DE69605729T2 - Ophtalmische zusammensetzungen enthaltend amidoamine - Google Patents

Ophtalmische zusammensetzungen enthaltend amidoamine

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Ophthalmologie. Insbesondere ist die Erfindung auf Zusammensetzungen und Verfahren zum Desinfizieren von Kontaktlinsen und auf die chemische Konservierung verschiedener Typen ophthalmischer Produkte gerichtet.
  • Kontaktlinsen werden im normalen Gebrauch einem breiten Spektrum an Mikroben ausgesetzt und verschmutzen relativ schnell. Daher ist ein routinemäßiges Säubern und Desinfizieren der Linsen erforderlich. Obwohl die Häufigkeit des Reinigens und Desinfizierens zwischen verschiedenen Linsenarten und Linsenpflegesystemen etwas variieren kann, ist normalerweise ein tägliches Reinigen und Desinfizieren erforderlich. Wird die Linse nicht adäquat gereinigt und desinfiziert, können viele Probleme auftreten, die von Beschwerden beim Tragen der Linsen bis hin zu schweren Augeninfektionen reichen. Von besonders virulenten Mikroben, wie etwa Pseudomonas aeruginosa, hervorgerufenen Augeninfektionen können zum Verlust des/der infizierten Auges/Augen führen, wenn sie nicht behandelt werden oder mit der Behandlung erst begonnen wird, wenn sie ein fortgeschrittenes Stadium erreicht haben. Es ist daher außerordentlich wichtig, daß Patienten ihre Kontaktlinsen gemäß den von ihrem Optiker oder Augenarzt vorgeschriebenen Angaben desinfizieren.
  • Leider befolgen Patienten oft die vorgeschriebenen Anleitungen nicht. Viele Patienten verstehen diese Verfahren nicht und/oder finden sie kompliziert und beachten infolgedessen einen oder mehrere Aspekte des Verfahrens nicht. Andere Patienten haben möglicherweise eine negative Erfahrung mit dem Verfahren gemacht, wie etwa ein unangenehmes Gefühl an den Augen, welches auf das Desinfektionsmittel zurückzuführen ist, und desinfizieren ihre Linsen daher nicht regelmäßig oder weichen auf sonstige Weise von dem vorgeschriebenen Verfahren ab. In jedem der Fälle wird das Risiko von Augeninfektionen vergrößert.
  • Trotz der Verfügbarkeit verschiedener Arten von Kontaktlinsendesinfektionssystemen, wie etwa Wärme, Wasserstoffperoxid und anderer chemischer Mittel, besteht weiterhin ein Bedarf an verbesserten Systemen, die: 1) einfach anzuwenden sind, 2) eine starke antimikrobielle Aktivität haben und 3) nicht toxisch sind (d. h. daß sie keine Augenirritationen hervorrufen, welche die Folge einer Bindung an das Linsenmaterial sind). Des weiteren weisen die in den zur Zeit auf dem Markt befindlichen Kontaktlinsendesinfektionssystemen verwendeten chemischen Mittel im allgemeinen eine beschränkte pilzvernichtende Aktivität auf. Auch können viele der zur Zeit eingesetzten chemischen Mittel mit den Kontaktlinsenmaterialien wechselwirken und/oder in einigen Personen Irritationen hervorrufen. Es besteht daher in den Bereichen der Kontaktlinsendesinfektion und Konservierung ophthalmischer Zusammensetzungen ein besonderer Bedarf an sicheren und wirksamen chemischen Mitteln, die eine bessere pilzvernichtende Aktivität aufweisen. Die vorliegende Erfindung ist auf die Befriedigung der oben zitierten Nachfragen gerichtet.
  • Das Dokument EP-A-402266 offenbart die Konservierung von eine ophthalmische Zusammensetzung enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen unter Verwendung von Amidoaminen als Konservierungs mittel. Das Dokument US-A-4,738,790 ist auf die Reinigung von Kontaktlinsen unter Verwendung von Amidoaminen gerichtet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Anwendung gewisser Amidoamine zum Desinfizieren von Kontaktlinsen und zum Konservieren ophthalmischer Zusammensetzungen. Die Erfindung betrifft ebenfalls Kontaktlinsendesinfektionszusammensetzungen, welche eine oder mehrere der betreffenden Verbindungen enthalten, sowie verschiedene Arten ophthalmischer Zusammensetzungen (z. B. pharmazeutische Mittel, künstliche Tränenflüssigkeit und Linderungstropfen), welche zum Zweck der Konservierung der Zusammensetzungen gegen mikrobielle Kontamination die Verbindungen enthalten.
  • Zusätzlich zu einer antimikrobiellen Aktivität, einschließlich sowohl antibakterieller und Antipilzaktivität, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch oberflächenaktiv. Als Folge davon können die Verbindungen zur Reinigung von Kontaktlinsen beitragen, indem sie das Entfernen von Ablagerungen von den Linsen erleichtern.
  • Die Amidoamine der vorliegenden Erfindung behalten in Gegenwart von Na&spplus;, Ca&spplus;&spplus;, Cl&spplus; und weiteren, durch die Dissoziation von Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalzen (z. B. Natriumchlorid und Calciumchlorid) erzeugten anorganischen Ionen ihre antimikrobielle Aktivität bei und sind mit in ophthalmischen Produkten häufig verwendeten Polymeren und oberflächenaktiven Mitteln, wie etwa Polyvinylpyrrolidon und Polyoxyethylen/Polyoxypropylencopolymeren von Ethylendiaminen kompatibel. Diese Eigenschaften stellen im Vergleich mit vielen im Bereich der Ophthalmologie zuvor verwendeten antimikrobiellen Mitteln deutliche Vorteile dar.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen umfassen eine oder mehrere Verbindungen der folgenden Formel oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon (beispielsweise Halogenwasserstoffsalze):
  • R¹-(OCH&sub2;CH&sub2;)m-X-(CH&sub2;)n-Y (1)
  • worin:
  • X
  • oder
  • ist;
  • Y
  • oder
  • ist;
  • Z Sauerstoff oder NR&sup4; ist;
  • R¹ ein gesättigtes oder ungesättigtes C&sub6;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, -Alkylaryl oder -Alkoxyaryl ist;
  • m null bis 16 ist;
  • n 2 bis 16 ist;
  • R², R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoff, gesättigtes oder ungesättigtes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder -Hydroxyalkyl sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
  • mit der Maßgabe, daß wenn
  • X
  • ist,
  • R² H ist,
  • Y -N(R³)&sub2; ist und
  • R³ von Wasserstoff verschieden ist,
  • m nicht null sein kann.
  • Verbindungen, bei denen n gleich 2 bis 4 und m gleich 0 bis 5 ist, sind besonders bevorzugt.
  • Verbindungen, bei denen R² Wasserstoff oder Methyl und R³ Methyl oder Ethyl ist, sind ebenfalls besonders bevorzugt.
  • Verbindungen, bei denen R' Heptadec-8-enyl, Undecyl, Undecenyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl oder Heptadecyl ist, R² Wasserstoff oder Methyl ist, R³ Methyl oder Ethyl ist und R&sup4; Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyethyl ist, sind ebenfalls besonders bevorzugt. Tabelle 1:
  • * nicht erfindungsgemäß
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß der folgenden zwei Reaktionsschemata synthetisiert werden:
    • Schema I:
  • Das folgende Reaktionsschema kann zur Synthese von Verbindungen angewandt werden, bei denen X CONR² ist:
  • Im obigen Reaktionsschema ist A eine gute austretende Gruppe, wie etwa Chlorid oder N-Hydroxysuccinimid.
    • Schema II:
  • Das folgende Reaktionsschema kann zur Synthese von Verbindungen angewandt werden, bei denen X NR²CO ist:
  • Für weitere Details betreffend die Synthese nach Schema I der Amidoamine der Formel (I) kann auf die folgenden Artikel zurückgegriffen werden: Muzyczko, et al., "Fatty Amidoamine Derivatives: N,N-Dimethyl-N-(3- alkylamidopropyl)amines and Their Salts", Journal of the American Oil Chemists' Society, Band 45, Nummer 11, Seiten 720-725 (1968). Der gesamte Inhalt des oben zitierten Artikels wird hiermit in die vorliegende Beschreibung durch Verweis aufgenommen. Der oben zitierte Artikel beschreibt nicht die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) als Desinfektionsmittel oder Konservierungsmittel in ophthalmischen Produkten, insbesondere von Produkten, die zur Pflege von Kontaktlinsen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können einzeln, in Kombination mit einer oder mehrerer anderer Verbindungen der Formel (I) oder in Kombination mit weiteren Desinfektionsmitteln oder Konservierungsstoffen verwendet werden. Die Verbindungen können beispielsweise in Kombination mit den in US-A-4,407,791 beschriebenen polymeren quaternären Ammoniumverbindungen verwendet werden. Wie in dem '791-Patent beschrieben, sind jene polymeren quaternären Ammoniumverbindungen zum Desinfizieren von Kontaktlinsen und Konservieren ophthalmischer Zusammensetzungen geeignet. Die am meisten bevorzugte polymere quaternäre Ammoniumverbindung ist Polyquaternium-1, welches auch als Onamer-MTM (Warenzeichen der Onyx Chemical Company) bekannt ist, sowie Polyquad® (eingetragenes Warenzeichen von Alcon Laboratories, Inc.). Die Menge an verwendetem Polyquaternium-1 liegt im allgemeinen im Bereich von ungefähr 0,00005 bis ungefähr 0,01 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung ("Gew.-%").
  • Die verwendete Menge jeder Verbindung hängt vom Zweck ihrer Verwendung, beispielsweise der Desinfektion von Kontaktlinsen oder Konservierung von ophthalmischen Produkten, sowie von der Abwesenheit oder Gegenwart von weiteren antimikrobiellen Mitteln ab. Die als für die oben genannten Zwecke erforderlich bestimmten Konzentrationen können funktionell als eine "zum Desinfizieren wirksame Menge" und eine "zum Konservieren wirksame Menge" oder Variationen davon beschrieben werden. Die zum Desinfizieren verwendeten Konzentrationen liegen im allgemeinen im Bereich von ungefähr 0,00005 bis ungefähr 0,1 Gew.-%. Die zum Konservieren verwendeten Konzentrationen liegen im allgemeinen im Bereich von ungefähr 0,00001 bis ungefähr 0,5 Gew.-%.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in verschiedenen Arten ophthalmischer Zusammensetzungen als Konservierungsmittel zugegeben werden, um die mikrobielle Kontaminierung der Zusammensetzungen zu verhindern. Arten von Zusammensetzungen, die mit den Verbindungen der Formel (I) konserviert werden können umfassen: ophthalmische pharmazeutische Zusammensetzungen, wie etwa topische Zusammensetzungen, die man bei der Behandlung von Glaukomen, Infektionen, Allergien oder Entzündungen verwendet; Zusammensetzungen für die Behandlung von Kontaktlinsen, wie etwa Reinigungsprodukte und Produkte zum Verbessern des Tragegefühls von Patienten, die Kontaktlinsen tragen; sowie verschiedene weitere Arten von Zusammensetzungen, wie etwa Gleitmittelprodukte für die Augen, künstliche Tränenflüssigkeit, Adstringentien usw. Die Zusammensetzungen können wäßrig oder nicht wäßrig sein, im allgemeinen sind sie jedoch wäßrig. Wie dem Fachmann auf dem Gebiet klar sein dürfte, können die Zusammensetzungen eine Vielfalt von Inhaltsstoffen enthalten, wie etwa Tonizitätsmittel (beispielsweise Natriumchlorid oder Mannitol), oberflächenaktive Stoffe (beispielsweise Polyoxyethylen/Polyoxypropylencopolymere, wie etwa PoloxaminTM), viskositätsregulierende Mittel (beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose und andere Cellulosederivate) und Puffermittel (z. B. Borate, Citrate, Phosphate und Carbonate). Die vorliegende Erfindung ist bezüglich der Arten von ophthalmischen Zusammensetzungen, in denen die Verbindungen der Formel (I) als Konservierungsmittel enthalten sein könnten, nicht beschränkt. In der Tat stellt die Kompatibilität der Verbindungen der Formel (I) mit weiteren Inhaltsstoffen ophthalmischer Zusammensetzungen, wie etwa anorganischer Ionen, Polymere und oberflächenaktiver Mittel, wie oben bereits erwähnt, im Vergleich mit zuvor im Bereich der Ophthalmologie verwendeten antimikrobiellen Mitteln einen deutlichen Vorteil der vorliegenden Erfindung dar.
  • Wie die ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, welche eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) als Konservierungsstoffe enthalten, ist die Form der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die eine oder mehrere der Verbindungen zum Desinfizieren von Kontaktlinsen enthalten, nicht beschränkt. Die Desinfektionszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für Kontaktlinsen werden bevorzugt als wäßrige Lösungen formuliert, sie können jedoch auch als nicht wäßrige Lösungen, sowie als Suspensionen, Gele usw. formuliert werden. Die Zusammensetzungen können eine Reihe von Tonizitätsmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, viskositätsregulierenden Mitteln und Puffermitteln enthalten, wie oben beschrieben. Die chemische Kompatibilität der Verbindungen der Formel (I) stellt ebenfalls in Bezug auf die Verwendung dieser Verbindungen in Desinfektionszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für Kontaktlinsen einen deutlichen Vorteil dar.
  • Die oben beschriebenen Zusammensetzungen können gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren zum Desinfizieren von Kontaktlinsen verwendet werden. Insbesondere werden die Linsen zunächst aus den Augen der Patienten entfernt und anschließend für eine zum Desinfizieren der Linsen ausreichende Zeit in die Zusammensetzungen getaucht. Dieses Eintauchen wird im allgemeinen durch Einweichen der Linsen in einer Lösung über Nacht (d. h. ungefähr 6 bis 8 Stunden) erreicht. Die Linsen werden dann gespült und in das Auge eingesetzt. Vor dem Eintauchen in die Desinfektionslösungen werden die Linsen bevorzugt ebenfalls gereinigt und gespült.
  • Die Zusammensetzungen der Formel (I) haben auch oberflächenaktive Eigenschaften. Als Folge der Eigenschaften sind die Verbindungen auch zum Reinigen von Kontaktlinsen geeignet. Insbesondere erleichtern die oberflächenaktiven Eigenschaften der Verbindungen das Entfernen von Ablagerungen, die sich typischerweise auf Kontaktlinsen ansammeln, wenn sie von menschlichen Patienten getragen werden. Diese Ablagerungen variieren von Patient zu Patient, umfassen aber typischerweise Proteine, Lipide, Polysaccharide und Gemische davon, sowie verschiedene andere Verschmutzungen, die sich auf den Linsen während des normalen Gebrauchs und Handhabung ansammeln. Die Verbindungen zeigen selbst bei den für die Konservierung ophthalmischer Zusammensetzungen oder die Desinfektion von Kontaktlinsen erforderlichen relativ niedrigen Konzentrationen einen gewissen Reinigungseffekt. Dieser Reinigungseffekt ist somit zusätzlich zu der Wirkung weiterer Reinigungsmittel, die in den Zusammensetzungen enthalten sein können, wie etwa anionische oder nicht ionische oberflächenaktive Mittel, nützlich. Darüber hinaus zeigen die Verbindungen einen verstärkten Reinigungseffekt, wenn sie bei Konzentrationen von 0,01 Gew.-% oder darüber verwendet werden. Die Art und Weise, auf die der Reinigungseffekt der Verbindungen der Formel (I) ausgenutzt wird, hängt vom Typ der behandelten Kontaktlinse, dem Ausmaß und Typ der Ablagerungen auf den Linsen und dem gesamten von Patienten verwendeten Behandlungsverfahren ab. Die Auswahl weiterer Komponenten für die Kontaktlinsenreinigungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung hängen auch von diesen Faktoren ab. Die Reinigungszusammensetzungen enthalten im allgemeinen eine oder mehrere der Verbindungen der Formel (I) in einer Menge von mindestens 0,01 Gew.-% und bevorzugt von ungefähr 0,01 bis 1,0 Gew.-%.
  • Die oben beschriebenen Zusammensetzungen können gemäß bekannten Verfahren zum Reinigen von Kontaktlinsen verwendet werden. Beispielsweise können die Linsen, nachdem sie zunächst aus dem Auge entfernt und bevorzugt auch gespült wurden, mit einer kleinen Menge der Zusammensetzungen zwischen den Fingern gerieben werden, oder sie können in einem etwas größeren Volumen der Zusammensetzungen eingetaucht und dann eingeweicht werden. Die Linsen werden dann gespült und desinfiziert, bevor sie in die Augen der Patienten wieder eingesetzt werden.
  • Alle der oben beschriebenen Zusammensetzungen sind so formuliert, daß sie mit dem Auge und/oder den mit den Zusammensetzungen zu behandelten Kontaktlinsen kompatibel sind. Wie der Fachmann erkennen wird, werden für die direkte Anwendung am Auge vorgesehene ophthalmische Zusammensetzungen so formuliert, daß sie einen pH-Wert und eine Tonizität aufweisen, die mit dem Auge kompatibel sind. Dies erfordert im allgemeinen einen Puffer, um den pH-Wert der Zusammensetzung bei oder nahe einem physiologischen pH-Wert (d. h. 7,4) zu halten, und kann ein Tonizitätsmittel erfordern, um die Osmolalität der Zusammensetzung auf annähernd 300 Milliosmol zu bringen. Die Formulierung von Zusammensetzungen zum Desinfizieren und/oder Reinigen von Kontaktlinsen beinhaltet ähnliche Überlegungen sowie Berücksichtigungen, die den physikalischen Effekt der Zusammensetzungen auf Kontaktlinsenmaterialien und die Möglichkeit der Bindung oder Absorption der Komponenten der Zusammensetzung an die Linse betreffen.
  • Die Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung können zusammen mit verschiedenen Arten von Kontaktlinsen angewandt werden, einschließlich sowohl allgemein als "hart" eingestufter Linsen als auch allgemein als "weich" eingestufter Linsen.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Verfahren zur Synthese der erfindungsgemäßen Amidoamine weiter veranschaulichen:
    • Beispiel 1 (nicht erfindungsgemäß) N,N-Dimethyl-N'-dodecanoyl-1,3-propylendiamin (Verbindung Nr. 5)
  • Ein 500 ml RB-Meßbecher mit einer Lösung aus Lauroylchlorid (19,38 g, 89 mM) in trockenem Chloroform (200 ml) wurde in einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt. Zu der kalten Lösung wurde durch einen Zugabetrichter eine Lösung aus N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin (10,40 g, 51 mM) und Triethylamin (9,40 g, 93 mM) in trockenem Chloroform (25 ml) hinzugetropft, dann auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einem Ethanol/ Wassergemisch (1 : 1) wieder gelöst und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform (4 · 50 ml). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), konzentriert und der Rückstand unter vermindertem Druck (bp 171ºC, 10 u) destilliert, um 23,92 g (68%) der Titelverbindung als bernsteinfarbigen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 3,33 (q, 2H, NH-C &sub2;), 3,37 (t, 2H, C &sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, 2,23 (s, 6H, N(CH&sub3;)&sub2;), 2,15 (t, 2H, CH&sub2;CO), 1,62 (m, 4H, C &sub2;CH&sub2;CO, CH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;), 1,26 (s, 16H, -CH&sub2;-), 0,88 (t, 3H).
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O: C, 71,77; H, 12,75; N, 9,85.
  • Gefunden: C, 72,06; H, 12,76; N, 9,94 (IR (rein): 3280, 2910, 2840, 2800, 2750, 1460, 1370, 1260, 1125, 1035 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 2 (nicht erfindungsgemäß) N,N-Dimethyl-N'-tetradecanoyl-1,3-propylendiamin (Verbindung Nr. 4)
  • Zu einer eiskalten Chloroformlösung (50 ml) aus Myristoylchlorid (4,17 g, 0,0169 Mol) wurden 2,0 g (0,0196 Mol) 3-Dimethylaminopropylamin in 40 ml Chloroform hinzugetropft. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die Lösung für 2 Stunden gerührt. 25 ml wäßrige Natriumbicarbonatlösung wurde hinzugegeben und für 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde dann mit 30 ml wäßriger Natriumbicarbonat/ Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert, und das Amid wurde in Ethylacetat rekristallisiert, um 3,29 g (0,0105 Mol, 62,3% der Titelverbindung) zu ergeben.
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;); &delta; 6,9 (s, 1H, NH), 3,3 (q, 3H, NHCH&sub2;), 2,4 (t, 2H, NCH&sub2;), 2,22 (s, 6H, NCH&sub3;), 2,15 (t, 2H, COCH&sub2;), 1,7-1,5 (m, 4H, COCH&sub2;C &sub2; und NHCH&sub2;C &sub2;), 1,25 (s, 20H, COCH&sub2;CH&sub2;(C &sub2;)&sub1;&sub0;), 0,88 (t, 3H, CH&sub3;).
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub4;&sub0;N&sub2;O (312,52): C, 73,02; H, 12,90; N, 8,96.
  • Gefunden: C, 72,96; H, 12,92; N, 8,93.
    • Beispiel 3 (nicht erfindungsgemäß) N,N-Diethyl-N'-tetradecanoyl-1,2-ethylendiamin (Verbindung Nr. 3)
  • 8,35 g (0,072 Mol) Diethylethylendiamin in 40 ml Chloroform wurde zu einer eiskalten Chloroformlösung (60 ml) aus Myristoylchlorid (15,84 g, 0,064 Mol) hinzugetropft. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die Lösung für 6 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit wäßrigem Natriumbicarbonat für 10 Minuten gerührt, und die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat/ Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wurde die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, wobei ein weißer Feststoff zurückblieb. Das Amid wurde in Ethylacetat rekristallisiert, filtriert und getrocknet, um 16,58 g (0,051 Mol, 79,1%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 6,2 (s, 1H, NH), 3,3 (q, 2H, NHC &sub2;), 2,6-2,5 (m, 6H, NCH&sub2;), 2,2 (t, 2H, COCH&sub2;), 1,6 (m, 2H, COCH&sub2;C &sub2;), 1,25 (s, 20H, COCH&sub2;CH&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&sub0;), 1,03 (t, 6H, NCH&sub2;CH&sub2;C &sub3;), 0,88 (t, 3H, CH&sub3;).
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub4;&sub2;N&sub2;O (326,54): C, 73,56; H, 12,96; N, 8,58
  • Gefunden: C, 73,44; H, 12,97; N, 8,56.
    • Beispiel 4 (nicht erfindungsgemäß) N,N-Diethyl-N'-dodecanoyl-1,3-propylendiamin (Verbindung Nr. 6)
  • Ein 500 ml RB-Meßbecher mit einer Lösung aus Lauroylchlorid (19,03 g, 87 mM) in trockenem Chloroform (200 ml) wurde in einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt. Zu der kalten Lösung wurde eine Lösung aus N,N-Diethyl-1,3- propandiamin (15,00 g, 115 mM) in trockenem Chloroform (25 ml) hinzugetropft. Anschließend wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand in einem Ethanol/Wassergemisch (1 : 1) wieder aufgelöst und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform (4 · 50 ml). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), konzentriert, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck (bp 176ºC, 20 u) destilliert, um 21,47 g (79%) der Titelverbindung als bernsteinfarbenes Öl zu ergeben.
  • ¹H NMR (200 MHz. CDCl&sub3;): &delta; 3,33 (q, 2H, NH-C &sub2;), 2,52 (m, 6H, C &sub2;N(C &sub2;CH&sub3;)&sub2;), 2,15 (t, CH&sub2;CO), 1,63 (m, 4H, C &sub2;CH&sub2;CO, C &sub2;CH&sub2;N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 1,25 (s, 16H, -CH&sub2;-), 1,04 (t, 6H, N(CH&sub2;C &sub3;), 0,88 (t, 3H, -CH&sub3;).
  • IR (neat): 3280, 3080, 2910, 2840, 2800, 2750, 1640, 1550, 1460,1 370, 1280, 1100, 1060 cm&supmin;¹ MS (Cl): m/e 313 (MH&spplus;).
    • Beispiel 5 N-Tetradecyl-3-(1-piperazin)propionamid (Verbindung Nr. 8)
  • 10,6 g (0,0835 Mol) 3-Chlorpropionylchlorid in 50 ml Chloroform wurde zu einer eiskalten 100 ml Chloroformlösung mit 14,4 g (0,0815 Mol) Tetradecylamin und 11, 3 g (0,112 Mol) Triethylamin hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden gerührt und mit 3 · 75 ml kaltem wäßrigem saurem Natriumchlorid gefolgt von 25 ml kaltem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die Chloroformschicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und in vacuo konzentriert, was einen Feststoff ergab, der sukzessive aus Ethylacetat kristallisiert wurde, um 18,22 g (73,6%) des Chlorpropionylamids zu ergeben.
  • 7,6 g (0,025 Mol) des Amidzwischenprodukts wurde mit 21,6 g (0,25 Mol) Piperazin in 25 ml Dimethylsulfoxid für 4 Stunden bei 125ºC reagiert. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml eiskaltem wäßrigem Natriumbicarbonat mit Natriumchlorid behandelt und mit 3 · 70 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden mit wäßrigem Natriumchlorid (4 · 225 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), flltriert, in vacuo konzentriert und bei 80ºC unter Hochvakuum getrocknet, um ein weißes Präzipitat zu ergeben. Das Präzipitat wurde sukzessive aus Ethylacetat kristallisiert, um 3,0 g (32,0%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3,2-3,3 (q, 2H, CH&sub3;(CH&sub2;)&sub1;&sub1;CH&sub2;C &sub2;), 2,9 (t, 4H, Piperazin), 2,6 (t, 2H, C(=O)CH&sub2;), 2,5 (m, 4H, Piperazin), 2,4 (t, 2H, C(=O)CH&sub2;C &sub2;), 1,5 (m, 2H, CH&sub3;(CH&sub2;)&sub1;&sub1;C &sub2;), 1,25 (breit s, 22H, CH&sub3;(C &sub2;)&sub1;&sub1;) und 0,88 (t, 3H, CH&sub3;).
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub4;&sub3;N&sub3;O (M. W. 353,57): C, 71,33; H, 12,25; N, 11,88.
  • Gefunden: C, 71,26; H, 12,20; N, 11,86.
    • Beispiel 6 3-Dimethylamino-N-(3,6,9,12-tetraoxa-tetracosyl)propionamid (Verbindung Nr. 13)
  • Eine 60 ml Chloroformlösung mit 3,7 g (0,0102 Mol) C&sub1;&sub2;(PEO)&sub4;NH&sub2; (hergestellt durch eine Reaktion von Polyoxyethylen-4-laurylether mit Thionylchlorid gefolgt von einer Reaktion mit Kaliumphthalimid und Entfernen der Schutzgruppe durch Hydrazin) und 2,25 g (0,017 Mol) N,N-Diisopropylethylamin wurde zu einer eiskalten 50 ml Chloroformlösung, enthaltend 1,88 g (0,0148 Mol) 3-Chlorpropionylchlorid hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden gerührt, mit wäßrigem HCl (1 · 150 ml) und wäßrigem Natriumchlorid (2 · 75 ml) nacheinander gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und in vacuo konzentriert, um 3,72 g (80,7 %) des Chlorpropionylzwischenprodukts zu ergeben.
  • Eine 50 ml Tetrahydrofuranlösung aus 2,72 g (0,006 Mol) des Chlorpropionylzwischenprodukts wurde mit einer Überschußmenge Dimethylamin bei 80ºC über Nacht reagiert. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, in 50 ml Chloroform gelöst und mit einer wäßriges Natriumchlorid enthaltenden Natriumbicarbonat lösung (3 · 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und vacuo konzentriert. Das Material wurde durch Ionenaustauschchromatographie aufgereinigt, um 0,35 g (12,7%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 8,2 (breit, 1H, NH), 3,6-3,4 (breit, 18H, PEO), 2,6 (app t, 2H, C(=O)CH&sub2;), 2,3 (app t, 2H, NCH&sub2;), 2,2 (s, 6H, N(CH&sub3;)&sub2;), 1,5 (m, 2H, (CH&sub2;)&sub9;C &sub2;), 1,2 (breit s, 18H, (C &sub2;)&sub9;) und 0,8 (app t, 3H, CH&sub3;).
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub5;&sub6;N&sub2;O&sub6; · 1/2 H&sub2;O (MW 513,76) C, 63,12; H, 11,18; N, 5,45.
  • Gefunden: C, 62,77; H, 10,92; N, 4,82,
    • Beispiel 7 N,N-Dimethyl-N-(3,6,9,12,15-pentaoxa-heptacosanoyl)-1,3-propylendiamin (Verbindung Nr. 12)
  • Ein Gemisch aus 4,4 g (0,0104 Mol) C&sub1;&sub2;(PEO)&sub4;OCH&sub2;COOH (hergestellt durch eine Carboxymethylierung von Polyoxyethylen-4-laurylether mit Natriumhydroxid und Natriumchloracetat) und 1,26 g (0,011 Mol) N- Hydroxysuccinimid wurde mit 2,31 g (0,0112 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in einem Eisbad unter Argon für 4 Stunden reagiert. Das Reaktionsgemisch wurde mehrere Male mit Essigsäure behandelt, filtriert und in vacuo konzentriert, um 5 g (86%) des aktivierten Esters zu ergeben.
  • Eine eiskalte 20 ml Ethylacetatlösung aus 5 g (0,009 Mol) des aktivierten Zwischenprodukts wurde mit 1,86 g (0,0182 Mol) N,N-Dimethylpropylendiamin für eine Stunde und dann für weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur reagiert. Die Lösung wurde dann mit 60 ml Ethylacetat verdünnt und mit wäßrigem Natriumchlorid (3 · 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde in vacuo konzentriert, in Ethylacetat wieder aufgelöst, filtriert, in vacuo konzentriert und auf der Vakuumpumpe getrocknet, um 3,68 g (72,0%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,5 (breit, 1H, NH), 4,0 (s, 2H, C(=O)CH&sub2;), 3,6 (breit, 18H, PEO), 3,4 (t, 2H, C(=O)CH&sub2;OC &sub2;), 3,3 (q, 2H, NHCH&sub2;), 2,3 (t, 2H, NCH&sub2;), 2,2 (s, 6H, N(CH&sub3;)&sub2;), 1,7 (m, 2H, NHCH&sub2;C &sub2;), 1,6 (m, 2H, CH&sub2;), 1,3 (breit, s, 18H, (CH&sub2;)&sub9;) und 0,9 (t, 3H, CH&sub3;).
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub5;&sub8;N&sub2;O6,5 (MW 526,78): C, 63,84; H, 11,10; N, 5,32.
  • Berechnet: C, 63,89; H, 11,01; N, 5,03,
    • Beispiel 8 4-Hydroxyethyl-N-dodecanoyl-1-piperazinpropylamin (Verbindung Nr. 16)
  • Eine 50 ml Chloroformlösung aus 2,45 g (0,0112 Mol) Dodecanoylchlorid wurde unter Argon zu einer eiskalten 50 ml Chloroform aus 2,12 g (0,0113 Mol) N-(3-Aminopropyl)-N'-(2-hydroxyethyl)piperazin hinzugetropft und für 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur zwischen 2 bis 4ºC gehalten wurde. Dieses Reaktionsgemisch wurde dann mit 100 ml wäßrigem Natriumbicarbonat behandelt und mit Chloroform extrahiert (2 · 50 ml). Die vereinigten Chloroformschichten wurden mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen (2 · 50 ml), getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und, in vacuo konzentriert. Der verbliebene Feststoff wurde in Ethylacetat/Hexan kristallisiert, um 1,69 g (40,8%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3,6 (t, 2H, HOC &sub2;), 3,3-3,4 (q, 2H, NHC &sub2;), 2,4-2,7 (m, 12H, HOCH&sub2;C &sub2;), NHCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;, Piperazin), 2,1-2,2 (t, 2H, C(=O)CH&sub2;), 1,5-1,7 (m, 4H, (CH&sub2;)&sub8;C &sub2;, NHCH&sub2;C &sub2;), 1,25 (s, 16H, (C &sub2;)&sub8;) und 0,88 (t, 3H, C &sub3;).
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub2; (MW 369,59); C, 68,25; H, 11,73; N, 11,37.
  • Gefunden: C, 68,15; N, 11,82; N, 11,32.
    • Beispiel 9 N,N-Dimethyl-N-dodecanoyl-N'-methyl-1,3-propylendiamin (Verbindung Nr. 15)
  • Ein Gemisch aus 3,89 g (0,0335 Mol) N,N,N-Trimethyl-1,3-propylendiamin und 4,33 g (0,0335 Mol) N,N- Diisopropylethylamin in 50 ml Chloroform wurde zu 7,33 g (0,0335 Mol) Lauroylchlorid auf einem Eisbad hinzugetropft und wurde dann für weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur reagiert. Anschließend wurden 75 ml wäßriges Natriumbicarbonat zu diesem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt und mit 125 ml wäßrigem Natriumbicarbonat gefolgt von 100 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde dann getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und in vacuo konzentriert. Die angesäuerte Verbindung (mit Salzsäure) wurde in vacuo konzentriert und dann aus Acetonitril kristallisiert, um 3,04 g (0,0102 Mol, 30,4%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3,5 (t, 2H, CO-NCH&sub2;), 3,1 (S, 3H, N-CH&sub3;), 3,0 (t, 2H, N-CH&sub2;), 2,8 (s, 6H, N-(CH&sub3;)&sub2;), 2,3 (t, 2H, CO-CH&sub2;), 2,2 (m, 2H, NCH&sub2;C &sub2;), 1,6 (m, 2H, COCH&sub2;C &sub2;), 1,3 (breit s, 16H, CH&sub2;) und 0,9 (t, 3H, CH&sub3;).
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub2;OCl · 1/4 H&sub2;O (MW 333,47) C, 64,83; H, 11,94; N, 8,40.
  • Gefunden: C, 64,59; H, 11,80; N, 8,27.
    • Beispiel 10 N-N-Dimethyl-N'-dodecanoyl-N'-methyl-1,3-propylendiamin (Verbindung Nr. 10)
  • Ein Gemisch aus 3,56 g (0,0306 Mol) N,N,N'-Trimethyl-1,3-propandiamin und 3,96 g (0,0306 Mol) N,N- Diisopropylethylamin in 50 ml Chloroform auf einem Eisbad wurde zu 7,55 g (0,0305 Mol) Myristoylchlorid hinzugetropft und dann für 2 Stunden reagiert. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 75 ml wäßrigem Natriumbicarbonat behandelt. Die abgetrennte Chloroformschicht wurde nacheinander mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und in vacuo konzentriert. Die angesäuerte (mit HCl) Verbindung wurde aus Acetonitril kristallisiert (2 x) um 1,00 g (10 %) der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3,5 (t, 2H, CO-NCH&sub2;), 3,1 (s, 3H, N-CH&sub3;), 3,0 (t, 2H, N-CH&sub2;), 2,8 (s, 6H, N-(CH&sub3;)&sub2;), 2,3 (t, 2H, CO-CH&sub2;), 2,2 (m, 2H, NCH&sub2;C &sub2;), 1,6 (m, 2H, COCH&sub2;C &sub2;), 1,3 (breit s, 20H, CH&sub2;) und 0,9 (t, 3H, CH&sub3;).
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub4;&sub3;N&sub2;OCl (MW 363,03); C, 66,17; H, 11,94; N, 7,72.
  • Gefunden: C, 65,96; H, 12,00; N, 7,67.
    • Beispiel 11 (nicht erfindungsgemäß) N,N-Dimethyl-N'-tridecanoyl-1,3-propylendiamin (Verbindung Nr. 14)
  • Ein Gemisch aus Methyltridecanoat (11,4 g, 0,05 Mol) und N,N-Dimethylpropylenamin (7,7 g,0,05 Mol) wurde bei 180ºC für 5 Stunden unter Entfernen des Methanols aus dem Reaktionsgemisch reagiert und aus Acetonitril kristallisiert, um 10 g (66,7%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • MP: 39-40ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) &delta; 6,9 (breit, 1H, NH), 3,35 (app. q. 2H, NHCH&sub2;), 2,4 (t, 2H, NCH&sub2;), 2,2 (s, 3H, N(CH&sub3;)&sub2;); 1,65 (m 4H, CH&sub2;), 1,3 (app. s, 18H, CH&sub2;), 0,9 (t, 3H, CH&sub3;).
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub8;N&sub2;O (298,51): C, 72,43; H, 12,83; N, 9,38.
  • Gefunden: C, 72,54; H, 12,87; N, 9,40.
  • GC: 99,6%.
    • Beispiel 12 4-Hydroxyethyl-N-tetradecanoyl-1-piperazinpropylamin (Verbindung Nr. 11)
  • Eine 50 ml Chloroformlösung aus 6,21 g (0,0251 Mol) Myristoylchlorid wurde unter Argon zu einer eiskalten 75 ml Chloroformlösung aus 4,79 g (0,0256 Mol) N-(3-Aminopropyl)-N'-(2-hydroxyethyl)piperazin hinzugetropft. Nach Rühren für 2 Stunden wurden 100 ml wäßriges Natriumcarbonat hinzugegeben und für 30 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die Chloroformschicht wurde mit wäßrigem Natriumcarbonat (2 · 125 ml) gefolgt von Wasser (2 · 75 ml) gewaschen. Die Chloroformschicht wurde in vacuo konzentriert, und die verbleibende bernsteinfarbene Flüssigkeit wurde sukzessive aus Ethylacetat kristallisiert, um 4,56 g (45,6%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3,6 (t, 2H, HOC &sub2;), 3,3-3,4 (q, 2H, NHC &sub2;) 2,4-2,6 (m, 12H, HOCH&sub2;C &sub2;, NHCH&sub2;CH&sub2;C &sub2;, Piperazin), 2,1 (t, 2H, C(=O)CH&sub2;), 1,5-1,7 (m, 4H, CH&sub3;(CH&sub2;)&sub1;&sub0;C &sub2;), 1,25 (breit s, 20H, CH&sub3;(C &sub2;)&sub1;&sub0;), 0,88 (t, 3H, CH&sub3;).
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub4;&sub7;N&sub3;O&sub2; · 1/2 H&sub2;O (MW 406,65): C, 67,93; H, 11,89; N, 10,33.
  • Gefunden: C, 67,84; H, 11,56; N, 10,35.
    • Beispiel 13 4-Methyl-N-tetradecanoyl-1-piperazinpropylamin (Verbindung Nr. 9)
  • 4,7 g (0,03 Mol) N-Methyl-N'-(3-aminopropyl)-piperazin (hergestellt aus N-Methylpiperazin und Acrylnitril mit anschließender Reduktion auf das primäre Amin) in 200 ml Chloroform wurde in einem Eisbad abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und für weitere 4 Stunden reagiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser behandelt und die abgetrennte Chloroformschicht wurde mit Wasser (2 · 200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und in vacuo konzentriert. Die Kristallisierung aus Acetonitril ergab 8 g (72,3%) der Titelverbindung.
  • MP: 55-56ºC
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,1 (breit, 1H, NH), 3,35 (app. q, 2H, NHCH&sub2;), 2,5 (app t, 8H, Piperazin), 2,3 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,15 (t, 2H, COCH&sub2;), 1,65 (m, 4H, CH&sub2;), 1,3 (app. s, 22H, CH&sub2;) und 0,9 (t, 3H, CH&sub3;).
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub4;&sub5;N&sub3;O (MW 367,62): C, 71,88; H, 12,34; N, 11,43.
  • Gefunden: C, 71,88; H, 12,10; N, 11,40.
  • GC: 97,3%.
    • Beispiel 14 N-Dodecanoyl-1-morpholinpropylamin (Verbindung Nr. 7)
  • Zu einem mit einem Magnetrührer und einem Zugabetrichter ausgestatteten 100 ml RB-Meßbecher wurde ein Gemisch aus 2,00 g (9,14 mM) Lauroylchlorid in Chloroform (50 ml), in einem Eisbad gekühlt, hinzugegeben. Durch den Zugabetrichter wurde eine Lösung aus 1,32 g (9,15 mM) 4-(3-Aminopropyl)imidazol und 1,0 g (9,9 mM) Triethylamin in Chloroform (10 ml) zu der kalten, gerührten Lösung hinzugetropft. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Chloroform wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand in Ethanol/Wasser (1 : 1) wieder aufgelöst. Dann wurden 2 g (24 mM) Natriumbicarbonat hinzugegeben, und das Gemisch wurde für mehrere Stunden gerührt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;) und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde aus Hexan/Ethylacetat kristallisiert, um 1,57 g (53%) weiße Kristalle der Titelverbindung zu ergeben.
  • MP: 52-54ºC
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 7,27 (S, 1H, NH), 3,72 (t, 4H, CH&sub2;-O-CH&sub2;), 3,34 (t, 2H, C &sub2;-NH), 2,46 (t, 6H, N(CH&sub2;)&sub3;), 2,15 (t, 2H, CH&sub2;-CH&sub2;-CO),1,68 (m, 4H, CO-CH&sub2;-CH&sub2; und N-CH&sub2;-C &sub2;-CH&sub2;-NH),1,26 (s, 16H, CO-CH&sub2;-CH&sub2;- (C &sub2;)&sub8;), 0,88 (t, 3H, CH&sub3;).
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2; · 0,9 H&sub2;O (342-72); C, 66,59; H, 11,70; N, 8,17.
  • Gefunden: C, 66,61; H, 11,47; N, 8,03.
  • GC: größer 99%.
    • Beispiel 15 N-Tetradecanoyl-1-morpholinpropylamin (Verbindung Nr. 17)
  • Zu einem mit einem Magnetrührer und einem Zugabetrichter ausgestatteten 100 ml RB-Meßbecher wurden 2,67 g (10,82 mM) Myristoylchlorid in Chloroform (50 ml), im Eisbad gekühlt hinzugegeben. Durch den Zugabetrichter wurde eine Lösung aus 1,60 g (11,09 mM) 4-(3-Aminopropyl)imidazol und 1,11 g (10,97 mM) Triethylamin in Chloroform (10 ml) hinzugetropft zu der kalten, gerührten Lösung. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Chloroform wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand in Ethanol/Wasser (1 : 1) wieder aufgelöst. 2 g (24 mM) Natriumbicarbonat wurden hinzugegeben und das Gemisch für mehrere Stunden gerührt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;) und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde aus Hexan/Ethylacetat kristallisiert, um 3,0 g (78%) weiße Kristalle der Titelverbindung zu ergeben.
  • MP: 62-64ºC.
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 7,27 (S, 1H, NH), 3,73 (t, 4H, CH&sub2;-O-CH&sub2;), 3,36 (q, 2H, CH&sub2;-NH), 2,46 (t, 6H, N(CH&sub2;)&sub3;, 2,15 (t, 2H, CH&sub2;-CO), 1,68 (m, 4H, CO-CH&sub2;-C &sub2; und N-CH&sub2;-C &sub2;-CH&sub2;-NH), 1,26 (s, 20H, CO-CH&sub2;-CH&sub2;- (C &sub2;)&sub1;&sub0;), 0,88 (t, 3H, CH&sub3;).
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub2; (354,56): C, 71,14; H, 11,94; N, 7,90.
  • Gefunden: C, 70,86; H, 11,85; N, 7,78.
  • GC: größer 98%.
  • Die folgenden Beispiele sollen die ophthalmischen Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere der Verbindungen der Formel (I) enthalten, näher veranschaulichen:
    • Beispiel 16
  • Die folgende Formulierung kann als Vehikel für ein ophthalmisches Arzneimittel dienen. Die Formulierung würde eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) als Konservierungsmittel enthalten.
    • Inhaltsstoff Menge (Gew.-%)
  • Natriumchlorid 0,5%
  • Mannitol 2,5%
  • HEPES 0,119%
  • NaOH/HCl pH 7,0
  • gereinigtes Wasser QS 100
    • Beispiel 17
  • Die folgende Formulierung kann als Kontaktlinsendesinfektionslösung verwendet werden. Die Formulierung würde eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) als Desinfektionsmittel enthalten.
    • Inhaltsstoffe Menge (Gew.-%)
  • Mannitol 0,64%
  • Borsäure 0,225%
  • Natriumborat 0,08%
  • Natriumcitrat 0,46%
  • Zitronensäure 0,016%
  • Natriumchlorid 0,48%
  • Dinatriumedetat 0,05%
  • NaOH/HCl pH 7,0
  • gereinigtes Wasser QS 100
    • Beispiel 18
  • Die folgende Formulierung, die eine oder mehrere der Verbindungen der Formel (I) enthalten würde, kann als Kontaktlinsendesinfektionslösung verwendet werden und wäre auch zur Reinigung der Linse geeignet.
    • Inhaltsstoffe Menge Gew.-%
  • Borsäure 0,58%
  • Natriumborat 0,18%
  • Natriumchlorid 0,49%
  • Dinatriumedetat 0,05%
  • PoloxaminTM 0,1%
  • Polyquaternium-1 0,001%
  • NaOH/HCl pH 7,0
  • gereinigtes Wasser QS 100%.

Claims (15)

1. Konservierte pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wäßrige ophthalmische Zusammensetzung und 0,00001 bis 0,05 Gew.-% einer Verbindung der folgenden Formel, um die ophthalmische Zusammensetzung vor einer mikrobiellen Kontaminierung zu schützen:
R¹-(OCH&sub2;CH&sub2;)m-X-(CH&sub2;)n-Y (I)
worin:
X
oder
ist;
Y
oder
ist;
Z Sauerstoff oder NR&sup4; ist;
R¹ ein gesättigtes oder ungesättigtes C&sub6;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, -Alkylaryl oder -Alkoxyaryl ist;
m null bis 16 ist;
n 2 bis 16 ist;
R², R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoff, gesättigtes oder ungesättigtes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder -Hydroxyalkyl sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
mit der Maßgabe, daß wenn
X
ist,
R² H ist,
Y -N(R³)&sub2; ist und
R³ von Wasserstoff verschieden ist,
m nicht null sein kann.
2. Ophthalmische Zusammensetzung zum Desinfizieren von Kontaktlinsen, umfassend 0,00005 bis 0,1 Gew.-% einer Verbindung der folgenden Formel:
R¹-(OCH&sub2;CH&sub2;)m-X-(CH&sub2;)n-Y (I)
worin:
X
oder
ist;
Y
oder
ist;
Z Sauerstoff oder NR&sup4; ist;
R¹ ein gesättigtes oder ungesättigtes C&sub6;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, -Alkylaryl oder -Alkoxyaryl ist;
m null bis 16 ist;
n 2 bis 16 ist;
R², R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoff, gesättigtes oder ungesättigtes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder -Hydroxyalkyl sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
mit der Maßgabe, daß wenn
X
ist,
R² H ist,
Y -N(R³)&sub2; ist und
R³ von Wasserstoff verschieden ist,
m nicht null sein kann.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin n 2 bis 4 ist und m 0 bis 5 ist.
4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R² Wasserstoff oder Methyl ist und R³ Methyl oder Ethyl ist.
5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R¹ Heptadec-8-enyl, Undecyl, Undecenyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl oder Heptadecyl ist, R² Wasserstoff oder Methyl ist, R³ Methyl oder Ethyl ist und R&sup4; Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyethyl ist.
6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R¹ Tridecyl ist, m 0 ist, n 3 ist, Y -N(R³)&sub2; ist und R³ Methyl ist.
7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung weiterhin 0,00005 bis 0,01 Gew.-% Polyquaternium-1, welches die folgende Formel aufweist;
umfaßt.
8. Verfahren zum Desinfizieren einer Kontaktlinse, umfassend Eintauchen der Linse in eine antimikrobielle Zusammensetzung für eine ausreichende Zeit zum Desinfizieren der Linse, wobei die Zusammensetzung 0,00005 bis 0,1 Gew.-% der folgenden Formel umfaßt:
R¹-(OCH&sub2;CH&sub2;)m-X-(CH&sub2;)n-Y (I)
worin:
X
oder
ist;
Y
oder
ist;
Z Sauerstoff oder NR&sup4; ist;
R¹ ein gesättigtes oder ungesättigtes C&sub6;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, -Alkylaryl oder -Alkoxyaryl ist;
m null bis 16 ist;
n 2 bis 16 ist;
R², R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoff, gesättigtes oder ungesättigtes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder -Hydroxyalkyl sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
mit der Maßgabe, daß wenn
X
ist,
R² H ist,
Y -N(R³)&sub2; ist und
R³ von Wasserstoff verschieden ist,
m nicht null sein kann.
9. Verfahren zum Konservieren einer ophthalmischen Zusammensetzung, umfassend Aufnehmen in die Zusammensetzung von 0,00001 bis 0,05 Gew.-% einer Verbindung der folgenden Formel, um die Zusammensetzung vor einer mikrobiellen Kontaminierung zu schützen:
R¹-(OCH&sub2;CH&sub2;)m-X-(CH&sub2;)n-Y (I)
worin:
X
oder
ist;
Y
oder
ist;
Z Sauerstoff oder NR&sup4; ist;
R¹ ein gesättigtes oder ungesättigtes C&sub6;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, -Alkylaryl oder -Alkoxyaryl ist;
m null bis 16 ist;
n 2 bis 16 ist;
R², R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoff, gesättigtes oder ungesättigtes C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder -Hydroxyalkyl sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
mit der Maßgabe, daß wenn
X
ist,
R² H ist,
Y -N(R³)&sub2; ist und
R³ von Wasserstoff verschieden ist,
m nicht null sein kann.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, worin n 2 bis 4 ist und m 0 bis 5 ist.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, worin R² Wasserstoff oder Methyl ist und R³ Methyl oder Ethyl ist.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, worin R¹ Heptadec-8-enyl, Undecyl, Undecenyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl oder Heptadecyl ist, R² Wasserstoff oder Methyl ist, R³ Methyl oder Ethyl ist und R&sup4; Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyethyl ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, worin R¹ Tridecyl ist, m 0 ist, n 3 ist, Y N(R³)&sub2; ist und R³ Methyl ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13, worin die Zusammensetzung weiterhin 0,00005 bis 0,01 Gew.-% Polyquaternium-1 mit der folgenden Formel:
umfaßt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 14, worin die Zusammensetzung eine reinigungswirksame Menge eines ophthalmisch annehmbaren oberflächenaktiven Mittels umfaßt.
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