SK101398A3 - Improved concentrated injection and infusion solutions for intravenous administration - Google Patents
Improved concentrated injection and infusion solutions for intravenous administration Download PDFInfo
- Publication number
- SK101398A3 SK101398A3 SK1013-98A SK101398A SK101398A3 SK 101398 A3 SK101398 A3 SK 101398A3 SK 101398 A SK101398 A SK 101398A SK 101398 A3 SK101398 A3 SK 101398A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- solutions
- concentration
- infusion
- additives
- hypersensitivity reactions
- Prior art date
Links
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 43
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 86
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 36
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 claims description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 11
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 11
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 10
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- -1 MgCl 2 Chemical compound 0.000 claims description 6
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 6
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 6
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 5
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 230000035602 clotting Effects 0.000 claims description 5
- NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 3-[20-(2-carboxyethyl)-9,14-diethyl-5,10,15,19-tetramethyl-21,22,23,24-tetraazapentacyclo[16.2.1.1^{3,6}.1^{8,11}.1^{13,16}]tetracosa-1(21),2,4,6(24),7,9,11,13,15,17,19-undecaen-4-yl]propanoic acid Chemical compound N1C2=C(C)C(CC)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC(C(C)=C1CCC(O)=O)=NC1=CC(C(CCC(O)=O)=C1C)=NC1=C2 NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 claims description 4
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 3
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 3
- VVLAIYIMMFWRFW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.NCCO VVLAIYIMMFWRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims description 2
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 6
- 239000003189 dimeric nonionic contrast media Substances 0.000 claims 3
- 239000003631 monomeric nonionic contrast media Substances 0.000 claims 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 claims 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 claims 1
- 239000002611 ionic contrast media Substances 0.000 claims 1
- 239000003690 nonionic contrast media Substances 0.000 claims 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 14
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0452—Solutions, e.g. for injection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
Description
ZDOKONALENÉ KONCENTROVANÉ INJEKČNÉ A INFÚZNE ROZTOKY NA INTRAVAZÁLNE POUŽITIE
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia prísad ku koncentrovaným injekčným a infúznym roztokom na zmiernenie oneskorených reakcií z precitlivenosti, ako i injekčných a infúznych roztokov, obsahujúcich tieto prísady.
Doterajší stav techniky
Pre niektoré terapeutické a diagnostické lekárske použitia sa intravazálne aplikujú väčšie objemy koncentrovaných a/alebo viskóznych roztokov. Príkladom sú predovšetkým infúzie na podávanie väčších množstiev výživných látok, osmoticky alebo koloidné osmoticky účinných látok a kontrastných prostriedkov. Typicky sa u týchto roztokov aplikuje 0,5 až 20 ml/kg telesnej hmotnosti, roztoky obsahujú celkom 10 alebo viac percent hmotnostných účinných a pomocných látok a sú často viskóznejšie ako krv. Čiastočne sa tiež jedná o menej koncentrované, nízko dávkované emulzie, suspenzie alebo prípravky komplexnej štruktúry, ako sú micely alebo liposómy. Roztoky prv vyvolávali rad rozličných vedľajších účinkov, z ktorých boli v popredí akútne reakcie. Takéto účinky sa týkali priamych metabolických alebo toxických efektov podávaných látok, čiastočne sa účinky týkali mimoriadne vysokej a nefyziologickej osmolality roztokov, nefyziologických a škodlivých rozpúšťadiel, stabilizátorov a pufrov. Okrem toho sa vyskytovali akútne alergické alebo alergiám podobné javy. Medzitým bola väčšina týchto nežiaducich účinkov vo svojej podstate poznaná a odstránená lepšími účinnými látkami a prípravkami. Tým sa celkom podstatne znížila početnosť a závažnosť vedľajších účinkov.
Výskumy v posledných rokoch však ukázali, že prv často riedky, v každom prípade však menej nápadný, typ vedľajších účinkov stále viac priťahuje pozornosť a spôsobuje problémy. Pritom ide o alergiám podobné alebo iné menej od cávky závislé, často nevysvetliteľné, ihneď alebo oneskorené (t.j. v hodinách až dňoch) po podaní sa vyskytujúce reakcie z precitlivenosti, ktoré sa prejavujú sčervenaním pokožky, žihľavkou, vyrážkou, opuchmi, zdurením slizníc a inými príznakmi a <toré
sa môžu — avšak ojedinele — stupňovať až k ťažkým dýchacím ťažkostiam a stavom šoku.
Úlohou vynálezu sú teda prísady k vysoko koncentrovaným a/alebo viskóznym roztokom, ako i k prípravkom, obsahujúcim mikročastice, na intravazálnu aplikáciu, ktoré bránia akútnym alebo oneskoreným reakciám z precitlivenosti alebo ktoré znižujú ich početnosť a intenzitu. Ďalej sa popisuje použitie prísad k roztokom účinných látok za účelom zmiernenia akútnych alebo oneskorených reakcií z precitlivenosti.
Stavom techniky sú prísady k injekčným a infúznym roztokom. Používajú sa elektrolyty, cukry a cukornaté alkoholy, ako napríklad mannit, kvôli prispôsobeniu osmolality hypotonických roztokov účinných látok osmolalite krvi. Výnimočne sa elektrolyty pridávajú k roztokom účinných látok tiež vtedy, keď sa tým osmolalita zvýši nad osmolalitu krvi (WO 90/11094). Účelom týchto prísad je zlepšenie miestnej znášanlivosti pri styku dotyčných roztokov účinných látok s cievami a tkanivami, hlavne v srdci. Ďalej sa používajú stabilizátory a pufre. K rôntgenovým kontrastným prostriedkom sa pred použitím čiastočne pridáva heparín a iné látky znižujúce zrážanlivosť, aby sa zaistila zvýšená ochrana pred zrážaním pri spätnom toku krvi do katétrov a striekačiek predtým naplnených kontrastným prostriedkom (Jackson, í). M. A. a P. Dawson: Current usage of contrast agents, anticoagulant and antipl&telet drugs in angiography a angioplasty in the U.K., Clinical Radiology 50, 699 - 704 (1995); Miller, D. L.: Heparin in anciiography, Current patterns of use, Radiology, 172, 1007 - 1011 (1989, WO 94/14478). Tieto zmesi sa používajú predovšetkým pri podávaní do artérií alebo na rôntgenologické zobrazenie ciev, kde ide o lokálre a nesystemické ochranné pôsobenie prostriedkov proti zrážaniu s ohľadom na Korbu trombov. Prísada lokálnych anestetk k rôntgenovým kontrastným prostriedkom na zmiernenie bolesti je prekonaná v/vojom nových menej silných hypertonických prípravkov. Používajú sa alebo sa odporúčajú vazodilatátory, prostacyklíny, močovina a iné látky na zlepšenie mikrocirkulácie alebo na zosilnenie pôsobenia kontrastných prostriedkov (DE 4 135 193, DE 4 446 694). Konečne sa k roztokom kontrastných prostriedkov príležitostne pridávajú terapeuticky účinné látky olebo prípravky, aby sa zviditeľnilo ich rozptýlenie v tkanivách alebo ich prúdenie v krvnom riečisku. Na riedenie liekov sa používali infúzne roztoky. Ako prísady k rôntgenovým kontrastným prostriedkom sú až doteraz použiteľné Na2CaEDTA (ako stabilizátor,
avšak len do asi 2 molárnej prísady), citrát sodný a tris(hydroxymetyl)-metylamín („trís„)/HCI (ako pufor, v rozmedzí od 10 až 20 mmól) a anorganické a organické zásady, vrátane bázických aminokyselín (ako protiión pre kyseliny v kontrastných prostriedkoch). Snahy v uplynulých 30 rokoch sa skôr zamerali na zníženie týchto prísad, aby sa odstránili prípadne nežiaduce fyziologické účinky. Pridávali sa fyziologické anorganické ióny na prispôsobenie prostredia elektrolytu a papa verí n a prostacyklíny na zlepšenie znázornenia ciev, lokálne anestetiká na zmiernenie bolesti a močovina na zdokonalenie zobrazenia obličiek a močových ciest rôntgenovými kontrastnými prostriedkami. Prehľad medzi inými publikovali S. H. Kim, H. K. Lee a M. C. Han: „Incompatibility of water-soluble contrast média a intravascular pharmacologic agents,,, an in vitro study, Investigative Radiology 27, 45 - 49 (1992). Nízka asociácia molekúl rôntgenových kontrastných prostriedkov v podávanom roztoku sa hodnotila ako nedostatok, pretože viedla k nefyziologickému zvýšeniu osmolality.
Úloha, ktorá sa má tu riešiť, nadobudla na význame až v posledných rokoch. Prvé publikácie o systematickom výskume oneskorených reakcií z precitlivenosti po podaní kontrastných prostriedkov pochádzajú z polovice 80 rokov. Početnosť týchto reakcií sa skôr zvýšila so zlepšením akútnej znášanlivosti modernejších prípravkov. Je nápadné, že novšie neiónové rontgenové kontrastné prípravky vyvolávajú tiež nižšie akútne vedľajšie účinky podobné alergiám, ako prv používané silne hypertonické iónové kontrastné prostriedky. Tým je prekvapujúcejší a nepochopiteľnejši nárast početnosti oneskorených reakcií z precitlivenosti, ktorý viedol k stúpajúcemu počtu publikác í a k značnému znepokojeniu užívateľov. Pod oneskorenými vedľajšími účinkami sa chápu také vedľajšie účinky, ktoré sa prejavia až za hodinu alebo za viacero hodín po podaní dotyčného prostriedku. Zatiaľ neexistuje žiadna konečná hypotéza o príčine a mechanizme vzniku oneskorených reakcií. Navyše nie je jasné, či niektoré z akútnych vedľajších účinkov nie sú vyvolávané podobným mechanizmom ako reakcie oneskorené.
3010+34+
Podstata vynálezu
Úlohou vynálezu je preto poskytnúť prísady ku kontrastným prostriedkom, ktoré podstatne zmierňujú akútne alebo oneskorené reakcie z precitlivenosti alebo ich dokonca celkom odstraňujú.
Zmiernenie a odstránenie oneskorených reakcii z precitlivenosti sa dosahuje prísadou fyzikálne alebo farmakologicky pôsobiacich látok k inak celkom nezmeneným infúznym a injekčným roztokom. Vlastné účinné zložky roztokov, napríklad kontrastné látky alebo štruktúry, nie sú zmenené.
Ako vhodné prísady sa ukázali tri skupiny látok:
a) Látky, ktoré znižujú vlastnú asociáciu molekuly účinnej látky alebo účinných zložiek vo vysoko koncentrovaných infúznych roztokoch.
Do tejto triedy látok patria fyziologicky znesiteľné elektrolyty, ako je NaCI, MgCb, octan sodný, meglumínchlorid, Na2CaEDTA, atď.; vhodné sú tiež aminokyseliny, ako je napríklad glycín, leucín, asparagín a kyselina asparágová, fenylalanín, tryptofán a ich neutrálne fyziologicky znášanlivé soli a amidy. Uvedenú funkciu môžu plniť pufre ako je napríklad tris/HCI, citrát sodný alebo neutrálne látky, ako je napríklad močovina. Koncentrácia prísad za účelom deasociácie molekuly účinnej látky sa volí tak, aby sa prejavil zreteľný účinok bez toho, aby však osmolalita roztokov dosiahla fýziologicky veľmi problematické hodnoty (napríklad 3 000 mosm/kg H2O) a bez toho, aby sa dosiahli toxikologický škodlivé koncentrácie alebo dávky prísad alebo aby viskozita roztoku samotná vysokou koncentráciou prísad opäť podstatne stúpla.
Takýto deasociujúci účinok sa pozná napríklad merateľným znížením viskozity roztoku cez prísadu jednej alebo viacerých látok (t.j. cez zvýšenie celkovej koncentrácie roztoku).
Obzvlášť vhodné koncentrácie prísad sa pohybujú v oblasti od 1 mmolárne do asi 2 000 mmolárne, výhodná je oblasť od 5 mmolárne do 1 000 mmolárne. Bez povšimnutia zostávajú látky, použiteľné na pufrovanie a stabilizáciu rôntgenových kontrastných prostriedkov, v oblasti koncentrácií až do asi 30 mmolárne. Entasociujúce pôsobenie prísad je možné zachytiť buď pomocou merania viskozity
3θΗ)12ιΗ roztokov, pomocou merania osmolality alebo inými známymi fyzikálnymi meracími spôsobmi.
b) Látky, ktoré zvyšujú osmolalitu roztokov účinných látok.
V tomto prípade nejde o prispôsobenie hypotonických roztokov osmolalite krvi, ale o vedomé výšenie osmolality infúznych a injekčných roztokov nad izotóniu. Tiež nie je účelom prísad, aby samotné rozvíjali farmakologické pôsobenie, je však ich účelom nimi samotnými zásobiť telo. Tak per se nie sú napríklad mienené koncentrované hypertonické roztoky živných látok za účelom privádzania živín, roztoky elektrolytov za účelom prívodu elektrolytov alebo roztoky mannitu za účelom vyvolania osmotickej diurézy. Tieto roztoky sa používajú vo vysoko koncentrovanej forme len preto, aby sa pri podávaní ušetril objem. Znižovanie alebo potlačenie akútnych alebo oneskorených reakcií z precitlivenosti sa oproti tomu dosahuje prísadou osmoticky aktívnych, fyziologicky prijateľných látok k sebe požadovaným izotonickým infúznym alebo injekčným roztokom s prihliadnutím k určitej, nežiaducej hypertónii. Vhodnými prísadami v tomto zmysle sú fyziologicky prijateľné anorganické alebo organické soli, ako je napríklad NaCI, octan sodný, etanolamínacetát, soli aminokyselín, cukry, ako napríklad glukóza, galaktóza, ribóza, ako i alkoholy, ako napríklad propándiol, glycerol a mannit. Výhodné sú prísady s nízkou molekulovou hmotnosťou, s vysokým objemom rozptýlenia a s rýchlou metabolickou clearanciou. Menej výhodné sú látky, prípadne dávkovanie, ktoré sú silne účinné osmodiureticky. Aby svoju úlohu spĺňali, majú uvedené prísady zvyšovať osmolalitu infúznych alebo injekčných roztokov s najmenej 50 mosm/kg vody nad osmolalitu krvi. Výhodné je zvýšenie osmolality infúznych, prípadne injekčných roztokov v súhrne s najmenej 100 mosm/kg vody, v prípade chloridu sodného s najmenej 160 mosm/kg vody na 400 až 1 500 mosm/kg vody. Rad prísad, navrhovaných na zvýšenie osmolality sa tiež v minulosti pridával do infúznych, prípadne injekčných roztokov. Prísady však pritom prebiehali len k dosiahnutiu izotónie roztokov alebo sa prísady zvolili v koncentráciách, ktoré stačili na dosiahnutie požadovaných farmakologických efektov bez toho, aby sa pritom zbytočne zvyšovala osmolalita roztokov. Práve vývoj kontrastných prostriedkov v uplynulých desaťročiach mal za cieľ zníženie osmolality až kizotónii. Zvýšenie osmolality v oblasti hypertónií pomocou inak neúčinných látok kvôli zlepšeniu znášanlivosti je nové.
c) Látky s účinnosťou na imunologické procesy.
Ako obzvlášť vhodné sa ukázali také látky, ktoré ovplyvňujú systém komplementov a aktiváciu systému zrážania. Rôzne látky a triedy látok, v tomto zmysle účinné, popísal napríklad Asghar, S. S. Pharmacological Reviews 36, 223 244 (1984). Použitie týchto látok však nemá prebiehať v zmysle systemickej alebo lokálnej profylaxie alebo terapie. Lokálny efekt sa dosiahne počas procesov zmiešavania a riedenia pri a po infúzii alebo injekcii koncentrovaných roztokov účinných látok. Len počas tejto doby a len počas procesu riedenia sú k dispozícii lokálne dostatočné koncentrácie, ktoré zabránia vyvolaniu reakcií z precitlivenosti. Dávky látok brzdiacich systém komplementov, podávané s roztokmi účinných látok sú všeobecne nedostatočné na to, aby sa dosiahli dlhšie trvajúce a/alebo generalizované ochranné alebo terapeutické efekty. Naopak, priame pridanie látok k infúznym alebo injekčným roztokom umožňuje zvoliť tak nízke koncentrácie a podávanie časovo tak obmedziť, že nedôjde k inak u pacientov často nežiaducemu ovplyvneniu imunitnej obrany alebo fyziologických procesov zrážania. Príkladom vhodných prísad sú heparín, kyselina epsilon - aminokaprónová, lyzín, arginín, ornitín, cystein, homocysteín, peptidy (napríklad tryptofán - tyrozín, glutatión), polylyzín, kyselina polyinozínová, suramín, chlórpromazín a mezoporfyrín. Z nich sa už niektoré v minulosti používali ako prísady alebo súčasti rôntgenových kontrastných prostriedkov. Tak je známe, že je možné k rôntgenovým kontrastným prostriedkom na zobrazenie krvných ciest pomocou katétra pridávať heparín, aby sa zabránilo zrážaniu krvi, ktorá sa prípadne vracia do katétrov alebo striekačiek. Použitie je zmysluplné len vtedy, keď nastávajú väčšie prestávky medzi jednotlivými injekciami. Pri intravenóznom podávaní sa o prísade, brániacej zrážaniu, doteraz nediskutovalo, pretože sa spätnému prúdeniu krvi do hadičiek a striekačiek bráni inak. Nutnosť tejto prísady je i v samotnej angiografii sporná. Ako súčasti rôntgenových kontrastných prostriedkov sa rovnako používajú a odporúčajú tiež aminokyseliny. Ide pritom o bázické aminokyseliny, ktoré našli použitie v jódových rôntgenových kontrastných prostriedkoch ako protiión. Ojedinele sa používajú namiesto viac používaných katiónov, ako je Na+ alebo meglumín*. Pre lyzínovú soľ kyseliny amidotrizoovej bola tiež popísaná lepšia znášanlivosť proti iným soliarn. To sa však nevzťahuje na oneskorené reakcie z precitlivenosti.
ψι i n n /u
Koncentrácie dotyčných prísad v infúznych a injekčných roztokoch sa môžu zvoliť tak nízke, že sa nedostavia systemické efekty, ktoré sú pre ochranné pôsobenie rozhodujúce málo alebo vôbec nie. Príklady sú tieto:
Heparín 0,1 - 50 lE/ml
Kyselina epsiíon - aminokaprónová 0,01 - 20 mg/ml
Lyzín HCl 0,1-100 mg/ml
Polylyzín 0,01 - 10 mg/ml
Mezoporfyrín 0,01-2 mg/ml
Glutatión 0,1 - 50 mg/ml
Obzvlášť zaujímavá je možnosť dosiahnuť rôzne efekty súčasne naraz a tou istou prísadoj. Tak tris/HCI pôsobí súčasne deasociačne, zvyšuje osmolalitu a pufruje infúzne roztoky v požadovanej oblasti. Pomocou kyseliny epsilon aminokaprónovej sa rovnako, ako s ostatnými aminokyselinami, súčasne dosahujú početné prv uvedené žiaduce účinky. Tým sa zabráni, aby sa infúzne alebo injekčné roztoky svojím zložením stali príliš komplexné. Rovnako sú výhodné také prísady, ktoré môžu zabrániť nielen oneskoreným reakciám z precitlivenosti, ale v infúznych alebo injekčných roztokoch vykonávajú iné užitočné funkcie; tak sa môže uviesť zníženie viskozity, stabilizácia roztokov, pufrovanie a určité žiaduce dodatočné farmakologické efekty. Značná výhoda prísad podľa vynálezu spočíva v tom, že vo väčšine prípadov nie je nutné žiadne ďalšie ošetrenie pacientov. Prísady, podávané s infúznymi alebo injekčnými roztokmi, pôsobia ihneď a súčasne s injekciou, a to i pri jednorazovej dávke. Ochranné pôsobenie sa dosahuje pri poznateľné nižšej celkovej dávke prísady ako by bolo nutné pri oddelenej profylaxii alebo terapii reakciou z precitlivenosti. Početné z prísad, účinných v kombinácii s infúznymi alebo injekčnými roztokmi sú pri oddelenom podávaní ďalekosiahlo inertné, samotné však nevykonávajú žiadne významné pôsobenie koncentrovaných infúznych alebo injekčných roztokov. Vyššie popísané prísady vyvolávajú zníženie aktivácie imunitného systému na rôzne látky a zníženie nežiaducich farmakologických efektov. Dochádza k zníženému prijímaniu vl.istnej účinnej látky infúznych alebo injekčných roztokov v imunologický významných bunkách a tkanivách. Konečne sa čo do ϋΟΊ 013/11' početnosti a rozsahu znižujú vyššie popísané akútne a oneskorené reakcie z precitlivenosti a zlepšuje sa celková znášanlivosť.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady formulácií majú vynález objasniť bez toho, aby ho tým obmedzovali.
Príklad 1
59,803 g lotrolanu a 0,050 g Na2CaEDTA a 0,040 g NaHCO3 a 0,876 g NaCl sa rozpustilo v destilovanej vode tak, aby sa dosiahol konečný objem 100 ml pri 20 °C. Hotový roztok sa autoklávoval v pevne uzatvorenej infúznej fľaši 20 minút pri 121 °C. Osmolalita roztoku pri 37 °C bola 644 mosm/kg H2O, hustota 1,319 g/ml a viskozita 6,15 mPas vždy pri 37 °C.
Príklad 2
59,803 g lotrolanu a 0,010 g Na2CaEDTA a 0,040 g NaHCO3 a 2,250 g glycínu sa rozpustilo v destilovanej vode tak, aby sa dosiahol konečný objem 100 ml pri 20 °C. Hotový roztok sa autoklávoval v pevne uzatvorenej infúznej fľaši 20 minút pri 121 °C. Osmolalita roztoku pri 37 °C bola 724 mosm/kg H2O, hustota 1,327 g/ml a viskozita 6,96 mPas vždy pri 37 °C.
Príklad 3a)
59,803 g lotrolanu a 0,010 g Na2CaEDTA a 0,040 g NaHCO3 a 1,800 g močoviny sa rozpustilo v destilovanej vode tak, aby sa dosiahol konečný objem 100 ml pri 20 °C. Hotový roztok sa sterilizačne prefiltroval a za sterilných podmienok sa naplnil do infúznych fliaš a sterilné sa uzatvoril. Hodnoty pri 37 °C boli na osmolalitu roztoku 608 mosm/kg H2O, na hustotu 1,319 g/ml a na viskozitu 6,16 mPas.
Príklad 3b)
59,803 g lotrolanu a 0,010 g Na2CaEDTA a 0,040 g NaHCO3 a 15,600 g močoviny sa rozpustilo v destilovanej vode tak, aby sa dosiahol konečný objem 100 ml pri 20 °C. Hotový roztok sa autoklávoval v pevne uzatvorenej infúznej fľaši 20 minút pri 121 °C. Hodnoty pri 37 °C boli na osmolalitu roztoku 3 140 mosm/kg H2O, na hustotu 1,325 g/ml a na viskozitu 5,35 mPas.
Príklad 4
59,803 g lotrolanu a 0,010 g Na2CaEDTA a 0,121 g tris sa rozpustilo v destilovanej vode tak, aby sa dosiahol konečný objem 95 ml pri 20 °C. Hodnota pH sa nastavila na 7,2 pomocou 1n HCl. Doplnilo sa na 100 ml. Hotový roztok sa autoklávoval v pevne uzatvorenej infúznej fľaši 20 minút pri 121 °C. Hodnoty pri 37 °C boli na osmolalitu roztoku 278 mosm/kg H2O, na hustotu 1,308 g/ml a na viskozitu 5,69 mPas.
Príklad 5
61,13 g lodixonalu a 0,010 g Na2CaEDTA a 0,121 g tris a 5,405 g galaktózy sa rozpustilo v destilovanej vode tak, aby sa dosiahol konečný objem 95 ml pri 20 °C. Hodnota pH sa nastavila na 7,2 pomocou 1n HCl. Doplnilo sa na 100 ml. Hotový roztok sa autoklávoval v pevne uzatvorenej infúznej fľaši 20 minút pri 121 °C. Roztok mal osmolalitu 532 mosm/kg H2O pri 37 °C.
Príklad 6
61,13 g lodixonalu a 0,010 g Na2CaEDTA a 0,121 g tris a 1 000 IE heparínu a 1,32 mg kyseliny epsilon - aminokaprónovej sa rozpustilo v destilovanej vode tak, aby sa dosiahol konečný objem 95 ml pri 20 °C. Hodnota pH sa nastavila na 7,2 pomocou 1n HCl, prípadne NaOH. Doplnilo sa na 100 ml. Roztok sa autoklávoval 20 minút pri 121 °C.
Príklad 7
62,344 g lopromidu a 0,010 g Na2CaEDTA a 0,121 g tris a 200 IE heparínu sa rozpustilo v destilovanej vode tak, aby sa dosiahol konečný objem 95 ml pri 20 °C. Hodnota pH sa nastavila na 7,2 pomocou 1n HCl. Doplnilo sa na 100 ml. Hotový roztok sa autoklávoval v pevne uzatvorenej infúznej fľaši 20 minút pri 121 °C. Roztok mal osmolalitu 564 mosm/kg H2O, hustotu 1,318 g/ml a viskozitu 4,60 mPas pri 37 ’C.
Príklad 8
68,346 g lotrolanu a 0,010 g Na2CaEDTA a 0,121 g tris a 2 000 IE heparínu sa rozpustilo v destilovanej vode tak, aby sa dosiahol konečný objem 95 ml pri 20 °C. Hodnota pH sa nastavila na 7,2 pomocou 1n HCl. Doplnilo sa na 100 ml. Hotový roztok sa autoklávoval v pevne uzatvorenej infúznej fľaši 20 minút pri 121 °C.
Roztok mal csmolalitu 312 mosm/kg H2O, hustotu 1,371 g/ml a viskozitu 11,6 mPas vždy pri 37 ’C.
Príklad 9
59,803 g loirolanu a 0,010 g Na2CaEDTA a 2,193 g lyzínu sa rozpustilo v destilovanej vode tak, aby sa dosiahol konečný objem 95 ml pri 20 ’C. Hodnota pH sa nastavila na 7,2 pomocou 1n HCl. Doplnilo sa na 100 ml. Hotový roztok sa autoklávoval v pevne uzatvorenej infúznej fľaši 20 minút pri 121 ’C. Roztok mal osmolalitu 543 mosm/kg H2O, hustotu 1,315 g/ml a viskozitu 6,2 mPas vždy pri 37 ’C.
Príklad 10
59,803 g lotrolanu a 0,010 g Na2CaEDTA a 1,46 g lyzínu sa rozpustilo v destilovanej vode tak, aby sa dosiahol konečný objem 95 ml pri 20 ’C. Hodnota pH sa nastavila na 7,2 pomocou 1n HCl. Doplnilo sa na 100 ml. Hotový roztok sa autoklávoval v pevne uzatvorenej infúznej fľaši 20 minút pri 121 °C. Roztok mal osmolalitu 445 mosm/kg H2O, hustotu 1,311 g/ml a viskozitu 6,0 mPas vždy pri 37 ’C.
Príklad 11
59,803 g lotrolanu a 0,010 g Na2CaEDTA a 3,07 g glutatiónu sa rozpustilo v destilovanej vode tak, aby sa dosiahol konečný objem 95 ml pri 20 °C. Hodnota pH sa nastavila na 7,2 pomocou 1n HCl. Doplnilo sa na 100 ml. Hotový roztok sa autoklávoval v pevne uzatvorenej infúznej fľaši 20 minút pri 121 ’C. Roztok mal osmolalitu 455 mosm/kg H2O, hustotu 1,312 g/ml a viskozitu 6,2 mPas vždy pri 37 ’C.
Príklad 12
78,886 g lopromidu a 0,010 g Na2CaEDTA a 0,292 g lyzínu sa rozpustilo v destilovanej vode tak, aby sa dosiahol konečný objem 95 ml pri 20 °C. Hodnota pH sa nastavila na 7,2 pomocou 1n HCl. Doplnilo sa na 100 ml. Hotový roztok sa autoklávoval v pevne uzatvorenej infúznej fľaši 20 minút pri 121 °C. Roztok mal osmolalitu 780 mosm/kg ΗςΟ, hustotu 1,403 g/ml a viskozitu 9,7 mPas vždy pri 37 ’C.
'3010I2/H11
Príklad 13
78,886 g lohexolu a 0,010 g Na2CaEDTA a 0,121 g tris a 5,7 mg mezoporfyrínu sa rozpustilo v destilovanej vode tak, aby sa dosiahol konečný objem 95 ml pri 20 °C.
Hodnota pH sa nastavila na 7,2 pomocou 1n HCI. Doplnilo sa na 100 ml. Hotový roztok sa sterilizačne filtroval. Roztok mal osmolalitu 670 mosm/kg H2O, hustotu
1,344 g/ml a viskozitu 5,9 mPas vždy pri 37 °C.
3W)I3/H náhradná strantľ
Claims (27)
1. Použitie fyziologicky prijateľných deasociujúcich elektrolytov v koncentrácii od 2 do 2 000 mMól/l , alebo pufrov v koncentrácii od 20 do 2000mMol/l ako prísad ku koncentrovaným injekčným alebo infúznym roztokom na zabránenie alebo zmiernenie akútnych alebo oneskorených reakcií z precitlivenosti s tým, že v prípade monomérnych, alebo dimérnych neiónových kontrastných prostriedkov sa chlorid sodný, používaný ako deasociujúci elektrolyt, použije v koncentrácii vyššej ako 80 mMol/l a v prípade dusík obsahujúcich pufrov ako prísady k Ν-β-hydroxyalkylovaným kontrastným prostriedkom je koncentrácia 50 až 2000mMol/l.
2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa použijú soli komplexotvorných látok v koncentrácii vyššej ako 0,5 mg/l, alebo vyššej ako 1,2 mMol/l.
3. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa použijú anorganické soli s tým, že v prípade roztokov monomérnych, alebo dimérnych neiónových kontrastných prostriedkov sa chlorid sodný použije v koncentrácii vyššej ako 80mMol/l.
4. Použitie látok zvyšujúcich osmolalitu v koncentrácii, ktorá vyvoláva zvýšenie osmolality v súhrne s najmenej 200 mosm/kg vody, v prípade chloridu sodného o najmenej 160 mosm/kg vody na 400 až 1 500 mosm/kg vody, ako prísad ku koncentrovaným injekčným a infúznym roztokom na zabránenie alebo zmiernenie akútnych alebo oneskorených reakcií z precitlivenosti
5. Použitie aminokyselín, ich solí a amidov ako prísad k roztokom iónových alebo neiónových kontrastných prostriedkov v množstve, ktoré presahuje množstvo kyslých vodíkových atómov, ktoré sú k dispozícii na substitúciu v molekule kontrastného prostriedku, na zabránenie alebo zmiernenie akútnych alebo oneskorených reakcií z precitlivenosti.
6. Použitie látok, potlačujúcich aktiváciu komplementu, v koncentrácii 0,01 až 100 mg/l, ako prísad ku koncentrovaným alebo častice obsahujúcim injekčným a
4ôWX2»s/H· joáhcadaá-Mrana infúznym roztokom na zabránenie alebo zmiernenie akútnych alebo oneskorených reakcií z precitlivenosti.
7. Použitie heparínu alebo iných látok potláčajúcich zrážanie, v koncentrácii 0,1 až 50 ΙΕ/ml, ako prísad ku koncentrovaným alebo častice obsahujúcim, injekčným a infúznym roztokom na zabránenie alebo zmiernenie akútnych alebo oneskorených reakcií z precitlivenosti.
8. Použitie kombinácie najmenej dvoch z nasledujúcich skupín látok
a) látky zvyšujúce osmolalitu,
b) aminokyseliny,
c) látky, brzdiace aktiváciu komplementu,
d) látky brzdiace zrážanie a/alebo ako prísad ku koncentrovaným alebo častice obsahujúcim, injekčným a infúznym roztokom na zabránenie alebo zmiernenie akútnych alebo oneskorených reakcií z precitlivenosti podľa nárokov 1 až 7.
9. Použitie prísad podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na roztoky kontrastných prostriedkov.
10. Použitie prísad podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na roztoky neiónových dimérnych kontrastných prostriedkov.
11. Použitie NaCl, MgCl2, octanu sodného, meglumínchloridu, NazCaEDTA ako elektrolytov podľa nárokov 1 a 8.
12. Použitie glycínu, leucínu, lyzínu, asparagínu, kyseliny asparágovej, fenylalanínu, tryptofánu a ich solí a amidov ako aminokyselín podľa nárokov 5,6 a 8.
13. Použitie tris a citranu sodného ako pufra podľa nároku 1 a 8.
14. Použitie fyziologicky prijateľných anorganických alebo organických solí, solí aminokyselín, cukrov a alkoholov ako látok, zvyšujúcich osmolalitu podľa nárokov 4 a 8.
15. Použitie NaCl, octanu sodného, etanolamínacetátu, glukózy, galaktózy, ribózy, propándiolu, glycerolu a mannitu ako látok, zvyšujúcich osmolalitu podľa nároku 4 a 8.
nátuaJini-sinfííá—
16. Použitie heparínu, kyseliny epsilon - aminokaprónovej, lyzínu, arginínu, ornitínu, cysteínu, homocysteínu, peptidov, polypeptidov, tryptofán - tyrozínu, glutatiónu, polylyzínu, kyseliny polyinozínovej, suramínu, chlórpromazínu alebo mezoporfýrínu ako látok brzdiacich aktiváciu komplementu, prípadne ako látok brzdiacich zrážanie podľa nároku 6, 7 a 8.
17. Infúzne a injekčné roztoky, obsahujúce prísady fyziologicky prijateľných neutrálnych amidov v koncentrácii od 1 do 2000 mMol/l , fyziologicky prijateľných deasociujúcich elektrolytov v koncentrácii od 2 do 2 000 mMól/l alebo pufrov v koncentrácii od 20 do 2000 mMol/l na zabránenie,alebo zmiernenie akútnych alebo oneskorených reakcií z precitlivenosti s tým, že v prípade monomérnych, alebo dimérnych neiónových kontrastných prostriedkov sa chlorid sodný, používaný ako deasociujúci elektrolyt, použije v koncentrácii vyššej ako 80 mMol/l a v prípade dusík obsahujúcich pufrov ako prísady k Ν-β-hydroxyalkylovaným kontrastným prostriedkom je koncentrácia 50 až 2000mMol/l.
18. Infúzne a injekčné roztoky podľa nároku 17, vyznačujúce sa tým, že obsahujú soli komplexotvorných látok v koncentrácii vyššej ako 0,5 mg/ml, alebo väčšej ako 1,2 mMol/l.
19. Infúzne a injekčné roztoky podľa nároku 17, vyznačujúce sa tým, že obsahujú anorganické soli v koncentrácii 2 až 2 000 mMól/l, s tým, že v prípade roztokov monomérnych, alebo dimérnych neiónových kontrastných prostriedkov sa chlorid sodný použije v koncentrácii vyššej ako 80 mMol/l.
20. Infúzne a injekčné roztoky obsahujúce prísady látok zvyšujúcich osmolalitu v koncentrácii, ktorá vyvoláva zvýšenie osmolality v súhrne o najmenej 200 mosm/kg vody, v prípade chloridu sodného o najmenej 160 mosm/kg vody na 500 až 1500 mosm/kg vody, na zabránenie, alebo zmiernenie akútnych, alebo oneskorených reakcií z precitlivenosti.
21. Injekčné a infúzne roztoky, obsahujúce prísady aminokyselín v množstve, ktoré presahuje množstvo kyslých vodíkových atómov, ktoré sú k dispozícii v molekule kontrastného prostriedku, na zabránenie alebo zmiernenie akútnych alebo oneskorených reakcií z precitlivenosti.
n t Λ 1 r/rf tiáiwadná.ílfam^·
22. Injekčné a infúzne roztoky, obsahujúce prísady látok, brzdiacich aktiváciu komplementu v koncentrácii 0,01 až 100 mg/ml, na zabránenie alebo zmiernenie akútnych alebo oneskorených reakcií z precitlivenosti.
23. Injekčné a infúzne roztoky, obsahujúce heparín alebo iné látky potláčajúce zrážanie, v koncentrácii od 0,1 do 50 ΙΕ/ml, na zabránenie alebo zmiernenie akútnych alebo oneskorených reakcií z precitlivenosti.
*
24. Injekčné a infúzne roztoky, obsahujúce najmenej dve z nasledujúcich * skupín látok:
a) látky zvyšujúce osmolalitu, * b) aminokyseliny,
c) látky, brzdiace aktiváciu komplementu,
d) látky brzdiace zrážanie na zabránenie alebo zmiernenie akútnych alebo oneskorených reakcií z precitlivenosti podľa nárokov 17 až 23.
25. Infúzne a injekčné roztoky podľa nárokov 17 až 24, vyznačujúce sa tým, že roztoky obsahujú kontrastný prostriedok ako účinnú látku.
26. Infúzne a injekčné roztoky podľa nároku 25, vyznačujúce sa tým, že * roztoky obsahujú neiónový kontrastný prostriedok ako účinnú látku.
27. Infúzne a injekčné roztoky podľa nároku 25, vyznačujúce sa tým, že roztoky obsahujú neiónový dimérny kontrastný prostriedok ako účinnú látku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19604095 | 1996-01-25 | ||
| PCT/DE1997/000170 WO1997026862A2 (de) | 1996-01-25 | 1997-01-27 | Verbesserte konzentrierte injektions- und infusionslösungen für die intravasale anwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK101398A3 true SK101398A3 (en) | 1998-12-02 |
Family
ID=7784538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1013-98A SK101398A3 (en) | 1996-01-25 | 1997-01-27 | Improved concentrated injection and infusion solutions for intravenous administration |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6638913B1 (sk) |
| EP (1) | EP0876140B1 (sk) |
| JP (1) | JP2000505789A (sk) |
| KR (1) | KR100505772B1 (sk) |
| CN (1) | CN1209751A (sk) |
| AT (1) | ATE251893T1 (sk) |
| AU (1) | AU2150497A (sk) |
| BG (1) | BG62913B1 (sk) |
| BR (1) | BR9707081A (sk) |
| CA (1) | CA2244209C (sk) |
| CZ (1) | CZ234898A3 (sk) |
| DE (2) | DE19703816A1 (sk) |
| DK (1) | DK0876140T3 (sk) |
| ES (1) | ES2208884T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9901355A3 (sk) |
| IL (1) | IL124676A0 (sk) |
| NO (1) | NO983438L (sk) |
| PL (1) | PL328199A1 (sk) |
| PT (1) | PT876140E (sk) |
| SK (1) | SK101398A3 (sk) |
| WO (1) | WO1997026862A2 (sk) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6774278B1 (en) | 1995-06-07 | 2004-08-10 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| AU1297899A (en) | 1997-10-31 | 1999-05-24 | Walter Reed Army Institute Of Research | Method of inhibiting side effects of pharmaceutical compositions containing amphiphilic vehicles or drug carrier molecules |
| RU2252933C2 (ru) | 1998-04-01 | 2005-05-27 | Кардиом Фарма Корп. | Простые эфиры аминоциклогексанола, композиция, обладающая антиаритмической активностью (варианты), и их применение |
| US7057053B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
| US7524879B2 (en) | 2000-10-06 | 2009-04-28 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
| IL155002A0 (en) | 2000-10-12 | 2003-10-31 | Genentech Inc | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
| US8703126B2 (en) | 2000-10-12 | 2014-04-22 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
| DE10115740A1 (de) | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
| US20020169112A1 (en) * | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Luc Montagnier | Combined treatments and methods for treatment of mycoplasma and mycoplasma-like organism infections |
| DE10244847A1 (de) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
| BRPI0318278B8 (pt) | 2003-05-02 | 2024-01-09 | Cardiome Pharma Corp | Compostos de éter aminocicloexílico, composição compreendendo ditos compostos, usos dos mesmos e método para modular a atividade do canal iônico em um ambiente in vitro |
| US7345087B2 (en) | 2003-10-31 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
| WO2005097087A2 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Cardiome Pharma Corp. | Merged ion channel modulating compounds and uses thereof |
| EP1729815A2 (en) | 2004-04-01 | 2006-12-13 | Cardiome Pharma Corp. | Pegylated ion channel modulating compounds |
| MX2007005496A (es) | 2004-11-08 | 2007-07-09 | Cardiome Pharma Corp | Nuevo regimen de dosificacion para compuestos moduladores de canal de iones, para el tratamiento de fibrilacion auricular aguda en un humano. |
| US20060270708A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Navinta Llc | Novel process for preparation of isotonic aqueous injection of ropivacaine |
| EP1897535A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Dirinco AG | Substitution fluid for haemofiltration |
| US20090239894A1 (en) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Bjorn Schurad | Stabilized aqueous solutions of ergoline compounds |
| CA2754528A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Genetech, Inc. | Antibody formulation |
| US10634741B2 (en) | 2009-12-04 | 2020-04-28 | Endomagnetics Ltd. | Magnetic probe apparatus |
| US9427186B2 (en) * | 2009-12-04 | 2016-08-30 | Endomagnetics Ltd. | Magnetic probe apparatus |
| NZ602115A (en) | 2010-03-01 | 2014-12-24 | Bayer Healthcare Llc | Optimized monoclonal antibodies against tissue factor pathway inhibitor (tfpi) |
| CN102319258B (zh) * | 2011-08-04 | 2012-10-31 | 山西诺成制药有限公司 | 一种5%葡萄糖置换液及其制备方法 |
| US9592297B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-03-14 | Bayer Healthcare Llc | Antibody and protein formulations |
| US8613919B1 (en) | 2012-08-31 | 2013-12-24 | Bayer Healthcare, Llc | High concentration antibody and protein formulations |
| WO2014140543A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-18 | Endomagnetics Ltd. | Hypoosmotic solutions for lymph node detection |
| US9239314B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-19 | Endomagnetics Ltd. | Magnetic detector |
| US9234877B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-12 | Endomagnetics Ltd. | Magnetic detector |
| CN105579069A (zh) * | 2013-03-27 | 2016-05-11 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 用于制备诊断组合物的方法和试剂 |
| ES2833377T3 (es) | 2015-06-04 | 2021-06-15 | Endomagnetics Ltd | Materiales marcadores y formas de localizar un marcador magnético |
| WO2019201904A1 (en) * | 2018-04-16 | 2019-10-24 | Merck Patent Gmbh | Viscosity reduction of highly concentrated protein formulations |
| CN110327292A (zh) * | 2019-08-11 | 2019-10-15 | 天津乾丰瑞科技有限公司 | 一种盐酸法舒地尔注射制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE754523A (fr) * | 1969-08-06 | 1971-02-08 | Beecham Group Ltd | Vaccins |
| SE445971B (sv) * | 1978-07-04 | 1986-08-04 | Nyegaard & Co As | Forfarande for framstellning av injicerbart rontgenkontrastmedel samt en losning av nemnda medel |
| WO1982003773A1 (en) * | 1981-04-27 | 1982-11-11 | Baxter Travenol Lab | Dialysis solution containing glucose,amino acids & insulin |
| DE3586844T2 (de) * | 1984-06-22 | 1994-03-17 | Richard L Veech | Elektrolytlösungen und deren (in vivo) verwendung. |
| IE60901B1 (en) * | 1986-08-21 | 1994-08-24 | Vestar Inc | Improved treatment of systemic fungal infections with phospholipid particles encapsulating polyene antifungal antibiotics |
| US5096885A (en) * | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
| GB8906130D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Nycomed As | Compositions |
| JPH0341033A (ja) * | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 安定なモチリン類含有製剤 |
| ATE111585T1 (de) | 1990-01-18 | 1994-09-15 | Cereria Amos Sgarbi Spa | Grablicht. |
| GB9020091D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Nycomed As | Contrast media |
| DE4135193C1 (sk) * | 1991-10-22 | 1993-03-11 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De | |
| IT1256248B (it) * | 1992-12-24 | 1995-11-29 | Bracco Spa | Formulazioni iniettabili acquose per radiodiagnostica comprendenti miscele di composti aromatici iodurati utili come agenti opacizzanti ai raggi x |
| WO1995026331A1 (es) * | 1994-03-25 | 1995-10-05 | Centro Investigacion Justesa Imagen, S.A. | Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| DE4446694A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Schering Ag | Verwendung von Zusätzen zu Kontrastmitteln zur Verbesserung der Bildgebung |
-
1997
- 1997-01-27 BR BR9707081A patent/BR9707081A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 PT PT97914098T patent/PT876140E/pt unknown
- 1997-01-27 PL PL97328199A patent/PL328199A1/xx unknown
- 1997-01-27 EP EP97914098A patent/EP0876140B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 AT AT97914098T patent/ATE251893T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 JP JP9526441A patent/JP2000505789A/ja not_active Ceased
- 1997-01-27 WO PCT/DE1997/000170 patent/WO1997026862A2/de not_active Application Discontinuation
- 1997-01-27 CA CA002244209A patent/CA2244209C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-27 HU HU9901355A patent/HUP9901355A3/hu unknown
- 1997-01-27 SK SK1013-98A patent/SK101398A3/sk unknown
- 1997-01-27 ES ES97914098T patent/ES2208884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 IL IL12467697A patent/IL124676A0/xx unknown
- 1997-01-27 CZ CZ982348A patent/CZ234898A3/cs unknown
- 1997-01-27 DE DE19703816A patent/DE19703816A1/de not_active Withdrawn
- 1997-01-27 DE DE59710863T patent/DE59710863D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-27 KR KR10-1998-0705697A patent/KR100505772B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 DK DK97914098T patent/DK0876140T3/da active
- 1997-01-27 CN CN97191871A patent/CN1209751A/zh active Pending
- 1997-01-27 AU AU21504/97A patent/AU2150497A/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-07-21 BG BG102644A patent/BG62913B1/bg unknown
- 1998-07-24 NO NO983438A patent/NO983438L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-14 US US09/504,108 patent/US6638913B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO983438D0 (no) | 1998-07-24 |
| HUP9901355A2 (hu) | 1999-08-30 |
| CN1209751A (zh) | 1999-03-03 |
| AU2150497A (en) | 1997-08-20 |
| PT876140E (pt) | 2004-02-27 |
| CA2244209C (en) | 2007-10-23 |
| EP0876140B1 (de) | 2003-10-15 |
| CA2244209A1 (en) | 1997-07-31 |
| KR19990081979A (ko) | 1999-11-15 |
| DE19703816A1 (de) | 1997-08-07 |
| ES2208884T3 (es) | 2004-06-16 |
| BG62913B1 (bg) | 2000-11-30 |
| HUP9901355A3 (en) | 2000-06-28 |
| KR100505772B1 (ko) | 2005-10-25 |
| EP0876140A2 (de) | 1998-11-11 |
| WO1997026862A3 (de) | 1997-10-23 |
| NO983438L (no) | 1998-09-18 |
| BR9707081A (pt) | 1999-05-25 |
| WO1997026862A2 (de) | 1997-07-31 |
| DE59710863D1 (de) | 2003-11-20 |
| US6638913B1 (en) | 2003-10-28 |
| DK0876140T3 (da) | 2003-12-15 |
| ATE251893T1 (de) | 2003-11-15 |
| PL328199A1 (en) | 1999-01-18 |
| IL124676A0 (en) | 1998-12-06 |
| JP2000505789A (ja) | 2000-05-16 |
| BG102644A (en) | 1999-06-30 |
| CZ234898A3 (cs) | 1998-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK101398A3 (en) | Improved concentrated injection and infusion solutions for intravenous administration | |
| US6548079B1 (en) | Moxifloxacin formulation containing common salt | |
| BRPI0208210B1 (pt) | Preparação de insulina pobre em zinco e isenta de zinco com estabilidade aperfeiçoada | |
| JP4404380B2 (ja) | ＮａＣｌ含有インスリン製剤 | |
| US6150331A (en) | Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition | |
| KR100546450B1 (ko) | 약학 조성물 | |
| EP1282402A1 (en) | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use | |
| WO2018115901A1 (en) | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) receptor agonist compositions | |
| US20120225819A1 (en) | Stable formulation of factor viii | |
| US10238717B2 (en) | Parenteral glucagon formulations | |
| US20180236079A1 (en) | Stabilized glucagon solutions | |
| JPH06247872A (ja) | 高濃度ｔｃｆ製剤 | |
| CZ194297A3 (en) | Solution of 2-chloro-2-deoxyadenosine in water | |
| CA2995839A1 (en) | Pharmaceutical composition for administration to nasal mucosa | |
| JPH11302197A (ja) | ヒアルロン酸安定化組成物 | |
| WO2018153506A1 (en) | Fast-acting insulin composition comprising a citric acid salt | |
| AU763521B2 (en) | Improved concentrated injection and infusion solutions for intravascular use | |
| KR20190037500A (ko) | 히알루론산과 마그네슘을 포함하는 골관절염 치료를 위한 안정한 액상 조성물 | |
| JP2946015B2 (ja) | 安定な抗ウィルス点滴用注射剤 | |
| CA2540172A1 (en) | Liquid human growth hormone formulation containing polyethylene glycol | |
| WO2024011169A1 (en) | Stable, liquid pharmaceutical compositions comprising melphalan | |
| WO2006096079A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus. |