, kann jedoch in seiner Struktur durch Substitution, Entfernung
oder Hinzufügung bei einem oder mehreren der Aminosäurereste verändert
werden, solange als es im wesentlichen dieselbe biologische Wirkung
behält. So kann beispielsweise ein nicht menschliches Pro-UK oder eine
Verbindung, die in der PCT Patentanmeldung WO 86/04 351 beschrieben
ist, eine andere Aminosäure besitzen, die anstelle von lys-135
und/oder phe-157 tritt oder wie beschrieben in der Europäischen
Patentanmeldung 200 451, bei phe-157 oder lys-158 Substitutionen oder
Streichungen besitzt, wobei sich diese innerhalb der Definition von
"Pro-UK" befinden, solange sie die biologische Wirkung behalten.
Überdies sind die nur auf die Hauptkette beschränkten Formen von
Pro-UK, beispielsweise solche, die von Rÿken et al in Thrombosis
Research 42 749-760 und 761-768 in die Definition von "Pro-UK"
eingegliedert sind umfaßt, solange als sie nur ihre biologische
Aktivität behalten. Solche Moleküle können ihre endständige Amino-
Gruppe bei lys-136 besitzen, was einer einkettigen niedermolekularen UK
entspricht oder an anderen entsprechenden Stellungen, z. B. ala-132,
lys-144 und glu-150. Pro-UK-Formen, die zusätzliche Aminosäuren enthal
ten, beispielsweise am Anfang Methionin, werden ebenfalls als aktive
Formen umfaßt.
In gleicher Weise kann UK, das gemäß der Erfindung verwendet wird,
in entsprechender Weise von einem der beiden normalen, menschlichen
UK-Moleküle (HMW-UK und LMW-UK) verschieden sein, sofern nur ihre
biologische Aktivität vorhanden ist.
Patienten, die besondere Vorteile aus der Erfindung ziehen, sind
insbesondere nach Operationen befindliche Patienten, Patienten, die vor
kurzem Myocardinfarkte erlebt haben, die aus Gerinsel entstanden sind,
und Patienten, die an tiefsitzenden Venenthrombosen leiden. Pro-UK
und UK werden getrennt oder zusammen, mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger, beispielsweise Kochsalzlösung vermischt,
parenteral verabreicht, entweder intravenös oder durch Injektion in die
betroffenen Arterien des Herzens. Intravenöse Verabreichung, die
bevorzugt ist, kann entweder mit Hilfe einer Infusion oder mittels
Bolusinjektion oder auch durch Kombination beider erfolgen.
Vorzugsweise erhält der Patient ebenfalls Heparin, beispielsweise
eine Bolusinjektion von 5000 I. E. Heparin vor Verabreichung eines
Pro-UK oder UK, gegebenenfalls gefolgt von einer Infusion von
1000 I. E./Std. Heparin. Heparin kann ebenfalls verabreicht werden in
Form eines Gemisches mit Pro-UK oder UK oder als Gemisch aller dreier
Komponenten.
Die bevorzugte Menge von UK, die im Verfahren gemäß der Erfindung
verwendet wird, beträgt 100 000 I. E.-300 000 I. E., besonders
bevorzugt 150 000 I. E.-250 000 I. E., im besonderen 200 000 I. E.
Der bevorzugte Anteil von verwendetem Pro-UK beträgt weniger
als 6 500 000 I. E., besonders bevorzugt 2 000 000 I. E.-
4 000 000 I. E.
Die obige Menge von UK ist besonders wirkungsvoll, falls sie als
Bolusinjektion 15 Minuten oder weniger vor der Verabreichung von
Pro-UK gegeben wird. Es kann jedoch bevorzugt sein, aus Gründen der
Einfachheit der Verabreichung ein Gemisch von Pro-UK und UK in einer
einzigen Injektion oder Infusion zu verabreichen, vorzugsweise jedoch
als eine einzelne Bolusinjektion. Gemäß einem weiteren Aspekt der
Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgesehen, die ein
Gemisch von UK und Pro-UK zusammen mit einem pharmazeutisch annehm
baren Verdünnungsmittel oder Träger oder einem Gemisch von UK und
Pro-UK in reiner lyophilisierter Form enthält.
Die Komponenten des synergistischen Gemisches gemäß der Erfindung
können sich ebenfalls in Form einer Doppelpackung befinden. Das ist
eine einzige Packung, die getrennte Einheitsdosen von UK und Pro-UK
mit Anweisungen für gemeinsame Verabreichungen enthält.
Vorzugsweise ist die Zusammensetzung im wesentlichen rein, das
bedeutet, daß sie keine wesentlichen Anteile anderer pharmazeutisch
aktiver Wirkstoffe außer UK und Pro-UK enthält. Besonders bevorzugt
ist die Zusammensetzung analytisch rein, das bedeutet, daß sie kein
anderes Protein als UK und Pro-UK in Mengen, die am Tag der
Verabreichung mit Hilfe gängiger analytischer Methoden festgestellt
werden können, enthält. Falls ein Verdünnungsmittel oder Träger
anwesend ist, ist dies vorzugsweise ein steriles, zur Injektion
geeignetes Wasser oder eine sterile isotonische Salzlösung.
Das Gewichtsverhältnis von UK zu Pro-UK in der Zusammensetzung
gemäß der Erfindung beträgt vorzugsweise 1 : 40-1 : 6,7, besonders
bevorzugt 1 : 20-1 : 10, insbesondere 1 : 15-1 : 10. Vorzugsweise wird die
Zusammensetzung in Einheitsdosisform gebraucht, beispielsweise in
Ampullen für Injektion oder in Flaschen zur Infusion, wobei jede
100 000-300 000 I. E. UK und 2 000 000-4 000 000 I. E. Pro-UK,
insbesondere 200 000 I. E. UK und 2 000 000-3 000 000 I. E. Pro-UK
enthält.
Solch eine Einheitsdosisform enthält eine kombinierte Totaldosis
von UK und Pro-UK von 2 100 000 bis 4 300 000 I. E. entsprechend ca.
21-43 mg Protein. Die Anteile jedes Wirkstoffes sind niedriger
als der Anteil eines jeden dieser Wirkstoffe der zur optimalen Gerin
selauflösung notwendig wäre, falls dieser bei Abwesenheit des anderen
in derselben Therapie verwendet werden würde.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung erhält der Patient eine
Bolusinjektion von UK und eine Bolusinjektion von Pro-UK, gefolgt von
einer Infusion von Pro-UK. Der Anteil von UK, der als Bolus gegeben
wird, ist oben beschrieben. Das ist vorzugsweise 100 000-
300 000 I. E., mehr bevorzugt 150 000-250 000 I. E. insbesondere
200 000 I. E. Der Anteil von Pro-UK verabreicht als Bolus beträgt
vorzugsweise 300 000-1 000 000 I. E., mehr bevorzugt 400 000-
600 000 I. E., insbesondere 500 000 I. E. Diese Mengen können verab
reicht werden in Form von zwei getrennten Bolusinjektionen, die in
jeder Reihenfolge verabreicht werden können, oder aus einer
Zweikammerspritze oder mittels einer einzigen Bolusinjektion eines
Gemisches von UK und Pro-UK, die eine weitere Zusammensetzung gemäß
der Erfindung darstellt.
Das Gewichtsverhältnis von UK zu Pro-UK in dieser Zusammensetzung
beträgt vorzugsweise von 1 : 10 bis 1 : 1, mehr bevorzugt 1 : 4 bis 1 : 1,6,
insb. 1 : 2,5. Vorzugsweise wird UK jedoch verabreicht, bevor Pro-UK
gegeben wird.
Es kann ebenfalls erwünscht sein, Heparin zusammen mit den Bolus
von UK und/oder Pro-UK zu verabreichen. Der Anteil von Heparin, das
den obigen Anteilen von UK, Pro-UK oder dem UK/Pro-UK-Gemisch zugefügt
werden soll, beträgt vorzugsweise 1000-10 000 I. E., ganz besonders
bevorzugt ca. 5000 I. E.
Der Anteil von Pro-UK verabreicht als nachfolgende Infusion beträgt
ungefähr 100 000 I. E./Min., die während 40 Min. verabreicht werden,
wodurch eine Gesamtmenge von 4 000 000 I. E. gegeben wird. In vielen
Fällen kann die Öffnung der verstopften Arterie innerhalb von
30 Min. oder sogar weniger erfolgen, und die Infusion kann nach dieser
Zeit eingestellt werden, falls die arterielle Öffnung festgestellt
wird, beispielsweise mit Hilfe einer Koronarangiographie.
Zur Verwendung in diesem Aspekt der Erfindung wird eine Anordnung
angeboten, die eine Einheitsdosis von UK zur Injektion enthält, eine
Einheitsdosis von Pro-UK zur Injektion und eine Einheitsdosis von
Pro-UK zur Infusion. Die Anordnung besteht vorzugsweise aus einer
einzigen Packung, zusammen mit einer Anleitung zur Verwendung. Die
Einheitsdosisformen zur Injektion können sterile Lösungen von UK
und/oder Pro-UK in reinem Wasser oder in physiologischer Kochsalz
lösung sein oder können sich in lyophilisiertem oder gefriergetroc
knetem Zustand befinden, zu denen steriles Wasser oder Kochsalzlösung
vor der Injektion zugefügt werden. Die Einheitsdosisform von Pro-UK
zur Infusion kann eine Lösung von physiologischer Kochsalzlösung oder
einem anderen sterilen, wässerigen Medium zur Infusion sein oder ein
lyophilisierter oder gefriergetrockneter Feststoff oder ein flüssiges
Konzentrat, woraus eine Infusionslösung hergestellt werden kann. Die
Injektionslösung oder Infusion kann ebenfalls andere Komponenten
beispielsweise Puffersalze wie Na2HPO4/NaH2PO4, und
Konservierungsmittel, wie beispielsweise Mannitol und menschliches
Albumin, enthalten, und diese Komponenten können ebenfalls vorhanden
sein in den lyophilisierten oder gefriergetrockneten festen Formen.
Die Anteile von UK und Pro-UK in den zur Injektion geeigneten
Einheitsdosen beträgt vorzugsweise wie oben beschrieben, ganz
besonders 200 000 I. E. UK und 500 000 I. E. Pro-UK. Die Menge von
Pro-UK in der Einheitsdosisform zur Infusion beträgt vorzugsweise
3 000 000-5 000 000 I. E., besonders bevorzugt 4 000 000 I. E.
Die Kombination von niedrig dosiertem UK (200 000 I. E.) und niedrig
dosiertem Pro-UK (3 000 000 I. E.) kann eine wirksame Thrombolyse in
der Mehrzahl der Fälle eines Myocardinfarktes erreichen. Um die
gleiche Erfolgsquote mit UK allein zu erreichen, wären Dosierungen von
2 000 000-2 500 000 I. E. notwendig, wobei bei diesen Dosen
Nebenwirkungen wie systemische Fibrinogenolyse und ein Verlust von
Plasminogen anzutreffen sind. Um die gleichen Resultate mit Pro-UK
allein zu erreichen, müßten die Dosierungen 6 500 000 I. E. bei weitem
überschreiten. Es wären beispielsweise 9 000 000 I. E. notwendig.
Diese Resultate zeigen die synergistische Wechselwirkung zwischen UK
und Pro-UK bei der Auflösung von Blutgerinseln.
Die Menge einer jeden Verbindung wird hier entweder durch ihr
Gewicht (mg) oder in Internationalen Einheiten (I. E.) ausgedrückt, die auf der
internationalen Referenzherstellung von UK, die auf einer Standart
Fibrin Platte durchgeführt wird, beruhen (Brakman, Fibrinolysis,
a Standardized Fibrin Plate Method and a Fibrinolytic Assay of
Plasminogen, Scheltma < Holkema NV, Amsterdam, 1967, pp. 1-24). Pro-UK
wird nach Aktivierung durch Plasmin, wie von Gurewich et al., J. Clin.
Invest. (1984) 73, pp. 1731-1739 beschrieben, untersucht. UK (sowohl
hochmolekulare als auch niedermolekulare Formen) und Pro-UK geben
ähnliche spezifische Wirkungen (ungefähr 100 000 I. E./mg), so daß die
Proteinkonzentrationen verglichen werden können (1 I. E. = 10 ng
Protein).
Nachdem UK üblicherweise erhältlich ist in Ampullen enthaltend
250 000 I. E., kann eine Dosierung von 250 000 I. E. UK anstelle einer
von 200 000 I. E. verwendet werden, die in dieser Anmeldung d. i.
Beschreibung, Ansprüchen und Beispielen beschrieben wird. Die
Verwendung von 250 000 I. E. erspart die Schwierigkeit, 4/5 eine
Ampulle abschätzen zu müssen und gibt die gleichen vorteilhaften
Wirkungen wie eine Dosis von 200 000 I. E.
Eine 58jährige Frau, die einen Myocardinfarkt erlitten hatte,
erhielt eine Bolusinjektion von 200 000 I. E. Urokinase i. v. gefolgt
von einer Bolusinjektion von 1 000 000 I. E. Pro-Urokinase und
einer Infusion von Pro-Urokinase in einem Anteil von
5 500 000 I. E./Std. Eine teilweise Durchströmung wurde nach 15
Minuten erreicht, eine komplette Durchströmung nach 30 Minuten, d. i.
nach einer Verabreichung von total 3 250 000 I. E. von Pro-UK. 24
Stunden nach Verabreichung bestand noch immer eine komplette
Durchströmung.
Ein männlicher Patient, der einen Myocardinfarkt erlitten hatte,
erhielt ein Gemisch von 200 000 I. E. Urokinase und 2 500 000 I. E. Pro-
Urokinase, die innerhalb von 15 Minuten infundiert wurden. Eine
komplette Durchströmung wurde am Ende dieser Periode erzielt.
200 000 I. E. UK und 2 000 000 I. E. Pro-UK werden in 20 ml steriler
isotonischer Kochsalzlösung gelöst und in eine Ampulle zur Injektion
abgefüllt.
Eine Lösung von 200 000 I. E. UK und 3 000 000 I. E. Pro-UK wird
lyophilisiert und der feste Rückstand in einem Behälter verschlossen,
dem zur Injektion eine Kochsalzlösung zugefügt werden kann.
Eie Kammer der Spritze enthält 200 000 I. E. UK in 10 ml steriler
isotonicher Kochsalzlösung, die andere enthält 3 000 000 I. E. Pro-UK
in 10 ml steriler isotonischer Kochsalzlösung.
Eine Doppelpackung enthält eine Ampulle mit 200 000 I. E. UK in
lyophilisierter Form und eine Ampulle mit 3 000 000 I. E. Pro-UK in
lyophilisierter Form mit Anweisungen für gemeinsame Verabreichung.
Die Dosierungsformen des Beispiels 3 werden verwendet, wobei
500 000 I. E. Pro-UK anstelle von 2 000 000 oder 3 000 000 I. E. Pro-UK
verwendet werden.
In offenen, in mehreren Zentren durchgeführten, klinischen
Untersuchungen wurde folgendes Protokoll verwendet:
- 1. Schmerz als Charakteristikum für einen Myocardinfarkt mit einer Dauer von mindestens 30 Minuten,
- 2. Eintritt von Symptomen weniger als 5 Stunden vor Beginn der lytischen Therapie,
- 3. EEG-Befunde, die einen Myocardinfarkt charakterisieren,
- 4. Informierte Zustimmung des Patienten.
- 1. Kontraindikationen für koronare Angiographie,
- 2. Kontraindikationen für die lytische Therapie,
- a) Beginn der Therapie mit Heparin oder Coumarin,
- b) Venöse oder arterielle Punktion innerhalb der letzten acht Tage,
- c) Cerebrovaskulärer Unfall innerhalb der letzten zwei Monate,
- d) aktive Blutung,
- e) Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür innerhalb des letzten Jahres,
- f) Chirurgische Operation innerhalb der letzten acht Tage,
- g) Hemorragische Diathese.
- 3. Unvollständige Blockierung der koronaren Arterie (wie gezeigt durch koronare Angiographie),
- 4. teilweise oder vollständige Reperfusion nach Verabreichung von Nitroglycerin,
- 5. mit dem Herzen in Zusammenhang stehendes Koma,
- 6. ernste Herzklappen- oder Herzerkrankungen, hypertrophische Kadiomyopathie,
- 7. ernste Nieren- oder Leberkrankheiten, die die Ausscheidung von Pro-Urokinase beeinflussen könnten,
- 8. Verwendung von oralen Kontrazeptiva.
Patienten, die den oberen Kriterien für die Teilnahme an der
Untersuchung entsprechen, werden 5000 I. E. Heparin verabreicht und
eine koronare Angiographie durchgeführt. Falls eine vollständige
arterielle Blockierung beobachtet wird, werden 100-200 µg
Nitroglycerin intrakoronar verabreicht und die Angiographie des
blockierten Gefäßes wiederholt. Falls keine Öffnung nach
Verabreichung von Nitroglycerin beobachtet wird, erhält der Patient
200 000 I. E. hochmolekulare Urokinase mittels einer
intravenösen Bolusinjektion, gefolgt von 500 000 I. E. Pro-Urokinase
i. v. mittels einer Bolusinjektion, die während 3 Minuten verabreicht
wird. Unmittelbar danach erfolgt eine intravenöse Infusion von
4 000 000 I. E. Pro-UK während 40 Minuten. Danach wird eine koronare
Angiographie in jeweils 15 Minuten Intervallen durchgeführt, um den
Erfolg der Gerinselauflösung zu beobachten. Dies wird 60 Minuten nach
erfolgreicher Auflösung wiederholt und ebenfalls 24 Stunden und 3
Wochen nach Behandlung, um einen möglichen Wiederverschluß zu
überprüfen.
Von 19 Patienten, die entsprechend diesem Protokoll behandelt
wurden, zeigen 14 (74%) eine Wiederöffnung oder eine Durchgängigkeit
der verstopften Arterie nach einer 40minütigen Infusion. Von diesen
zeigten 2 einen Wiederverschluß nach 24 Stunden.
Claims (20)
1. Verwendung von Urokinase (UK) zusammen mit Pro-Urokinase (Pro-UK), in
freier oder fixer Kombination, als thrombolytisches Mittel.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin UK in einer Dosis von 100 000-
300 000 I. E. und Pro-UK in einer Dosis von weniger als 6 500 000 I. E. in der
Kombination anwesend sind.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, worin die Dosis von UK von 150 000-
250 000 I. E. und die Dosis von Pro-UK von 2 000 000-4 000 000 I. E. beträgt.
4. Die Verwendung von UK für die Herstellung eines Mittels zur Verstär
kung der thrombolytischen Wirkung von Pro-UK.
5. Eine Doppelpackung enthaltend gesonderte Einheitsdosen von UK und
Pro-UK mit Anweisung für gemeinsame Verabreichung.
6. Eine Doppelpackung gemäß Anspruch 5, worin die Einheitsdosis von UK
von 100 000-300 000 I. E. und die Einheitsdosis von Pro-UK weniger als
6 500 000 I. E. betragen.
7. Eine Doppelpackung gemäß Anspruch 6, worin die Einheitsdosis von UK
von 150 000-250 000 I. E. und die Einheitsdosis von Pro-UK von 2 000 000-
4 000 000 I. E. betragen.
8. Eine Anordnung enthaltend eine Einheitsdosis von UK zur Injektion,
eine Einheitsdosis von Pro-UK zur Injektion und eine Einheitsdosis von Pro-UK
zur Infusion.
9. Eine Anordnung gemäß Anspruch 8, worin die Einheitsdosis von UK von
150 000-250 000 I. E., die Einheitsdosis von Pro-UK zur Injektion von
400 000-600 000 I. E. und die Einheitsdosis von Pro-UK zur Infusion von
3 000 000-5 000 000 I. E. betragen.
10. Eine Doppelpackung oder Anordnung gemäß den Ansprüchen 5-9, worin zu
mindest eine der Einheitsdosenformen von UK oder Pro-UK ebenfalls von 1 000-
10 000 I. E. Heparin enthält.
11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Gemisch von UK
und Pro-UK zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel
oder Träger, oder ein Gemisch von UK und Pro-UK in reiner, lyophilisierter
Form.
12. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, die außer UK und Pro-UK
keine wesentlichen Anteile eines pharmazeutisch aktiven Materials enthält.
13. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, enthaltend außer UK und
Pro-UK kein Protein in einem Anteil, der mittels gebräuchlicher Analysier
methode festgestellt werden kann.
14. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, worin das
Gewichtsverhältnis von UK zu Pro-UK von 1 : 40 bis 1 : 6,7 beträgt.
15. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, worin das Gewichtsverhältnis
von UK zu Pro-UK von 1 : 15 bis 1 : 10 beträgt.
16. Eine Zusammensetzung in Einheitsdosisform gemäß Anspruch 14 enthal
tend 100 000-300 000 I. E. UK und 2 000 000-4 000 000 I. E. Pro-UK.
17. Eine Einheitsdosisform gemäß Anspruch 16 enthaltend 2 000 000 I. E.
UK und 2 000 000-3 000 000 I. E. Pro-UK.
18. Eine Zusammensetzung gemäß einer der Ansprüche 11-13, worin das
Gewichtsverhältnis von UK zu Pro-UK von 1 : 4 bis 1 : 1,6 beträgt.
19. Eine Zusammensetzung in Einheitsdosisform gemäß Anspruch 18 enthal
tend 150 000-250 000 I. E. UK und 400 000-600 000 I. E. Pro-UK.
20. Eine Einheitsdosisform gemäß Anspruch 19 enthaltend zusätzlich 1000-
10 000 I. E. Heparin.
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GB868628741A GB8628741D0 (en) | 1986-12-02 | 1986-12-02 | Therapeutic lysis of fibrin blood clots |
GB878707551A GB8707551D0 (en) | 1987-03-30 | 1987-03-30 | Therapeutic lysis of fibrin blood clots |
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Publications (1)
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