SE445971B - Forfarande for framstellning av injicerbart rontgenkontrastmedel samt en losning av nemnda medel - Google Patents

Description

79Û5á50-1 2 gör föreningen olämplig för användning. Uttrycket "lösning" som använts nedan avser vatten- eller övervägande vatten- haltiga lösningar. Graden av denna sönderdelning kan ofta väsentligen reduceras genom autoklavering vid lägre pH t.ex. pH 5, men en lösning vid detta pH är fysiologiskt icke accep- tabel när den injiceras i väsentliga mängder. Olika sätt kan användas för att överkomma olägenheterna med lågt pH, exempel- vis neutralisation efter autoklavering eller vid tiden för användningen, men sådana ad hoc-metoder har i allmänhet visat sig otillfredsställande.

Användningen av ett buffertmedel vid framställningen av lös- ningar som skall autoklaveras har beaktats och har hittills visat sig utan framgång. Visserligen har man funnit att i många fall framställes syran genom sönderdelning av den aktiva produkten och, stabiliserar slutligen systemet vid reducering av pH-värdet; när följaktligen ett buffertmedel införlivas i en beredning av en sådan lösning för att bibehålla dess pH konstant vid pH 7.0-7.5 sker till och med mera sönderdelning under autoklaveringen än när pH-värdet tillåts falla. Sålunda har exempelvis konventionella buffertmedel såsom alkalimetall- fosfater, citrater, laktater, karbonater och karboxylater befunnits vara oanvändbara för stabilisering av sådana lösningar mot autoklavering.

Föreliggande uppfinning avser autoklavering av röntgenkon- trastmedel, som erfordras för injektion i lösning vid ett fysiologiskt acceptabelt pH, vilka vid autoklaveringstempera- turer är instabila vid nämnda fysiologiskt acceptabla pH men stabila vid lägre pH. Föreliggande uppfinning baserar sig på upptäckten att en sådan lösning vid ett fysiologiskt accepta- belt pH framgångsrikt kan autoklaveras utan avsevärd sönder- delning och vid kylning till rumstemperatur ger en steril lösning vid ett fysiologiskt acceptabelt pH, om autoklave- ringen åstadkommas i närvaro av ett buffertsystem vars pH minskar med ökande temperatur. I ett sådant system reduceras lösningens pH vid den höga autoklaveringstemperaturen, men återgår till ett fysiologiskt pH vid kylning. 7905830-1 Uppfinningen avser även vattenhaltiga lösningar innehållande nämnda instabila röntgenkontrastmedel tillsammans med ett buffertsystem vars pH minskas med ökande temperatur.

Man bör inse att fastän lösningar med ett icke-fysiologiskt acceptabelt pH kan injiceras intravenöst i små mängder (fastän detta företrädesvis bör undvikas om så är möjligt) är det helt klart viktigt att undvika intravenös injektion av stora mängder av en lösning, som inte har ett fysiologiskt accepta- belt pH. Föreliggande uppfinning är sålunda av speciell bety- delse, eftersom lösningar av röntgenkontrasmedel normalt administreras i relativt stora mängder.

Huvuddelen av röntgenkontrastmedlen är i allmänhet stabila; de kan steriliseras genom autokalvering utan förändringar av pH eller frigöring av jod eller kan efteråt lagras utan att försämras. Man har funnit att närvaron av hydroxialkylgrupper, speciellt alkylgrupper med en hydroxisubstituent på en kol- atom i É?-ställning till ett acylamidokväve i sådana röntgen- kontrastmedel är speciellt fördelaktiga med avseende på ökad löslighet och reducerad toxicitet. Tyvärr har närvaron av sådana grupper i vissa fall befunnits resultera i instabilitet vid neutralt pH och hög temperatur, varför det är svårt att sterilisera lösningar av sådana föreningar framställda enligt konventionella farmaceutiska förfaranden genom autoklavering.

Speciellt tror man att vissa röntgenkontrastmedel innehållande m-karboxamido-o-jod-N-(ß-hydroxialkyl)anilindelar cykliserar under autoklaveringen vid fysiologiskt acceptabla pH eller högre pH enligt det allmänna reaktionsschemat: 7905830-1 4 - coN/ coN Ac\\ \H Ac\\ \H N --> / 1 / I íc-on /C-Öx I *H O- / | / coN C___ \ N Ac H \\ \N A H \C/ <“% °?N ' //\ \\ /c-o I /C\ \ c-o I F (vari AC betecknar en acylqrupp) följd av frigöring av jod och acetat till bildning av en förening av typen coN”/ \ H med samtidig bildning av H3Oæ och medföljande reduktion av pH.

Förfarandet enligt föreliggande uppfinning är således speciellt användbart på sådana föreningar vari kväveatomen bär en grupp som är kapabel till intramolekylär cyklisering till bildning av en stabiliserad mellanprodukt av ovan angiven typ.

Enligt en utföringsform av föreliggande uppfinning tillhanda- hålles således ett förfarande för framställning av en steril, injicerbar, fysiologiskt acceptabel lösning av ett röntgenkon- trastmedel, innefattande autoklaverinq av en lösning av ett röntgenkontrastmedel i närvaro av ett iysiologiskt acceptabelt l 7905830-1 buffertsystem, vilket kännetecknas av att röntgenkontrast- medlet är ett nonjonogent kontrastmedel med formeln I (I) I CONR3R4 Ivari Rl antingen betecknar (a) gruppen ?H-CH-R',vari R' och R", R" OH som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en alkylgrupp med l~4 kolatomer som, om så önskas kan bära en eller flera OH-grupper eller (b) en sockerrest med en ß-OH-grupp vid 2-, 3- eller 4-position, varvid nämnda OH~grupp är bunden till kolatomen i ß-ställning till acetamidokväveatomen; R2 beteck- nar en acylgrupp; R3 och R4, som kan vara lika eller olika betecknar vardera väte eller alkyl, hydroxialkyl eller acyloxi- alkyl eller en sockerrest; och RS betecknar en väteatom eller gruppen -CONRåRï, Ac'NRä eller -CH2NAc' R6 som kan vara lika eller olika vardera betecknar väte eller alkyl, hydroxialkyl eller acyloxialkyl eller en sockerrest och R6 betecknar väte, alkyl, hydroxialkyl, acyloxialkyl eller II (vari R3 och RX, acyl)| och att nämnda buffertsystem är ett system vars pH minskar med ökande temperatur och innefattar en fysiologiskt acceptabel vattenlöslig amin med formeln II NRIR2R3 (II) vari Rl, R2 och R3, som kan vara lika eller olika vardera betecknar en väteatom,en sockerâterstod, en alkylgrupp med l-6 kolatomer som kan vara en eller flera hydroxiq merkapto1 karboxylq karboxamido7 imidazolyly indolyl'eller hydroxi- substituerade fenylgrupper, alkyltiogrupper med 1-6 kolatomer och/eller grupper med formeln: -NR4R5 (vari R4 och R5, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en karboxamido- eller NH -grupp eller en alkylgrupp med 1-6 I - -NH2 i e «--,....-._~.--~.-_--v-_..__....._~_.._.-...._. 79o5sso-1 kolatomer); eller vilka som helst två av grupperna Rl, R2 och R; kan tillsammans med den mellanliggande kväveatomen beteckna en pyrrolidin-eller piperidinring, som kan bära hydroxi-, karboxyl- eller karboxamidogrupper. l (CH2OH)2CH-.

R kan exempelvis beteckna -CHZCHZOH, -CHZCHOHCHZOH eller R2 är företrädesvis en lägre alifatisk acylgrupp (företrädes- vis med l-6 kolatomer) och kan exempelvis härledas från en karboxyl eller sulfonsyra.

När R R" R" och/eller R6 betecknar en hydroxialkyl- 3'R4' 3' 4 grupp kan denna bära en enkel hydroxigrupp såsonUß-hydroxi- etyl, eller mer än en hydroxigrupp såsom dihydroxipropyl eller tris-(hydroximetyl)-metyl eller polyhydroxialkyldelen av hexosaminer, pentosaminer och sockeramino-alkoholer såsom glukosamin eller glukaminer t.ex. N-metylglukamin, l-glukamin eller 2-glukamin. Andra icke joniska substituenter kan även finnas närvarande, exempelvis aldehydgruppen, i närvaro av glukosamin eller en eller flera acyloxigrupper.

Alkyl, hydroxialkyl och alifatiska acylgrupper som finns när- varande innehåller företrädesvis l-6 kolatomer. Föredragna alkylgrupper innefattar metyl, etyl, propyl, butyl och hexyl; metylgruppen föredrages och N-metylsubstituenterna ökar ofta vattenlösligheten.

Acylgruppen R2 eller Ac kan exempelvis härledas från en kar- boxylsyra eller en sulfonsyra.

Föredragna acylgrupper härledda från karboxylsyrorna som kan bli O-bundna eller N-bundna innefattar C2_4 alkanoyl, t.ex. acetyl, propionyl och butyryl, varvid acetyl föredrages mest.

Acylgrupperna kan om så önskas bära en eller flera hydroxi- substituenter. Föredragna acylgrupper härledda från sulfon- syror innefattar alkansulfonylgrupper såsom metansulfonyl- gruppen. 7905830-1 Alkyl-, hydroxialkyl- och acylgrupperna som finns närvarande kan dessutom bära en ytterligare nonjonogen joderad kolväte- grupp, som kan bära ytterligare amidgrupper, och således kan -exempelvis en alkylen-, hydroxialkylen- eller diacylgrupp härledd från en dibasisk syra vara N-bunden vid någon ände till joderade kolväten, som bär amidgrupper.

Radiopakkoncentrationen i lösningen är normalt exempelvis i storleksordningen l00-450 mg I per ml.

Det är viktigt att säkerställa att det temperaturberoende buffertmedlet har en tillräcklig buffertkapacitet; i allmänhet skall buffertmedlet pKa vid rumstemperatur vara nära eller i det fysiologiska omrâdet 6,8 - 7,6 eftersom buffertkapaciteten minskar vid pH-värden som är väsentligt högre eller lägre än pKa-värdet. Om buffertkapaciteten är hög erfordras mindre jon- material och lösningens osmolalitet (osmolality) kan hållas så låg som möjligt. pKa-värden vid l5°C eller mindre eller lika med 9.5 föredrages sålunda i allmänhet. I detta samman- hang bör man understryka att det bland vissa specialister anses att vissa toxiska sidoeffekter åtminstone delvis beror på osmotisk obalans som skapas genom att man injicerar mycket stora koncentrationer upplöst material i kroppsvätskorna.

Osmolaliteten av en lösning av en kemisk förening är normalt ungefär direkt proportionellt till summan av koncentrationerna av de olika molekylerna eller jonarterna som finns närvarande.

Ett vattenlösligt salt, exempelvis natriumsaltet av en joderad syra joniseras i allmänhet nästan fullständigt och osmolaliteten blir proportionell mot koncentrationen av både anjonen och katjonen. Den totala koncentrationen av jonarterna blir således ungefär 2 gånger den av saltet ansedd som en enkel icke joni- serad art. I kontrast härtill väntas osmolaliteten av en icke- jonisk förening, t.ex. av den typ som beskrivs i det brittiska patentet 1.321.591, som utgör en förening som är huvudsakligen icke-joniserad i vattenlösning, vara approximativt proportio- nell till molariteten av den närvarande föreningen, dvs unge- 7905830-1 fär hälften av värdet för en analog jonförening med två jon- arter. Det är sålunda viktigt att säkerställa att osmolaliteten av lösningen av det temperaturberoende buffertmedlet och före- ningen som skall autoklaveras, exempelvis röntgenkontrast- medlet, är så lågt som möjligt.

I allmänhet skall buffertmedlets jonstyrka inte överskrida 15 %, speciellt 10 % av molkoncentrationen av substratet om osmolaliteten eller toxiciteten av lösningen inte väsentligen försämras. Vissa föreningar,som användes vid lägre molkoncentra- tioner exempelvis de bisröntgenkontrastmedel som omnämnts ovanfkan tolerera en högre buffertkoncentration uttryckt som procent av dess molkoncentration. I allmänhet är sålunda koncentrationen av buffertmedlet i lösningen företrädesvis inte större än 50 mM, företrädesvis i storleksordningen5-25mM.

Man bör inse att en lösning av en föreninq,som skall autokla- veras enligt föreliggande uppfinning och ett temperaturberoende buffertmedel kommer att få ett fysiologiskt acceptabelt pH- vid rumstemperatur (l5oC) dvs. 6,8 - 8,0. När temperaturen i lösningen ökas i autoklaven minskar lösningens pH. Om således lösningen har ett pH av 7,4 vid rumstemperatur kan detta pH exempelvis minska med ungefär 2,5 pH-enheter till ett pH av 4,9 vid l20°C. När lösningen får kallna ökar pH-värdet men behöver nödvändigtvis inte återgå till så högt pH vid rums- temperatur som lösningen hade innan autoklaveringen. En lös- ning som exempelvis hade ett pH av 7,6 vid rumstemperatur innan autokalveringen kan få ett pH av 7,4 vid rumstempera- tur efter autoklaveringen. Detta beror i allmänhet på att mycket små mängder av syran ger sönderdelning som trots detta är fysiologiskt acceptabelt.

Lösningens pH vid rumstemperatur innan autoklaveringen är före- trädesvis 7,0 - 7,6 och faller företrädesvis till 3,5 - 5,5, speciellt ungefär 4,5 under autoklaveringen och återvänder efteråt företrädesvis till ett pH av 7,0 - 7,6 vid rumstem- peratur efter autoklaveringen. Förändringen av lösningens pH 7905850~1 vid rumstemperatur innan och efter autokalveringen kan exem- pelvis vara <0,2 av en pH-enhet med avseende på radiopaker autoklaverade enligt uppfinningen.

Autoklaveringstemperaturen,som användes för att åstadkomma sterilisation,är korrelerad med tiden. Om Således en relativt låg autoklaveringstemperatur användes t.ex. ll0°C genomföras autoklaveringen i allmänhet under längre tidsperiod. En för- delaktig utföringsform av uppfinningen är att sterilisering genom autoklavering kan genomföras vid högre temperaturer och under kortare tid än hittills i allmänhet använts utan att produkten som skall steriliseras sönderdelas. Vid sådana för- faranden kommer lösningens pH vid den högre autoklaverings- temperaturen att bli ännu lägre beroende på den större pH- reduktionen av buffertmedlet, exempelvis 0,5 pH-enheter lägre vid l40°C och ungefär l,O pH-enheter lägre vid l60°C i jäm- förelse med pH vid 12o°c.

Temperaturberoende buffertmedel, vilka kan användas i lösning- arna som skall autoklaveras, innefattar fysiologiskt accep- tabla vattenlösliga aminer med ett pKa vid l5°C.$ 9,5.

Sålunda innefattar exempelvis de fysiologiskt acceptabla vattenlösliga aminerna,som kan användas som temperaturberoende buffertmedel aminoalkoholer och aminosocker. Föredragna aminer för användning vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning innefattar "Tris"[tris(hydroximetyl)metylaminf, AMPD[?-amino- -2~metylpropan-1,3-diolf, dietanolamin, meglumin, trietanol- amin och ammoniak. Speciellt föredragna aminer för användning vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning är "Tris" och meglumin med hänsyn till deras fördelaktiga fysiologiska accepterbarhet. "Bis~Tris"[N,N-bis(2-hydroxietyl)-tris- (hydroximetyl)-metylaminf är en speciellt föredragen amin till användning vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning med hänsyn till dess fördelaktiga pKa-värde av 6,5 vid 2500. 79osaso-1 10 Vid framställning av lösningarna för autoklavoring föredrar man i allmänhet att försäkra sig om att inga anjoner såsom karboxylater, fosfater och citrater, speciellt anjoner av svaga syror med ett pKa )'2 finns närvarande.

Lösningarna för autoklavering innefattar i allmänhet konven- tionella adjuveringsmedel såsom kelateringsmedel, t.ex. etylendiamintetraacetat.

Enligt en ytterligare utföringsform av föreliggande uppfinning tillhandahållas en lösning av m-karboxamido-o-jod-N-(ß-hydroxi- alkyl)-anilinröntgenkontrastmedel och ett fysiologiskt accep- tabelt buffertsystem vars pH minskar vid ökande temperatur.

Buffertmedlet är.en aminbuffert med formeln II definierad ovan. Aminbuffertmedlet är lämpligen det enda buffertmedel som finns närvarande i systemet.

Lösningen innefattar företrädesvis meglumin eller tris- (hydroximetyl)metylamin som aminbuffert.

Koncentrationen av buffertmedlet i lösningen är företrädesvis inte större än 50 mM speciellt i storleksordningen S-25 mM. m-karboxamido-o-jod-N-(É-hydroxialkyl)anilinröntgenkontrast- medlet har företrädesvis formeln I som definierats ovan och speciellt 5-(N-2,3-dihydroxipropylacetamid )-2,4,6-trijod- -N,N-bis(2,3-dihydroxipropyl)isofta1amid_ Uppfinningen åskådliggöres medelst följande exempel.

Jämförande exemgel Stabiliteten för olika radiopaker mot autoklavering i frånvaro av ett buffertmedel visas i följande tabell I i vilken både pH och jodjonkoncentrationen noteras före och efter autokla- veringen. Lösningarna framställdes med användning av konven- 79Û583Ü~1 ll tionella adjuvanter, speciellt 0.2 mg/ml etylendiamintetra- acetat; koncentrationen av röntgenkontrastmedel var 300 mg I/ml: Förening I Förening II Förening III Förening IV 5,-Ne2-hydroxietylacetamido-2,4,6-trijod-N,N'- bis(2,3-dihydroxipropyl)iS0ftfilfimidï 5-N-(2,3~dihydroxipropyl)acetamido-2,4,6-trijod- N,N'-bis(2-hydroxietyl)isoftalamid. 3,5-bis~N,N'-(2,3-dihydroxipropyl)acetamido- 2,4,6-trijod~N-(2-hydroxietyl)-bensamid; 5-Ii-(2-hydroxietyl)acetamidc-2,4,6-trijod- N,N'-dimetyl~N,N'-bis-(2,3-dihydroxipropyl)- isofthalamid; Förening V = 5-(N-2,3-dihydroxipropylacetamido)-2,4,6-tri- ' jod~N,N'-bis(2,3-dihydroxipropyl)-isofthalamid. 9 IM;- TÅÉÉÅLÉ pH föränd- /ml föränd- Förening/buffert före efter ring före efter ring A) Förening I/8mMfosfat 7.39 7.04 -0.35 4 130 +l26 B) Förening I/&mMbikar- 7.57 6.75 -1.0 4 108 +104 bonat C) FöreningII/l0mM fosfat 7.53 6.89 -0.64 3 310 +307 n) Förening II/lomn Hco3'7.s1 6.81 -o.7o 3 266 +26: Exemgel Föreningar som tidigare befunnits icke stabila vid autokla- veringstemperaturer utsattes för autoklavering i närvaro av vissa temperaturberoende buffertmedel.

Tabell II Effekt av olika buffertmedel på autoklaverings- stabiliteten Nr. Före- Buffert ph ph I' I' ning före efter före efter l Förening I 10 mM TRIS 7.34 7.34 4 8 2 20 mM meglumin 7.65 7.53 2 10 3 " II 10 mM TRIS 7.45 7.41 3 13 4 10 mM meglumin 7.42 7.13 3 15 5 " III 10 mm TRIs 7.50 7.35 ga 23 6 " IV 10 mM TRIS 7.49 7.60 14 14 7 " V 10 mM TRIS 7.53 7.43 5 ll 7905830-1 12 Av de ovan angivna resultaten framqår det att föreningarna kunde steriliseras genom autoklavering utan väsentliga för- ändringar av pH och jodjonkoncentration.

Claims (13)

1. 79osase¿1 I3 PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av en steril, injicerbar fysiologiskt acceptabel lösning av ett röntgenkontrastmedel, vilket innefattar att man autoklaverar en lösning av ett rönt- genkontrastmedel i närvaro av ett fysiologiskt acceptabelt buffertsystem, k ä n n e t e c k n a t därav, att nämnda röntgenkontrastmedel är ett nonjonogent kontrastmedel med formeln I I coNR R 3 4 (I) lvari Rl betecknar antingen (a) gruppen CH-CH-R', där R' och " H R", som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väte- atom eller en alkylgrupp med l-4 kolatomer, vilken om så önskas kan bära en eller flera -OH-grupper, eller (b) en sockerrest med en ß-OH-grupp i 2-, 3- eller 4-position, varvid nämnda OH-grupp är bunden till kolatomen i ß-ställning till acetamido-kväveatomen; R2 betecknar en acylgrupp; R3 och R4, som kan vara lika eller olika, betecknar vardera en väteatom eller en alkyl-, hydroxialkyl- eller acyloxialkylgrupp eller en sockerrest; och R5 betecknar en väteatom eller gruppen -CONRÉRÄ, Ac'NR6 eller -CHZNAC' R6 (vari Rë och Rx, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom eller en alkyl-, hydroxialkyl- eller acyloxialkylgrupp eller en socker- rest och R6 betecknar en väteatom eller en alkyl-, hydroxi- alkyl-, acyloxialkyl- eller acylgruPP)|f och att nämnda buf- fertsystem är ett system vars pH minskar med ökande tempe- ratur och innefattar en fysiologiskt acceptabel vattenlöslig amin med formeln II 7905830-1 1% NR1R2R3 (11) vari Rl, R2 och R3, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en sockerrest, en alkylgrupp med l-6 kolatomer, som kan bära en eller flera hydroxi-, merkapto~, karboxyl-, karboxamido-, imidazolyl-, indolyl- eller hydroxi- substituerade fenylgrupper, alkyltiogrupper med l-6 kolatomer och/eller grupper med formeln: -NR4R5 (vari R4 och R5, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en ïH karboxamido- eller -C-NH2~grupp eller en alkylgrupp med l-6 kolatbmer); eller vilka som helst två grupper av Rl, R2 och R3 kan, tillsammans med den mellanliggande kväveatomen, beteckna en pyrrolidin- eller piperidinring som kan bära hydroxi-, karboxyl- eller karboxamidogrupper.

2. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k - n a t därav, att koncentrationen av röntgenkontrastmedel i lösningen som skall autoklaveras är 100 till 450 mg I per ml.

3. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t därav, att buffertsystemets pKa är mindre än eller lika med 9,5.

4. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t därav, att koncentrationen av buffert i lösningen inte är större än 50 mM.

5. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t därav, att den vattenlösliga aminen innefattar tris(nydroximetyl)metylamin, meglumin eller N,N- bis(2-hydroxietyl)-tris(hydroximetyl)-metylamin.

6. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t därav, att lösningen som skall auto- klaveras innehåller ett kelateringsmedel. 7905830-1 15

7. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t därav, att kelateringsmedlet inne- fattar etylendiamintetraacetat.

8. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t därav, att röntgenkontrastmedlet är 5-(N-2,3-dihydroxipropylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3- dihydroxipropyl)isoftalimid.

9. Lösning av ett röntgenkontrastmedel och ett fysiolo- giskt acceptabelt buffertsystem till användning som utgångs- material vid förfarandet enligt patentkravet 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att nämnda röntgenkontrastmedel har formeln I I coNR3R4 () I Ivari Rl betecknar antingen (a) gruppen ?H-CH-R', där R' och R" OH R", som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väte- atom eller en alkylgrupp med l-4 kolatomer, vilken om så önskas kan bära en eller flera -OH-grupper, eller (b) en sockerrest med en ß-OH-grupp i 2-, 3- eller 4-position, varvid nämnda OH-grupp är bunden till kolatomen i ß-ställning till acetamidokväveatomen; R2 betecknar en acylgrup; R3 och R4, som kan vara lika eller olika, betecknar vardera en väteatom eller en alkyl-, hydroxialkyl- eller acyloxialkylgrupp eller en sockerrest; och R5 betecknar en väteatom eller gruppen -CONR§Rä, Ac'NR6 eller -CHZNAC' R6 (vari Rg och R", som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom eller en alkyl-, hydroxialkyl- eller acyloxialkylgrupp eller en socker- 7905830-1 'ß rest och R6 betecknar en väteatom eller en alkyl-, hydroxi- alkyl-, acyloxialkyl- eller acylgrupp)|, och att nämnda buf- fertsystem är ett system vars pH minskar vid ökande temperatur och innefattar en amin med formeln II NRlR2R3 (II) vari-Rl, R2 och R3, som kan vara lika eller olika, vardera getecknar en väteatom, en sockerrest, en alkylgrupp med l-6 kolatomer, som kan bära en eller flera hydroxi-, merkapto-, karboxyl-, karboxamido-, imidazolyl-, indolyl- eller hydroxi- substituerade fenylgrupper, alkyltiogrupper med l-6 kolatomer och/eller grupper med formeln: -NR4R5 (vari R4 *och RS, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en lf* . karboxamido- eller -C-NH2-grupp eller en alkylgrupp med l-6 kolatomer); eller'vilka som helst två grupper av Rl, R2 och R3 kan, tillsammans med den mellanliggande kväveatomen, beteckna en pyrrolidin- eller piperidinring som kan bära hydroxi-, karboxyl- eller karboxamidogrupper.

10. Lösning enligt patentkravet 9, k ä n n e t e c k - n a d därav, att nämnda amin med formeln II är det enda närvarande buffertmedlet.

11. ll. Lösning enligt något av patentkraven 9 och 10, k ä n - n e t e c k n a d därav, att aminen med formeln II är meglumin eller tris(hydroximetyl)metylamin.

12. Lösning enligt något av patentkraven 9-ll, k ä n n e - t e c k n a d därav, att koncentrationen av buffertmedlet i lösningen inte är större än 50 mM.

13. Lösning enligt något av patentkraven 9-12, k ä n n e - t e c k n a d därav, att röntgenkontrastmedlet är 5-(N-2,3- dihydroxipropylacetamido)-2,4,6-trijod~N,N'-bís(2,3-dihydroxi- propyl)isoftalimid.