BG62913B1

BG62913B1 - Подобрени концентрирани инжекционни и инфузионни разтвори за интравазално прилагане

Info

Publication number: BG62913B1
Application number: BG102644A
Authority: BG
Inventors: Ulrich Speck; Gabriele Schuhmann-Giampieri; Peter Muschick; Werner Krause
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-01-25
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2000-11-30
Also published as: DK0876140T3; BR9707081A; CA2244209A1; DE19703816A1; NO983438L; CA2244209C; SK101398A3; EP0876140B1; CZ234898A3; KR100505772B1; PT876140E; US6638913B1; NO983438D0; WO1997026862A2; ES2208884T3; KR19990081979A; JP2000505789A; CN1209751A; AU2150497A; HUP9901355A2

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до приложение на добавки към концентрирани инжекционни и инфузионни разтвори за намаляване на късни реакции на свръхчувствителност както и инжекционния и инфузионни разтвори, съдържащи тези добавки.

Предшестващо състояние на техниката

За някои терапевтични и диагностични медицински приложения се използват интравазално големи обеми концентрирани и/или вискозни разтвори. Примери за това са преди всичко инфузионни разтвори за даване на големи количества от хранителни вещества, осмотични или колоидноосмотични активни субстанции и контрастни вещества. Обикновено тези разтвори се използват в количество от 0,5 до 20 ml/kg телесно тегло. Разтворите съдържат общо 100 или повече тегловни процента активно вещество както и спомагателни вещества и обикновено са по-вискозни от кръвта. Отчасти става въпрос и за нискоконцентрирани, нискодозирани емулсии или заготовки с комплексни структури, например мицели или липозоми. Тези разтвори предизвикат многобройни различни странични действия, между които на първо място е острата реакция. Такива действия се отнасят до метаболитни или токсични ефекти на приетите субстанции. Действията се проявяват при частично високи, екстремно високи и нефизиологичен осмолитет на разтворите, нефизиологични и вредни разтворители и стабилизатори и буфери. Освен това се наблюдават остри алергични или алергичноподобни реакции. Междувременно са установени причините за повечето от тези нежелани действия и са отстранени чрез подобрени активни вещества и заготовки. По този начин съществено се редуцират честотата и степента на страничните действия. Изследванията от последните години показват, че един по-ранен, по-рядък и във всички случаи по-слабозабележим вид странични действия изисква повишено внимание и създава проблеми, по-специално алергични или особени по-малко зависими от дозировката и често необясними бързи или късни (от часове до дни) реакции на свръхчувствителност след приемането. Тези реакции например са кожни реакции, уртикария, обриви, подобни на тези от коприва, отоци и други външни симптоми, както и по-рядко тежки дихателни смущения и шокови 5 състояния, в които те прерастват.

Предмет на изобретението следователно са добавки към висококонцентрирани и/или вискозни разтвори както и заготовки, съдържащи микрочастици, които заготовки са предназначени за 10 интравазално (венозно) приемане, които намаляват и отстраняват острите или забавени реакции на свръхчувствителност или намаляват честотата и интензитета им. Описано е приложението на добавки към разтвори, съдържащи активни 15 вещества, с цел намаляване на острите или късните реакции на свръхчувствителност.

От състоянието на техниката са известни добавки за инжекционни и инфузионни разтвори. Прилагат се електролити, захари и захарни алко20 холи, например манит за нагаждане на осмозитета на хипотонни разтвори на активни вещества към осмозитета на кръвта. По изключение към разтворите на активни вещества се добавят електролити тогава, когато осмозитетьт чрез това се 25 повишава в сравнение с този на кръвта (WO 90/11094). С тези добавки се подобрява локалната поносимост при контакт на приложения разтвор на активно вещество с кръвоносните съдове и тъканите, по-специално със сърцето. Използват 30 се също така стабилизатори и буфери. Рентгеново контрастно вещество може да се добави преди употребата на хепарин или други субстанции, за да се подобри предпазването от съсирване при обратен ток на кръв в предварително запълнените 35 с контрастно вещество катетри и спринцовки / Jackson, D. М. A. und Р. Dawson: Current usage of contrast agents, anticoagulant and antiplatelet drugs in angiography and angioplasty in the U. K., Clinikal Rabiology 50, 699 - 704, (1995); Miller, 40 D.L.; Heparin in angiography: Current patterns of use, Radiology 172,1007-1011, (1989), WO 94/14478/. Тези смеси намират също така приложение предимно при вкарване в артериите или при рентгенологично представяне на вените,където става 45 дума за локално и несистемно защитно действие на предпазващите от съсирване от гледна точка на образуването на тромби. Добавянето на локална анестетика за рентгенови контрастни вещества като болкоуспокояваща е преодоляна чрез разви50 ването на по-малко силните хипертонии препарати. Използват се или се препоръчват вазодилататори, простациклини, карбамид и други субстанции за подобряване на микроциркулацията или за повишаване на активността на контрастните средства (DE 4 135 193, DE 4 446 694). По-късно са добавени подходящи разтвори на контрастни вещества на терапевтични активни субстанции или препарати, така че да е осигурено тяхното разпределение в тъканите или оттичането им в кръвоносната система. Инфузионните разтвори се прибавят за разреждане при терапия. Досега като добавки за рентгенови контрастни средства са използвани Na₂Ca ЕДТА/като стабилизатор, обикновено в количество около 2 mmolar/, натриев цитрат и трис/хидроксиметил/-метиламин /”Трис”//НС1/ като буфер, в граници от 10 до 20 mmolar и неорганични и органични основи, включително основни аминокиселини/като противойон за киселините на контрастните вещества/. През последните 30 години се намалиха тези добавки, с цел евентуалното отстраняване на нежелателни физиологични ефекти. Физиологичните неорганични йони се добавят, за да коригират електролитната среда, папаверин и простациклин - за подобряване изображението на съдовете, локалната анестетика - за облекчаване на болката, и карбамида - за подобряване изображението на бъбреците и пикочните пътища на рентгенови контрастни вещества. Известен е един преглед от S.H.Kim, H.K.Lee und M.C.Han: “Incompatibility of water - soluble contrast media and intravascular pharmacologic agents”, an in vitro study, Investigative Radiology 27, 45 - 49, 1992. Ограниченото асоцииране на молекулите на рентгеновото контрастно вещество в разтвора за вкарване се определя като недостатък, тъй като води до нефизиологично увеличаване на осмозитета.

Техническа същност на изобретението

Проблемът, решен с изобретението, добива значение едва през последните години. Първите публикации за системни изследвания върху късни реакции на свръхчувствителност след приемане на контрастни средства датират от средата на 80 -те години. Честотата на тези реакции е намаляла вследствие на подобряването на острата поносимост на модерните препарати. Новите нетоксични рентгенови контрастни средства причиняват по-малко алергични остри странични действия в сравнение с използваните досега силно хипертонии йонни контрастни средства. Поради това е изненадващо, че се повишава честотата на късните реакции на свръхчувствителността.

Късни реакции са тези, които се наблюдават едва от един до няколко часа след приемане на посоченото средство. Все още няма оконча5 телна хипотеза за причините и механизмите на протичащите късни реакции и не е ясно дали някои от острите странични действия са предизвикани от механизми, подобни на тези, предизвикващи късни реакции.

Предмет на изобретението е добавянето на съответни добавки към контрастните средства, които съществено намаляват острите и късните реакции на свръхчувствителност или напълно ги отстраняват.

Намаляването и отстраняването на реакциите на свръхчувствителност се осъществява чрез добавянето на физични или фармакологични действащи субстанции към иначе непроменени инфузионни или инжекционни разтвори. Действи20 телно активните съставни части на разтворите, например контрастните субстанции или структури, остават непроменени.

Като добавки са подходящи следните три групи субстанции:

а/ Субстанции, които намаляват самоасоциацията на молекулите на активното вещество или активните компоненти във висококонцентрираните инфузионни разтвори.

Към този клас субстанции се отнасят фи30 зиологично поносими електролити, например натриев хлорид, магнезиев двухлорид, натриев ацетат, меглуминхлорид, Na₂Ca ЕДТА. Изходящи са също така аминокиселини, например глицин, левцин, лизин, аспаргин и аспаргинова киселина, 35 фенилаланин, триптофан и техни неутрални, физиологични поносими соли и амиди. Тази функция може да се изпълнява от буфери като трие/ солна киселина, натриев цитрат или от неутрални субстанции като карабмид. Концентрацията на до40 бавките, целящи отстраняване на асоциирането на молекулите на активното вещество, трябва да се подобри така, че да бъде постигнат ясно изразен ефект, без осмозитетът на разтворите физиологично да достига много проблематични стойности 45 /например 3000 mocm/kg Н₂О/ и без да се достигат токсични опасни концентрации или дозировки на добавките, или вискозитетът на разтвора се повишава сам съществено след прибавяне на добавки с високи концентрации. Един такъв само50 асоцииращ ефект може да бъде установен например при понижаване вискозитета на разтвора въпреки добавянето на едно или повече вещества /това означава въпреки увеличаването на концентрацията на разтвора - общата концентрация/.

Особено подходящите концентрации на добавките се движат в границите от 1 до около 2000 mmolar, но за предпочитане е в границите от 4 до 1000 mmolar. Не се вземат под внимание използваните за буфериране и стабилизиране на рентгеновите контрастни вещества субстанции в концентрационни граници около 30 mmolar. Самоасоцииращото действие на добавките може да се отчете чрез измерване на вискозитета на разтворите, измерване на осмозитета или чрез други познати физически методи за измерване.

Ь) Субстанции, които повишават осмозитета на разтворите, съдържащи активни вещества.

В този случай не става въпрос за нагаждане на хипотонния разтвор към осмозитета на кръвта, а за повишаване на осмозитета на инфузионните или инжекционните разтвори над изотонния. Добавките не трябва да доразвиват фармакологичното действие, а да се подсигури тялото с тях. Такива например са концентрираните хипертонии разтвори на хранителни вещества, за да се въведат хранителни вещества, електролитните разтвори, за да се въведат електролити, или маннитните разтвори, за да се предизвика осмотична диуреза per se, които в конкретния случай не се разглеждат. Тези разтвори се използват във висококонцентрирана форма, само за да намалят вкараните обеми. Намаляването и отстраняването на острите или късните реакции на свръхчувствителност се постига чрез добавки на осмотични активни физиологично поносими субстанции към съответни изотонни инфузионни или инжекционни разтвори. Подходящи вещества като добавка в този смисъл са физиологично поносими неорганични или органични соли, например натриев хлорид, натриев ацетат, етаноламиноацетат, соли на аминокиселини, захари като глюкоза, галактоза, рибоза, както и алкохоли като пропандиол, глицерин, манит. Предпочитани са добавките с по-ниско молекулно тегло, високо обемно разпределение и бързо метаболитно действие. По-малко предпочитани са субстанциите, съответно дозировките, които имат силно осмотично диуретично действие. За да изпълнят своята задача, посочените добавки трябва да повишават осмозитета на инфузионните или инжекционните разтвори наймалко 500 mosm/kg вода над осмозитета на кръвта. Предпочитано е повишаване осмозитета на инфузионните, съответно на инжекционните, разтвори сумарно най-малко 100 mosm/kg вода, в случаите на натриев хлорид - най-малко от 160 mosm/kg вода, на 400 до 1500 mosm/kg вода. Много от използваните за повишаване на осмозитета добавки се прилагат и досега в инфузионните, съответно инжекционните, разтвори. При това добавките предизвикват постигане на изотоничност на разтворите или се подбират такива концентрации на добавките, които са достатъчни за достигане на желан фармакологичен ефект, без да се повишава нежелателно осмозитетьт на разтворите. Развитието на контрастните средства през последните десетилетия има за цел понижаване на осмозитетьт до изотоничност. Новото е повишаването на осмозитета в границите на хипертоничност чрез прилагането на неактивни добавки, за да се повиши поносимостта към тези средства.

с/ Субстанции с действие върху имунологичните процеси.

Особено подходящи са онези субстанции, които въздействат върху спомагателната система и на активирането на коагулиращата система. Известни са различни в това отношение активни субстанции и класове субстанции (Asghar, S.S.: Pharmacological Reviews 36, 223 - 244, 1984). Приложението на тези субстанции не може да е обаче системно или локално профилактично, или терапевтично прилагане. Локален ефект се постига по време на смесващи и разреждащи процеси при и след инжектиране или инфузия на концентрирани разтвори от активни вещества. Само през това време и по време на процесите на разреждане е налице необходимата за локално действие концентрация на добавките, които премахват инициирането на реакции на свръхчувствителност. Приетите с разтворите на активни вещества дозировки на възпрепятстващи спомагателните системи вещества не са достатъчни, за да осигурят по-продължителен и/или общ протективен или терапевтичен ефект. Обратно, директното добавяне на субстанции към инфузионни или инжекционни разтвори позволява да бъдат подбрани такива ниски дозировки и приемането да бъде така разположено във времето, че да не се получи нежелателно увреждане на имунната система на пациентите или да настъпят физиологични процеси на коагулация. Като примери за подходящи добавки могат да се посочат хепарин ε-аминокапронова киселина, лизин, аргинин, орнитин, цистеин, хомоцистеин, пептиди/например триптофан - триозин, глутамини/, полилизин, полииминокиселини, сурамин, хлорпромазин и мезопорфирин. Някои представители от тях и преди са използвани като добавки или съставни части на рентгенови контрастни вещества. Известно е, че могат да се смесват рентгенови контрастни вещества за изобразяване на кръвоносни съдове с хепарин чрез катетър, за да се предотврати съсирването на кръвта, която в даден случай се връща отново в катетъра или спринцовката. Следователно, приложението има смисъл само когато е налице по-продължителна пауза между отделните инжекции. При интравенозното приемане не се обсъжда добавката за противосъсирване, тъй като обратният ток от кръв във венокат или спринцовка се предотвратява по друг начин. Необходимостта от използване на тези добавки в артериографията е спорна. Аминокиселини се препоръчват като съставни компоненти за рентгенови контрастни вещества, а също така и се прилагат. Става въпрос за основни аминокиселини, които са намерили приложение като противойони за йодосъдържащите рентгенови контрастни средства на киселинна основа. Те се добавят поединично вместо използваните катиони като Na* или Mg. За лизиновата сол на амидотрикиселината е описана подобрена поносимост в сравнение с другите соли, но тя не се отнася до късни реакции на свръхчувствителност.

Концентрациите на посочените добавки в инфузионни и инжекционни разтвори могат да се подбират толкова ниски, че системният ефект да се запази ограничен или да не е от решаващо значение за протективното действие.

Като примери могат да бъдат посочени следните:

хепарин ε-аминокапронова киселина лизин - HCI полилизин мезопорфирин глутатион

0,1-50 IE/ml

0,01 - 20 mg/ml

0,1 -100 mg/ml

0,01 - 10 mg/ml

0,01 -2 mg/ml

0,1-50 mg/ml

От особен интерес е възможността различни ефекти да се постигнат с едно и също добавено вещество. Например трис/HCI действа едновременно недисоцииращо, повишаващо осмозитета и буферира инфузионните разтвори в желана насока. С ε-аминокапронова киселина, както и с обичайните аминокинелини, може едновременно да се постигнат повече от посочените желани действия. По този начин се предотвратява инфузионните или инжекционните разтвори в съставите си да имат комплекси. Също така предпочитани са онези добавки, които не само предотвратяват къси реакции на свръхчувствителност, но и едно5 временно предизвикват други важни функции на инфузионните или инжекционните разтвори, например намаляване на вискозитета, стабилизиране на разтворите, буфериране и определен допълнителен фармакологичен ефект. Едно съще10 стаено предимство на добавките съгласно изобретението си изразява в това, че в повечето случаи не се налага допълнително третиране на пациентите. Приетите с инфузионните или инжекционните разтвори добавки действат веднага и 15 едновременно с инжектирането им и при това еднократно. Протективното действие се постига при ниски концентрации /общи/ на добавките в сравнение с тези, които биха били необходими при отделна профилактика или терапия на реак20 ции на свръхчувствителност. Много от активните добавки в комбинация с инфузионните или инжекционните разтвори са единични (отделни) и фармакологично инертни и не оказват забележимо въздействие върху имунната система, а само 25 намаляват нежеланите действия на концентрираните инфузионни или инжекционни разтвори. Посочените добавки предизвикват в различна степен намаляване на активирането на имунната система и на нежелателни фармакологични ефек30 ти. Получава се едно ограничаване приемането на същинското вещество от инжекционните или инфузионните разтвори в имунологично важните клетки и тъкани. Намаляват се описаните в началото остри и късни реакции на свръхчувствител35 ност по отношение на тяхната честота и степен и като цяло поносимостта се подобрява.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери поясняват получаването на формулировки съгласно изобретението, без да го ограничават.

Пример 1. 59,803 g йотролан и 0,050 g Na₂Ca ЕДТА и 0,040 g NaHCO₃ и 0,876 g натриев 45 хлорид се разтварят в дестилирана вода, така че да се получи краен обем от 100 ml при 20“С. Готовият разтвор се автоклавира в здраво затворено инфузионно шише в продължение на 20 min при температура 121°С. Осмозитетьт на разтвора 50 при 37°С възлиза на 644 mosm/kg Н₂О, плътността е 1,319 g/ml и вискозитетът е 6,15 mPas обикновено при 37°С.

Пример 2.59,803 g йотролан и 0,010 g Na₂Са ЕДТА и 0,040 g натриев кисел карбонат и 2,250 g глицин се разтварят в дестилирана вода, така че крайният обем да бъде 100 ml при 20С. Готовият разтвор се автоклавира в здраво затворено инфузионно шише в продължение на 20 min при температура 121°С. Осмозитетьт на разтвора при 37°С възлиза на 724 mosm/kg Н₂О, плътността е 1,37 g/ml и вискозитетът е 6,96 mPas обикновено при 37°С.

Пример За). 59,803 g йотролан и 0,010 g Na₂ Са ЕДТА и 0,040 g натриев кисел карбонат и 1,800 g карбамид се разтварят в дестилирана вода така, че крайният обем да бъде 100 ml при 20°С. Готовият разтвор се стерилизира и при стерилни условия с него се пълнят инфузионни шишета и стерилно се затварят. Стойностите при 37°С за осмозитета на разтвора са 608 mosm/kg Н₂О, плътността е 1,319 g/ml и вискозитетът е 6,16 mPas.

Пример ЗЬ). 59,803 g йотролан и 0,010 g Na₂Ca ЕДТА и 0,040 g кисел натриев карбонат и 15,600 g карбамид се разтварят в дестилирана вода, така че крайният обем да бъде 100 ml при 20°С. Крайният разтвор се автоклавира в здраво затворено инфузионно шише в продължение на 20 min при температура 121°С. Стойностите при 37°С за осмозитета на разтвора са 3140 mosm/kg Н₂О, плътността е 1,325 g/ml и вискозитетът е 5,35 mPas.

Пример 4.59,803 g йотролан, 0,010 g Na₂Ca ЕДТА и 0,121 g трие се разтварят в дестилирана вода, така че крайният обем да бъде 95 ml при 20°С. Стойността на pH се коригира с 1н HCI до 7,2. Довежда се до 100 ml. Готовият разтвор се автоклавира в здраво затворено шише в продължение на 20 min при температура 121°С. Стойностите при 37°С възлизат за осмозитета на разтвора на 278 mosm/kg Н₂О, плътността е 1,308 g/ml и вискозитетът е 5,69 mPas.

Пример 5. 61,13 g йодиксонол и 0,010 g Na₂Ca ЕДТА, и 0,121 g трие и 5,405 g галактоза се разтварят в дестилирана вода, така че крайният обем да бъде 95 ml при 20°С. Стойността на pH се коригира с 1н HCI до 7,2. Довежда се до 100 ml. Готовият разтвор се автокалвира в здраво затворено шише в продължение на 20 min при температура 121°С. Разтворът има осмозитет при 37°С 532 mosm/kg Н₂О.

Пример 6. 61,13 g йодиксанол и 0,010 g Na₂ СаЕДТА и 0,121 g трие и 1000 ²Е хепарин и 1,32 mg ε-аминокапронова киселина се разтварят в дестилирана вода, така че крайният обем да бъде 95 ml при 20°С. Стойността на pH се коригира с 1н HCI, съответно натриева основа, до

7,2. Допълва се до 100 ml. Разтворът се автоклавира в продължение на 20 min при температура 121°С.

Пример 7. 62,344 g йопромид и 0,010 g Na₂Ca ЕДТА и 0,121 g трие и 200 ²Е хепарин се разтварят в дестилирана вода, така че крайният обем да бъде 95 ml при 20°С. Стойността на pH се коригира до 7,2 с 1н НС². Готовият разтвор се автоклавира в добре затворено инфузионно шише при 121°С. Разтворът има осмозитет 564 mosm/kg вода, плътността му е 1,318 g/ml и вискозитетът му е 4,60 mPas обикновено при 37°С.

Пример 8. 68,346 g йотролан и 0,010 g Na₂Ca ЕДТА и 0,121 g трие и 2000 IE хепарин се разтварят в дестилирана вода, така че крайният обем да бъде 95 ml при 20°С. Стойността на pH се коригира до 7,2 с 1н HCI. Разтворът се довежда до 100 ml. Готовият разтвор се автоклавира в добре затворено инфузионно шише при 121°С в продължение на 20 min. Разтворът има осмоситет 312 mosm/kg Н₂О, плътността му е 1,371 g/ml и вискозитетът му е 11,6 mPas обикновено при 37°С.

Пример 9. 59,803 g йотролан и 0,010 g Na₂Ca ЕДТА и 2,193 g лизин се разтварят в дестилирана вода, така че крайният обем да бъде 95 ml при 20°С.Стойността на pH се коригира до 7,2 с 1н HCI. Разтворът се довежда до 100 ml Готовият разтвор се автоклавира в добре затворено инфузионно шише, при 121°С в продължение на 20 min. Разтворът има осмозитет 543 mosm/kg Н₂О, плътността му е 1,315 g/ml и вискозитетът му е 6,2 mPas обикновено при 37°С.

Примера 10. 59,803 g йотролан и 0,010 g Na₂Ca ЕДТА и 1,46 g лизин се разтварят в дестилирана вода така, че крайният обем да бъде 95 ml при 20°С. Стойността на pH се коригира с 1н HCI до 7,2. Разтворът се довежда до 100 ml. Готовият разтвор се автокалвира в добре инфузионно шише при 121°С в продължение на 20 min. Разтворът има осмозитет 445 mosn/kg Н₂О, плътността му е 1,311 g/ml и вискозитетът му е 6,0 mPas обикновено при 37°С.

Пример 11. 59,803 g йопромид и 0,010 g Na₂Ca ЕДТА и 3,07 g глутатион се разтварят в дестилирана вода, така че крайният обем да е 95 ml при 20°С. Стойността на pH се коригира с 1н HCI съответно с 1н NaOH, до 7,2. Разтворът се довежда до 100 ml. Готовият разтвор се автоклавира в добре затворено инфузионно шише при температура 121°С в продължение на 20 min. Разтворът има осмозитет 455 mosm/kg Н₂О, плътността му е 1,312 g/ml и вискозитетът му е 6,2 mPas обикновено при 37°С.

Пример 12. 78,886 g йопромид и 0,010 g Na₂Ca ЕДТА и 0,292 g лизин се разтварят в дестилирана вода, така че крайният обем да бъде 95 ml пир 20°С. Стойността на РН се коригира с 1н HCI до 6,8. Разтворът се допълва до 100 ml. Готовият разтвор се автоклавира в добре затворено инфузионно шише в продължение на 20 min при 121°С. Разтворът има осмозитет 780 mosm/kg Н₂О, плътността му е 1,403 g/ml и вискозитетът е 9,7 mPas обикновено при 37°С.

Пример 13.64,7 g йохексол и 0,010 g Na₂Ca ЕДТА и 0,121 g трие и 5,7 mg мезопорфирин се разтварят в дестилирана вода така, че крайният обем да бъде 95 ml при 20°С. Стойността на pH се коригира с 1н HCI до 7,4. Разтворът се допълва до 100 ml. Готовият разтвор се филтрира стерилно. Разтворът има осмозитет 670 mosm/ kg Н₂О, плътността му е 1,344 g/ml и вискозитетът му е

5,9 mPas обикновено при 37°С.

Claims

Патентни претенции

1. Приложение на физиологично поносими неасоциирани електролити в концентрации от 2 до 2000 mmol/Ι или на буфери в концентрации от 20 до 2000 mmol/Ι като добавки към концентрирани инжекционни и инфузионни разтвори за отстраняване или намаляване на остри или късни реакции на свръхчувствителност при условие, че при случаите на мономерни или димерни нейонни контрастни средства добавеният като неасоцииран електролит натриев хлорид е в концентрация, по-висока от 80 mmol/Ι, и в случаите на азотсъдържащи буфери като добавки към Ν-βхидроксиалкилирани контрастни средства концентрацията е от 50 до 2000 mmol/1.
2. Приложение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че соли на комплексообразуватели се използват в концентрации, повече от 0,5 mg/ml или повече от 1,2 mmol/1.
3. Приложение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че се прилагат неорганични соли при условие, че натриевият хлорид в случаите на разтвори от мономерни или димерни нейонни контрастни средства е в концентрация повече от 80 mmol/1.
4. Приложение на повишаващи осмозитета субстанции в една концентрация, която предизвиква повишаване на осмозитета сумарно наймалко 200 mosm/kg Н₂О, в случаите на натриев хлорид - най-малко от 160 mosm/kg Н₂О до 500 - 1500 mosm/kg Н₂О и приложение на тези субстанции като добавки към концентрирани ин жекционни и инфузионни разтвори за отстраняване или намаляване на остри или късни реакции на свръхчувствителност.
5. Приложение на аминокиселини, на техни соли и на амиди като добавки към разтвори на йонни и нейонни контрастни средства в количество, което е извън това, което е необходимо за заместване на наличните в молекулата на контрастното средство водородни атоми и за отстраняване или намаляване на късни реакции на свръхчувствителност.
6. Приложение на инхибитори на допълнителното активиране в концентрации от 0,01 до 100 mg/ml като добавки към концентрирани или съдържащи частици инжекционни и инфузионни разтвори за отстраняване или намаляване на острите или късните реакции на свръхчувствителност.
7. Приложение на хепарин или други частично забавящи вещества в концентрация от 0,1 до 50 IE/ml като добавки към концентрирани или съдържащи частици инжекционни и инфузионни разтвори за отстраняване или намаляване на острите или късни реакции на свръхчувствителност.
8. Приложение най-малко на две от следващите групи субстанции: а/ субстанции, повишаващи осмозитета; Ь/ аминокиселини; с/инхибитори на допълнителното активиране и/или d/противосъсирващи субстанции, като добавки към концентрирани или съдържащи частици инжекционни и инфузионни разтвори за отстраняване или намаляване на остри или късни реакции на свръхчувствителност съгласно претенции от 1 до 8.
9. Приложение на добавки съгласно претенции от 1 до 8 към разтвори на контрастни вещества.
10. Приложение на добавки съгласно една от претенциите от 1 до 8 към разтвори на нейонни димерни контрастни средства.
11. Приложение на натриев хлорид, магнезиев двухлорид, натриев ацетат, меглуминхлорид, Na₂Ca ЕДТА като електролити съгласно претенции 1 до 8.
12. Приложение на глицин, лизин, аспаргин, аспаргинова киселина, фенилаланин, триптофан и други соли и амиди като аминокиселини съгласно претенции 5,6 и 8.
13. Приложение на трие и натриев цитрат като буфер съгласно претенции 1 и 8.
14. Приложение на физиологично поносими неорганични или органични соли, соли на аминокиселини, захари и алкохоли като повишаващи осмозитета субстанции съгласно претенции 4 и 8.
15. Приложение на натриев хлорид, натриев ацетат, етаноламинацетат, глюкоза, галак7 тоза, рибоза, пропандиол, глицерин и манит като повишаващи осмозитета субстанции съгласно претенции 4 и 8.
16. Приложение на хепарин, ε-аминокапронова киселина, лизин, аргинин, цистеин, хомо- 5 цистеин, пептиден, полипептиден, триптофантирозин, глутацион, полилизин, полиинозинова киселина, сурамин, хлорпромацин или мезопорфирин като инхибитори на допълнителното активиране, съответно като противосъсирващи средства съгласно претенции 6,7 и 8.
17. Инфузионни и инжекционни разтвори, съдържащи добавки от физиологично поносими неутрални амини в концентрация от 1 до 2000 mmol/l от физиологично поносими неасоциирани електролити в концентрация от 2 до 2000 mmol/l или буфери от 20 до 2000 mmol/l за отстраняване или намаляване на остри или късни реакции на свръхчувствителност при условие, че в случаите на разтвори от мономерни или димерни нейонни контрастни вещества концентрацията на съдържащите се неасоциирани електролити във вид на натриев хлорид е повече от 80 mmol/l и в случаите на азотсъдържащи буфери добавката към Ν-βхидроксиалкилираните контрастни средства е от 50 до 2000 mmol/l.
18. Инфузионни и инжекционни разтвори съгласно претенция 17, характеризиращи се със съдържание на соли на комплексообразуватели в концентрации повече от 0,5 mg/ml или повече от 1,2 mmol/l.
19. Инфузионни и инжекционни разтвори съгласно претенция 17, характеризиращи се със съдържание на неорганични соли в концентрация от 2 до 2000 mmol/l при условие, че натриевият хлорид в случаите на разтвори от мономерни или димерни нейонни контрастни вещества е в концентрации от повече от 80 mmol/l.
20. Инфузионни и инжекционни разтвори, съдържащи добавки от повишаващи осмозитета добавки-субстанции в концентрация, която предизвиква повишаване на осмозитета сумарно наймалко от 200 mosm/kg Нр, в случаите на нат- риев хлорид - най-малко от 60 mosm/kg Н₂О, на 500-1500 mosm/kg Н₂О, за отстраняване или намаляване на остри или късни реакции на свръхчувствителност.
21. Инфузионни и инжекционни разтвори, съдържащи добавки от аминокиселини в количество, което излиза извън това за заместване на наличните в молекулата на контрастното средство кисели водородни атоми, за отстраняване или намаляване на остри или късни реакции на свръхчувствителност.
22. Инфузионни и инжекционни разтвори, съдържащи добавки от инхибитори за допълнително активиране в концентрация от 0,01 до 100 mg/ml за отстраняване или намаляване на остри или късни реакции на свръхчувствителност.
23. Инфузионни и инжекционни разтвори, съдържащи хепарин или други възпрепятстващи съсирването вещества в концентрация, съответстваща на 0,1 50 IE/ml, за отстраняване или намаляване на остри или късни реакции на свръхчувствителност.
24. Инфузионни и инжекционни разтвори, съдържащи най-малко две от следващите групи субстанции: а/ повишаващи осмозитета субстанции; Ь/ аминокиселини; с/ инхибитори на допълнително активиране; d/ възпрепятстващи съсирването на кръвта субстанции и/или за отстраняване или намаляване на остри или късни реакции на свръхчувствителност съгласно претенции от 17 до 23.
25. Инфузионни и инжекционни разтвори съгласно претенции от 17 до 24, характеризиращи се с това, че разтворите съдържат като активно вещество контрастно средство.
26. Инфузионни и инжекционни разтвори съгласно претенция 25, характеризиращи се с това, че разтворите съдържат като активно вещество нейонно контрастно средство.
27. Инфузионни и инжекционни разтвори съгласно претенция 25, характеризиращи се с това, че разтворите съдържат като активно вещество нейонно димерно контрастно средство.