PT85848B - Process for the preparation of pharmaceutical compounds with thrombolitic activity containing an urokinase and pro-urokinase synergic mixture - Google Patents

Process for the preparation of pharmaceutical compounds with thrombolitic activity containing an urokinase and pro-urokinase synergic mixture Download PDF

Info

Publication number
PT85848B
PT85848B PT85848A PT8584887A PT85848B PT 85848 B PT85848 B PT 85848B PT 85848 A PT85848 A PT 85848A PT 8584887 A PT8584887 A PT 8584887A PT 85848 B PT85848 B PT 85848B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
pro
urokinase
preparation
mixture
infusion
Prior art date
Application number
PT85848A
Other languages
English (en)
Other versions
PT85848A (en
Inventor
Dieter Welzel
Helmut Wold
Original Assignee
Sandoz Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868623823A external-priority patent/GB8623823D0/en
Priority claimed from GB868628741A external-priority patent/GB8628741D0/en
Priority claimed from GB878707551A external-priority patent/GB8707551D0/en
Priority claimed from GB878715678A external-priority patent/GB8715678D0/en
Application filed by Sandoz Sa filed Critical Sandoz Sa
Publication of PT85848A publication Critical patent/PT85848A/pt
Publication of PT85848B publication Critical patent/PT85848B/pt

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46Hydrolases (3)
    • A61K38/48Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/49Urokinase; Tissue plasminogen activator

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A presente invenção tem por objecto a lise terapêutica de coágulos sanguíneos de fibrina em pacientes humanos.
Ê sabido que diversos enzimas que ocorrem na natureza tomam parte na lise de coágulos de fibrina e que tais enzimas foram utilizados terapêuticamente na trombose em pacientes, por exemplo em pacientes padecendo de uma enfermidade coronária, nos quais se formaram coágulos armazenadores da vida. Duas enzimas dos citados são a pro-uroquinase (pro
-UK) e a uroquinase (UK). SupÕe-se que a UK seja sintetizada in vivo em cadeia única, na forma cimogénica (pro-UK), que, por sua vez, é convertida na forma de duas cadeias a (UK) por cisão proteolítica. Um número alternativo para a pro-uroquina
plasminogeno urináriocadeiâ única (scu-PA) single chain urinary plasminogen activator>
Ambos os agentes, ou seja a uroquinase (UK) e a prb
-uroquinase (pro-UK) podem utilizar-se na trombose num estado precose do enfarte do miocárdio, a fim de limitar ou inclusive de prevenir uma necrose miocardíaca definida. Utiliza-se a UK em dosagens superiores a 1 000 000 I.U. (international units) para a indicação acima citada; de preferência administra-se tal substância por via intravenosa em doses de 2 000 000 a 3 000 000 I.U. por aplicação. A utilização da pro -uroquinase (pro-UK) para a indicação antes mencionada está em vias de investigação, e os resultados obtidos até agora mostram que são necessárias doses superiores a 6 500 000 I.U.
para conseguir bons resultados.
Originalmente consideraram-se as actividaaes da pro-UK e da UK como estritamente aditivas no melhor dos casos.
Contudo, verificou-se agora que a UK exerce, surpreendentemente, uma actividade sinergística sobre a actividade terapêutica da pro-UK. Verificou-se particularmente que ao administra: ?-se inicialmente um bolus da UK (aplicação de um golpe), a administração subsequente da pro-UK resulta muito mais efitái:
e conduz a uma drástica redução da dosagem total exigida para conseguir um efeito terapêutico benéfico.
Verificou-se igualmente que o citado efeito sinérgico não fica limitado só ao caso em que à administração inicial de UK segue a administração da pro-UK, mas que se encontra tal efeito sinérgico também quando se administra primeiramente a pro-UK e em seguida a UK; ou então quando se administram simultaneamente a pro-UK e a UK, quer por infusões ou injecções em separado, quer numa só injecção a partir de uma seringa de duplo-cilindro, ou então numa só injecção ou infusão de uma mistura de pro-UK e de UK.
A presente invenção oferece, por conseguinte, um método para a lise de coágulos sanguíneos de fibrina em pacientes que necessitam tal tratamento, método que compreende a administração de quantidades eficázes de UK e de pro-UK, quer simultânea ou sucessivamente dentro de um intervalo de tempo suficientemente próximo para proporcionar um efeito sinérgico.
De acordo com uma variante, a invenção oferece a utilização de UK juntamente com pro-UK, sob a forma de combinação livre ou fixa, como agente trombolítico. Numa outra variante, a invenção oferece a utilização da UK para a pre-
bolítico da pro-UK.
agente
protenciação do efeito tronPor efeito sinérgico entende-se uma actividade de lise de um trombo de fibrina (quer se trate de uma lise de rapidez aumentada, quer de uma lise mais ampla ou então de ambas) superior à actividade que se possa esperar do efeito aditivo das duas substâncias activas ao administrá-las independe nt emente uma da outra.
A uroquinase pode utilizar-se quer sob a forma de um baixo peso molecular (LMW-UK, 000 daltons), quer i
sob a forma de um alto peso molecular (HW-UK, W^55 COO daltons), preferindo-se de entre as duas formas a forma HW. A uroquinase pode obter-se a partir de fontes naturais (por exemplo a urina) ou pode obter-se por técnicas da DNA recombinada, técnicas que envolvem a cisão da forma de cadeia úni ca (pro-UK) inicialmente formada, como descrito por W.E. Hol mes et al. Bio/technology 5 925 (1985)· A HW-UK está disponível no comércio como Ukidan (R.T.M.) ou como Actosolv (R.
T.M.), a LMW-UK está disponível como Abbokinase (R.T.Iví.).
De uma maneira semelhante, a pro-UK pode obter-se a partir de urina, como originalmente descrito na patente Europeia n2. 40 258, ou então pode obter-se a partir de cultivos de linhas de células naturais ou de linhas de células transformadas por uma tecnologia da DNA recombinada; a pro-UK pode obter-se em formas que se diferenciam em grau de glicosilação ou de outras substituições.
A pro-UK utilizada de acordo com a presente invenção será normalmente pro-UK humana tendo a sequência de aminoácido como indicada para a pro-UK no Desenho A do pedido de patente europeia 92 182, ignorando a sequência principal de -20 a -1. Contudo, a pro-UK utilizada de acordo com a invenção pode variar da citada estrutura por substituição, omissão ou adição quer num, quer em vários dos radicais amino-ác
1— dos, com a condição de que tenha essencialmente a mesma acti· vidade biológica. Assim, por exemplo, uma pro-UK não humana ou de um composto tal como o descrito no pedido de patente PCT WO 86/04351, tendo um amino-ácido diferente em substitui ção de lis-135 β/ou de phe-157 ou então como descrito no pedido de patente europeia 200 451, tendo as substituições ou cortes no phe-157 ou o lis-158, está compreendido na definição da pro-UK enquanto retenha a actividade biológica.
Além disso, as formas truncadas da pro-UK, por exemplo tal como as descritas por Rijken et al. em Ihrombosis
Research 42, 749-760 θ 761-768, estão incluídas na definição de pro-UK enquanto que retenham actividade biológica. Tais moléculas podem ter o seu amino-terminal em lis-136, correspondendo a uma LW-UK de cadeia única, ou então noutros sítios convenientes, por exemplo em ala-132, iys-144 e glu-1% Formas de uma pro-UK que tem adicionalmente amino-ácidos, por exemplo uma metionina inicial, estão também incluídas sem estarem activas.
De maneira semelhante, a UK utilizada na invenção pode ser diferente, de maneira correspondente, de qualquer das moléculas UK humanas normais (HW-UK e LW-UK) enquanto que a sua actividade biológica fica retida.
Pacientes que podem receber particularmente benefício da presente invenção são pacientes pós-operativos, pacientes que haviam padecido de um enfarte do miocárdio resultando de coágulos e pacientes de uma trombose de uma veia profunda. Mistura-se a pro-UK e a II, quer conjuntamente ou em separado, com uma substância de veículo farmacêuticamente aceitável, por exemplo solução fisiológica, e administra-se parentericamente, quer por via intravenosa quer através de uma injecção nas artérias afectadas ou no coração. A administração intravenosa, que é a preferida, pode ser por infusão, por injecção rápida dada de um golpe, ou quer por uma combinação de ambas as formas.
Antes da administração quer da pro-UK ou da U^, o paciente recebe de preferência, por exemplo, uma injecção rápida de 5 000 I.U. de heparina e, se necessário, depois da administração de pro-UK ou da UK, administra-se ao paciente uma infusão de 1 000 I.U. por hora de heparina. 8 também possível administrar a heparina sob a forma de uma mistura com a pro-uroquinase ou com a uroquinase, ou então sob a forma de uma mistura contendo todos os três componentes.
A quantidade de UK preferida para o uso de acordo com a presente invenção é de 100 000 I.U. a 500 000, I.U., com maior preferência de 150 000 I.U. a 250 000 I.U., em par ticular 200 000 I.U. ou 250 000 I.U.. A quantidade preferida de pro-UK utilizada é inferior a 6 500 000 I.U. com maior preferência está compreendida entre 2 000 000 I.U.
e 4 000 COO
I.U..
A quantidade de UK acima indicada resulta mais eficaz quando é administrada sob a forma de injecção rápida (bolus) uns 15 minutos ou ainda menos antes da administração da pro-UK. Contudo, por razões de facilidade de administração, prefere-se uma mistura de pro-UK e de UK numa só injecção ou infusão, de preferência, sob a forma de uma só injecção rápida (bolus). Por conseguinte, oferece-se, de acordo com um outro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica que compreende uma mistura de UK e de pro-UK conjuntamente com um diluente ou veículo farmacêuticamente aceitável, ou então uma mistura de UK e de pro-UK sob a forma de liofilizado puro.
É também possível, apresentar os componentes da mistura sinérgica da invenção sob a forma de empaquetamento geminado, quer dizer, sob a forma de um só empaquetamento contendo em separado dosagens unitárias de UK e de pro-UK acompanhadas das instruções referentes à administração concomitante.
De preferência, a composição é essencialmente pura, ou seja contem quantidades insignificantes de quaisquer matérias farmacêuticas que não sejam a UK e a pro-UK. Com maior preferência, a composição é analiticamente pura, quer dizer, não contém nenhumas proteínas que não sejam a UK e a pro-UK numa quantidade que pode detectar-se por métodos analíticos disponíveis à data do presente pedido.
No caso de se encontrar presente um diluente ou veículo, trata-se de preferência de água esterilizada como utilizada para injecções ou de solução fisiológica isotónica estéril.
Na composição preparada de acordo com. a presente invenção, a relação em peso entre a UK e a pro-UK está compreendida, de preferência, entre 1:40 e 1; 6,7, com maior preferência entre 1:20 e 1:10, em particular entre 1:15 e 1:10. Be preferência, elabora-se a composição sob formas de dosagem unitária, por exemplo em ampolas para injecção ou em frascos para a infusão, cada uma contendo de 100 000 a 500 G I.U. de UK e de 2 000 000 a 4 000 000 I.U. de pro-UK, com maior preferência 200 000 I.U· de UK e 2 000 000 a 5 000 00C I.U. de pro-UK.
Tal forma de dosagem unitária contem total combinada de UK e de pro-UK de 2 100 000 I.U., 0 que corresponde aproximadamente a 21 teína. Por conseguinte, as quantidades de cada vidual é inferior à quantidade requerida de cada um de tais compostos para conseguir uma trombose óptima no caso de utilizar um composto em ausência terapêutico· uma dosagem
I.U. a 4 43 mg de composto
500 proindi000 do outro no mesmo tratamento aspecto da presente invenção, injecção rápida (bolus) de UK
De acordo com outro ao paciente administra-se uma e uma injecção rápida de pro-UK seguidas de uma infusão de pro-UK. A quantidade da UK administrada rapidamente (bolus) e a descrita anteriormente, ou seja, de preferência de 100 050 a 300 000 I.U., a maior preferência 200 cada sob a forma rápida tre 300 000 e 1 000 000 600 000 I.U., com maior em particular de 150 000 a 250 000 I.U., com 000 I.U·. A quantidade de pro-UK apl está compreendida de preferência enI.U., em particular entre 400 000 e preferência de 500 000 I.U.. Essas . 1—
quantidades podem administrar-se em separado sob a forma de duas injecçoes rápidas, administradas em qualquer sequência, ou então sob a forma de uma seringa em empaquetamentos germina dos; ou então sob a forma de uma só injecção rápida (bolus) de uma mistura de UK e de pro-UK, a qual representa uma outra composição da invenção.
Na citada composição, a relação em peso entre a su bstância UK e a substância pro-UK está compreendida de preferência entre 1:10 e 1:1, em particular entre 1:4 e 1:1,6, com maior preferência de 1:2,5· De preferência, contudo, administra-se a substância UK previamente à administração de qualquer substância pro-UK.
Também poderia ser desejável, administrar heparina conjuntamente com o bolus de UK e/ou de pro-UK. A quantidade de heparina a adicionar às quantidades de UK, de pro-UK ou então de uma mistura de UK/pro-UK acima indicadas está compreendida de preferência entre 1 000 e 10 000 I.U., de maior preferência aproximadamente 5 000 I.U..
A quantidade de pro-UK administrada como infusão posterior, ê de preferência de 100 000 I.U./minuto aproximadamente, quantidade que pode ser dada durante 40 minutos apr ximadamente, ou seja um total de 4 000 000 I.U.. Em muitos casos, consegue-se abrir a artéria ocluída já dentro de JO minutos ou mais rapidamente tão depressa se estabeleça, a artéria está aberta.
ainda, e pode-se parar a infusão por exemplo por angiografia, que
Para a utilização segundo o aspecto acima indicado, a invenção oferece um conjunto que compreende uma dosagem uni tária de UK para injecção, uma dose unitária de pro-UK para injecção, e uma dose unitária de pro-UK para infusão. Talconjunto vem a ser apresentado de preferência numa só embalagem, acompanhada pelas instruções para a administração. As
- 9 ser soluções solução salipodem ou em a forma liofilizaaplicar a injecção. A forma de dosagem unitária de formas de dosagem unitária para injecção estéries de UK ou de pro-UK em água pura na fisiológica, ou então podem estar sob da ou sob a forma de sólido seco por congelação, forma à qual se adiciona água estéril ou solução fisiológica estéril antes de pro-UK destinada a infusão pode ser uma solução numa solução salina fisiológica ou noutro meio aquoso estéril para infusão, ou então sob uma forma de liofilizado ou de um sólido seco por congelação ou de um concentrado líquido a partir dos quais se pode preparar uma solução para infusão. A solução para injecção ou para infusão pode conter outros componentes, por exemplo sais de tampão tais como NagHPO^/NaHgPO^ e agentes de preservação por exemplo manitol e albumina humana, podendo os citados componentes estar presentes igualmente sob formas liofilizadas ou de sólidos secados por congelação.
Nas formas de dosagem unitária destinadas a injecções, a quantidade de UK e de pro-UK é de preferência tal co mo descrito anteriormente; em particular compreende 200 000
I.U. de UK e 500 000 I.U. de pro-UK; a quantidade de pro-UK na forma de dosagem unitária destinada a infusão compreende de preferência de 3 000 000 a 5 000 000 I.U., com maior preferência 4 000 000 I.U..
Gom a combinação de uma baixa dose de UK (200 000
I.U.) e de uma baixa dose de pro-UK (3 000 000 I.U.) pode conseguir-se uma trombose eficaz na maioria dos casos de enfarte de miocárdio. Para conseguir o mesmo nível de sucesso com a substância UK sozinha, precisar-se-ão de dosagens de 2 000 000 a 2 500 000 I.U. em que a uns níveis de dosagem tão elevados se encontraram efeitos secundários, tais como fibrinogenólise sistémica e perda de plasminógeno. Para al- cançar os mesmos
com
sozinha, necessitar-
-se-ão de dosagens superiores a 6 500 000 I.U., por exemplo 9 000 000 I.U.. Estes resultados indicam uma inter-acção sinergística entre a UK e a pro-UK na trombose.
Na presente memória, a quantidade de cada um dos compostos expressa-se em peso (mg) ou em Unidades Internacic nais (I.U.) baseadas na International Reference Preparatior.
of UK ensaiada sobre uma plaqueta de fibrina padrão (Brakms n,
FibrinolysiSj A Standardized Fibrin Plate Method and a Pibri nolytic Assay of Plasminogen, Scheltema e Holkema KV, Amstei dam, 1967, páginas 1-24), A pro-UK ensaia-se depois de activação por plasmina como descrito em: Gurewich. e col., J.Clir. Invest. (1984) 75, pagi^s 1751-1739· A UK (tanto sob a forma de HMW como sob a forma de 1W) e a pro-UK deram activida des específicas similares (aproximadasente 100 000 I.U./mg) de modo que as concentrações de proteína poderão comparar-se (1 IU = 10 ng de proteína).
Visto que a UK está convenientemente disponível en ampolas contendo 250 000 I.U., uma dosagem de 250 000 I.U. de UK pode ser substituída por aquela de 200 000 I.U., em qualquer parte em que esteja descrita na presente memória e nos Exemplos. A utilização das doses de 250 000 I.U. evita a dificuldade de estimar 4/5 de uma ampola, e proporciona os mesmos efeitos benéficos que os indicados para as doses de 200 000 I.U..
EXEMPIO 1:
A uma mulher de 58 anos de idade, padecendo de um enfarte de miocárdio, administrou-se uma injecção rápida de 200 000 I.U. de uroquinase, por via intravenosa, seguida por uma injecção rápida de 1 000 000 I.U. de pro-uroquinase e de uma infusão de pro-uroquinase a uma velocidade de 5,5 milhões
I.U./hora. Conseguiu-se uma perfusão parcial depois de 15 minutos e, ao fim de 50 minutos, uma perfusão completa, quer 11
dizer, depois de se ter administrado um total de 3 250 000
I.U. de pro-uroquinase. Depois de 24 horas seguidas à administração, a perfusão ficou sendo completa.
EXEMPLO 2;
A um paciente (homem) sofrendo de um enfarte do miocárdio administrou-se uma mistura de 200 000 I.U. de uroquinase e de 2 500 000 I.U. de pro-uroquinase por via de infusão durante 15 minutos. Ao fim de 15 minutos, tinha-se cor seguido uma perfusão completa.
EXEMPLO 3-‘
Formas de dosagem
a) Mistura destinada a injecção
Dissolvem-se 200 000 I.U. de UK e 2 000 000 I.U. de pro-UK em 20 ml de solução salina isotónica estéril e introduzem-se a solução em ampolas de injecção.
b) Mistura liofilizada
Liofiliza-sé uma solução que consta de 200 000 I.U. de UK e de 3 000 000 I.U. de pro-UK e o resíduo sólido intro duz-se numa ampola ou frasco ao qual se pode adicionar solução fisiológica para injecção.
c) Seringa com ampolas germinadas^
Uma ampola da seringa pré-embalada contem 200 000
I.U. de UK em 10 ml de solução fisiológica isotónica estéril, a outra ampola contem 3 000 000 I.U. de pro-UK em 10 ml de solução fisiológica isotónica estéril.
d) Embalagem germinada
Uma embalagem germinada compreende uma ampola contendo 200 000 I.U. de UK sob a forma liofilizada e outra ampola contendo 3 000 000 I.U. de pro-UK sob a forma liofiliza da, com as instruções para a administração concomitante.
EXEMPLO 4;
Elaboram-se, além disso, as formas de dosagem do Exemplo 3 utilizando 500 000 I.U. de pro-UK em vez das 2 000 000 ou 3 000 000 I.U. da pro-UK usadas em tal Exemplo
3.
EXEMPLO 5:
Numa experiência clínica que se presume aberta, efectuada em diversos centros, utilizou-se o seguinte protocolo.
Critérios para a inclusão
1) Dor, característica para um enfarte do miocárdio, com uma duração de 30 minutos, como mínimo.
2) Princípio dos sintomas menos de 5 horas que precedem ao início da terapêutica de lise.
3) Achados de electrocaraiograma característicos de um enfarte do miocárdio.
4) Consentimento do paciente depois de ser informado. Critérios para uma exclusão
1) contra-indicações para uma angiografia coronária
2) contra-indicações para uma terapêutica de lise
a) princípio da terapêutica com heparina ou cumarina
b) punção arterial ou venosa nos últimos 8 dias
c) acidente cerebrovascular nos últimos dois meses
d) hemorragia activa
e) úlcera estomacal ou duodenal durante o último ano
f) operação cirúrgica nos últimos 8 dias
g) diátese hemorrágica
3) bloqueio incompleto da artéria coronária (demonstrado poi angiografia coronária)
4) reperfusão parcial ou completa depois de administração de nitroglicerina
5) como devido a um ataque cardíaco
6) enfermidade grave do coração on das válvulas cardíacas, cardiomiopatia hipertrófica
7) enfermidades sérias dos rins ou do fígado podendo afectar a excreção da pro-uroquinase
8) utilização de contraceptivos por via oral.
Processo
Os pacientes cumprindo os critérios acima citados para serem admitidos aos ensaios recebem 5 000 I.U. de heparina, depois do que se lhes faz uma angiografia coronária. No caso de se observar um bloqueio arterial total, administra-se-lhes por via intracoronária, 100-200 ug de nitroglicerina, e repete-se a angiografia do vaso bloqueado. Se, depois da administração da nitroglicerina, não pode observar-se nenhuma abertura do vaso, administrar-se-ão ao paciente 200 000 I.U. de alta HW-uroquinase sob a forma de injecção rápida (bolus) por via intravenosa, seguida de 500 000 I.U. de pro-u.roquinase administrada durante 3 minutos sob a forma de injecção rápida, por via intravenosa. Imediatamente de pois, administra-se ao paciente uma infusão intravenosa, durante 40 minutos, de 4 000 000 I.U. de pro-UK. Efectuam-se angiografias coronárias em intervalos de 15 minutos a fim de controlar 0 progresso da trombose; uma vez conseguida ume lise completa, repete-se a angiografia aos 60 minutos, e tam bém depois de 24 horas e depois de 3 semanas seguintes ao tratamento a fim de ter um control em relação a uma re-oclus ao.
Resultados
Dos 19 pacientes submetidos ao tratamento de acordo com 0 protocolo, 14 (ou seja 74%) mostraram uma re-abertura ou patência da artéria ocluída, depois de ter recebido a infusão durante 40 minutos. Destes pacientes, dois mostraram uma re-oclusão ao fim de 24 horas.

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES:
    lã. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica contendo uma mistura sinérgica de uroquinase com pro-uroquinase com actividade trombolítica, caracterizado pelo facto de compreender misturar-se uroquinase com pro-uroquinase numa proporção que origina um efeito sinérgico e liofilizar-se essa mistura e eventualmente misturar-se esta combinação com um diluente e ou um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  2. 2â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a relação em peso entre a uroquinase e a pro-uroquinase ser de 1 : 40 a 1: 6,7·
    - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a relação em peso entre a uroquinase e a pro-uroquinase ser de 1 : 4 a 1 : 1,6.
  3. 4â. - Método para provocar a lise de coágulos sanguíneos de fibrina em pacientes que necessitam esse tratamento, caracterizado pelo facto de se lhes administrar quantidades eficazes de uroquinase e de pro-uroquinase simultâneamente ou sucessivamente dentro de um intervalo suficientemente curto para proporcionar um efeito sinérgico, de preferência compreendidas entre cerca de 100 000 a 300 000 unidades internacionais de uroquinase e entre 2 000 000 a 4 000 000 unidades internacionais de pro-uroquinase, eventualmente depois da administração duma dose de 5 000 unidades internacionais de heparina.
PT85848A 1986-10-03 1987-10-01 Process for the preparation of pharmaceutical compounds with thrombolitic activity containing an urokinase and pro-urokinase synergic mixture PT85848B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868623823A GB8623823D0 (en) 1986-10-03 1986-10-03 Therapeutic lysis of fibrin blood clots
GB868628741A GB8628741D0 (en) 1986-12-02 1986-12-02 Therapeutic lysis of fibrin blood clots
GB878707551A GB8707551D0 (en) 1987-03-30 1987-03-30 Therapeutic lysis of fibrin blood clots
GB878715678A GB8715678D0 (en) 1987-07-03 1987-07-03 Therapeutic lysis of fibrin blood clots

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT85848A PT85848A (en) 1987-11-01
PT85848B true PT85848B (en) 1990-01-12

Family

ID=27449820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT85848A PT85848B (en) 1986-10-03 1987-10-01 Process for the preparation of pharmaceutical compounds with thrombolitic activity containing an urokinase and pro-urokinase synergic mixture

Country Status (19)

Country Link
KR (1) KR960002738B1 (pt)
AU (1) AU7932587A (pt)
BE (1) BE1002058A4 (pt)
CA (1) CA1323300C (pt)
CH (1) CH678599A5 (pt)
DE (1) DE3731776A1 (pt)
DK (1) DK519287A (pt)
FI (1) FI874320A (pt)
FR (1) FR2605225B1 (pt)
GR (1) GR871528B (pt)
HU (1) HUT47032A (pt)
IL (1) IL84061A0 (pt)
IT (1) IT1230114B (pt)
LU (1) LU87007A1 (pt)
MY (1) MY101943A (pt)
NL (1) NL8702234A (pt)
NO (1) NO874143L (pt)
PT (1) PT85848B (pt)
SE (1) SE466531B (pt)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8503097A (nl) * 1985-11-11 1987-06-01 Leuven Res & Dev Vzw Geneesmiddel met thrombolytische werking.

Also Published As

Publication number Publication date
IT1230114B (it) 1991-10-07
FI874320A (fi) 1988-04-04
IT8748444A0 (it) 1987-10-02
FI874320A0 (fi) 1987-10-01
FR2605225A1 (fr) 1988-04-22
SE466531B (sv) 1992-03-02
DE3731776A1 (de) 1988-05-05
CA1323300C (en) 1993-10-19
NO874143D0 (no) 1987-10-01
LU87007A1 (fr) 1988-05-03
MY101943A (en) 1992-02-15
PT85848A (en) 1987-11-01
DK519287D0 (da) 1987-10-02
NO874143L (no) 1988-04-05
NL8702234A (nl) 1988-05-02
CH678599A5 (pt) 1991-10-15
FR2605225B1 (fr) 1994-02-04
SE8703788L (sv) 1988-04-04
BE1002058A4 (fr) 1990-06-12
SE8703788D0 (sv) 1987-10-01
GR871528B (en) 1988-02-23
AU7932587A (en) 1988-04-14
KR960002738B1 (ko) 1996-02-26
IL84061A0 (en) 1988-03-31
DK519287A (da) 1988-04-04
KR880004821A (ko) 1988-06-27
HUT47032A (en) 1989-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62913B1 (bg) Подобрени концентрирани инжекционни и инфузионни разтвори за интравазално прилагане
JPS6236332A (ja) 医薬投与単位
HU195733B (en) Process for preparing a pharmaceutical composition containing tissue plasminogen activator
JP2002515447A (ja) 抑制されない血管内フィブリンクロット形成の予防および治療のための組成物および方法
JP2820699B2 (ja) 血栓溶解剤
US5055295A (en) Lysis of fibrin blood clots with urokinase and pro-urokinase
PT85848B (en) Process for the preparation of pharmaceutical compounds with thrombolitic activity containing an urokinase and pro-urokinase synergic mixture
US5366730A (en) Stabilized compositions having human tissue type plasminogen activator enzymatic activity
US9211317B2 (en) Method of using prourokinase in facilitated percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction
JP2958650B2 (ja) 新規な血栓溶解組成物
ES2210298T3 (es) Composicion trombolitica.
EP2501399A2 (en) Treatment of acute ischemic stroke or intracranial bleeding with tpa and carbamylated erythropoietin
CA2046598C (en) T-pa solubilisation
GB2197195A (en) Urokinase compositions for treating thrombosis
JPS62155222A (ja) 抗血栓医薬組成物
Evensen et al. The effect of endotoxin on factor VII in rats: in vivo and in vitro observations
JPH0369332B2 (pt)
WO2005074979A1 (fr) Utilisation de la prourokinase pour le traitement du syndrome pulmonaire thrombo-embolique ou de l'occlusion de l'artere centrale de la retine
JPH11199508A (ja) 臓器不全治療剤
Sasahara Fundamentals of fibrinolytic therapy
WO1995033471A1 (en) Intravasal thrombolysis
Tsitouris et al. Effects of arterial occlusion on the fibrinolytic system: An experimental study in dogs∗
JPH08268910A (ja) プロテインcの皮下投与のための薬剤
JPS6259221A (ja) 組織プラスミノ−ゲン活性化因子含有組成物
JPH0769921A (ja) 網膜血管閉塞症予防治療剤