JP3200440B2 - 眼科用組成物におけるアミドアミン類の使用 - Google Patents

眼科用組成物におけるアミドアミン類の使用

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、眼科学の分野に関する。さらに特に、本発
明はコンタクトレンズを殺菌するための組成物および方
法に関し、また各種眼用製品の化学的保存に関する。
コンタクトレンズは、通常の装着期間中に広範囲の微
生物にさらされ、比較的急速に汚染される。従って、レ
ンズの日常的洗浄および殺菌が要求される。この洗浄お
よび殺菌の頻度は、レンズの種類の相異およびレンズの
手入れ指示規則によって幾分変わることがあるが、毎日
の洗浄および殺菌が通常、求められる。レンズは適当な
洗浄および殺菌に失敗すると、レンズを装着した時の単
なる不快感から重篤な眼感染までの範囲にわたる多くの
問題を導くことがある。特にビルレント微生物、例えば
プソイドモナス アエルギノーザ（Pseudomonas aerug
inosa）により引き起こされる眼感染は、未処置で放置
した場合または処置の開始前に進行した状態にまで達し
ている場合に、感染した眼（一方の眼または両眼）の失
明を招くことがある。従って、患者が、彼等の検眼士ま
たは眼科医により指示された規則に従って、彼等のコン
タクトレンズを殺菌することは極めて重要である。
不幸なことに、患者はしばしば、指示規則に従うこと
に失敗する。かなりの患者は理解が困難な規則および
（または）複雑な規則を見出し、その結果として、これ
らの規則の一つまたは二つ以上を守らない。別の患者は
また、この規則によってマイナスの体験、例えば殺菌剤
による眼の違和感などの体験を有し、その結果として、
彼等のレンズを日常的に殺菌しないか、または指示規則
から逸脱する。どちらの場合も、眼感染の危険は増大す
る。
各種のコンタクトレンズ殺菌法、例えば加熱、過酸化
水素およびその他の化学薬剤を利用できるにもかかわら
ず、次の要件を備えた改良された方法が継続して求めら
れている:1）使用が簡単である;2）強力な抗微生物活性
を有する；および３）無毒性である（すなわち、レンズ
材料に結合した結果として生じる眼刺激がない）。さら
にまた、現在市販されているコンタクトレンズ殺菌方法
で採用されている化学薬剤は一般に、抗カビ活性が制限
されている。また、現在使用されている化学薬剤の多く
は、コンタクトレンズの材料と相互反応することがあ
り、および（または）若干の個人に対して刺激を与える
ことがある。従って、コンタクトレンズの殺菌および眼
科用組成物の保存の分野で、良好な抗カビ活性を有する
安全で効果的な化学薬剤が特に求められている。本発明
は上記要求を満たすことに関するものである。
発明の要旨 本発明は、コンタクトレンズを殺菌するために、およ
びまた眼科用組成物を保護するために、或る種のアミド
アミン化合物を使用する方法に関する。本発明はまた、
当該化合物の１種または２種以上を含有するコンタクト
レンズ殺菌組成物および微生物汚染に対して組成物を保
護する目的で当該化合物を含有する各種の眼科用組成物
（例えば、医薬製剤、人工涙液および装着補助点眼剤）
に関する。
抗菌活性および抗カビ活性の両方を包含する抗微生物
活性を有することに加えて、本発明の化合物はまた、界
面活性を有する。その結果として、本発明の化合物はま
た、コンタクトレンズからの沈着物の除去を促進するこ
とによってコンタクトレンズの洗浄を助長する。
本発明のアミドアミン化合物は、Na+、Ca++、Cl-およ
びアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、
塩化ナトリウムおよび塩化カルシウム）の解離によって
生成されるその他の無機イオン類の存在の下に、それら
の抗微生物活性を保有し、かつまた眼科用製品に慣用の
ポリマーおよび界面活性剤、例えばポリビニルピロリド
ンおよびエチレンジアミンのポリオキシエチレン／ポリ
オキシプロピレンコポリマー等と適合する。これらの性
質は、眼科分野で従来使用されてきたかなりの抗微生物
剤に比較して、格別の利点を表わしている。
発明の詳細な説明 本発明で使用される化合物は、下記式で表される化合
物あるいはその医薬として許容される塩（例えば塩酸
塩）の１種または２種以上を包含する： R1−（OCH2CH2）ｍ−Ｘ−（CH2）ｎ−Ｙ （Ｉ） 式中、 Ｚは、酸素またはNR4であり； R1は、C6〜C18の飽和または不飽和アルキル、アルキ
ルアリールまたはアルコキシアリールであり； ｍは０〜16であり； ｎは２〜16であり； R2、R3およびR4は独立して、水素、C1〜C8飽和または
不飽和アルキルまたはヒドロキシアルキルである、ある
いはまたその医薬として許容される塩である。
ｍが０〜５であり、ｎが２〜４であり、R2が水素また
はメチルであり、R3がメチルまたはエチルであり、そし
てR4が水素、メチルまたはヒドロキシエチルである化合
物は特に好適であり、このような化合物には表Ｉに記載
の化合物がある： 最も好ましい化合物は、番号４の化合物であり、この
化合物はN,N−ジメチル−Ｎ′−テトラデカノイル−1,3
−プロピレンジアミンとして公知である。
本発明の化合物の中のいくつかは、市販されている。
例えば、番号４の化合物はHoffman−La Roche Inc.
（Nutley,New Jersy,USA）からミリストコール（MIRIS
TOCOR）（登録商品名）、ミリスタミドプロピルジメチ
ルアミンホスフェートとしておよびScher Chemicals
Inc.（Clifton,New Jersy,USA）からシェルコジンＭ
（Schercodine Ｍ）（登録商品名）として入手するこ
とができ；番号５の化合物はレキサミン Ｌ−13（LEXA
MINE）（登録商品名）、ラウラミドプロピルジメチルジ
アミンとしてInolex Chemical Company（Philadelphi
a,Pennsylvania,USA）から入手することができ；そして
番号１の化合物はレキサミン Ｓ−13（LEXAMINE）（登
録商品名）、ステアラミドプロピルジメチルアミンとし
て、Inolex Chemical Companyから入手することがで
きる。
本発明の化合物は、下記の２つの反応経路に従い合成
することができる： 反応経路 I: ＸがCONR2である化合物の合成には、下記の反応経路
を使用することができる： 上記反応経路において、Ａは良好な離脱性基、例えば
クロライドまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドであ
る。
反応経路 II: ＸがNR2COである化合物の合成には、下記の反応経路
を使用することができる： 式（Ｉ）で表わされるアミドアミン化合物の経路Ｉによ
る合成に関する詳細については、次の刊行物を引用する
ことができる:Muzyczko等による“Fatty Amidoamine
Derivatives:N,N−Dimethyl−Ｎ−（３−alkylamidopro
pyl）amines and Their Salts",Journal of the
American Oil Chemists'Society,45巻,11号,720〜725
頁（1968）。上記刊行物の全内容をここに引用して本明
細書に組入れる。上記刊行物には、式（Ｉ）で表わされ
る化合物を眼科用製品、特にコンタクトレンズの手入れ
に使用される製品の殺菌剤または保存剤として使用する
ことは記載されていない。
式（Ｉ）で表わされる化合物は、単独で、あるいは１
種または２種以上の別の式（Ｉ）で表わされる化合物と
組合わせて、あるいはまた別種の殺菌剤または保存剤と
組合わせて使用することができる。これらの化合物は、
例えば米国特許第4,407,791号に記載されているポリマ
ー状四級アンモニウム化合物と組合わせて使用すること
ができる；この特許の全内容をここに引用して本明細書
に組入れる。この'791特許に記載されているように、こ
れらのポリマー状四級アンモニウム化合物は、コンタク
トレンズの殺菌および眼科用組成物の保存に有用であ
る。最も好適なポリマー状四級アンモニウム化合物は、
ポリクォーターニウム−１（polyquaternium−１）であ
り、この化合物はまた、オナマー−Ｍ（Onamer−Ｍ）
（Onyx Chemical Companyの登録証品名）およびポリク
アッド（Polyquad）（Alcon Laboratories,Inc.の登録
商品名）としても知られている。使用されるポリクォー
ターニウム−１の量は一般に、組成物の総重量に基づ
き、約0.00005〜約0.01重量パーセント（「重量％」）
の範囲である。
使用される各化合物の量は、使用目的、例えばコンタ
クトレンズの殺菌に使用するかまたは眼科用製剤の保存
に使用するかに応じて、および別の抗微生物剤が存在す
るかまたは存在していないかに応じて代わる。上記目的
に必要であると決定される濃度は、「殺菌に有効な量」
および「保存に有効な量」として、あるいはその種々の
異なる表現によって機能的に説明することができる。殺
菌目的に使用される濃度は一般に、約0.00005〜約0.1重
量％の範囲である。保存目的に使用される濃度は一般
に、約0.00001〜約0.05重量％の範囲である。
式（Ｉ）で表わされる化合物は各種の眼科用組成物に
保存剤として含有させることができ、これにより当該組
成物の微生物による汚染を防止することができる。式
（Ｉ）で表わされる化合物によって保護することができ
る組成物の種類には、次の組成物が包含される：眼科用
医薬組成物、例えば緑内障、感染症、アレルギー症また
は炎症の処置に使用される局所用組成物；コンタクトレ
ンズ処置用製剤、例えば洗浄製品およびコンタクトレン
ズを装着する患者の眼球の心地良さを増大させるための
組成物；および種々のその他の種類の組成物、例えば眼
潤滑剤、人工涙、収斂剤など。これらの組成物は水性ま
たは非水性であることができるが、一般に水性である。
当業者に認識されているように、これらの組成物は広く
種々の成分を含有することができ、これらの成分には、
例えば等張化剤（例えば、塩化ナトリウムまたはマンニ
トール）、界面活性剤［例えば、ポロキサミン（Poloxa
mine）（登録商品名）のようなポリオキシエチレン／ポ
リオキシプロピレンコポリマー］、粘度調整剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその他
のセルロース誘導体）および緩衝剤（例えば、ホウ酸
塩、クエン酸塩、リン酸塩および炭酸塩）がある。本発
明は、式（Ｉ）で表わされる化合物を保存剤として含有
することができる眼科用組成物の種類に関して制限を有
するものではない。実際に、すでに前記したように、式
（Ｉ）で表わされる化合物と眼科用組成物の他の成分、
例えば無機イオン類、ポリマーおよび界面活性剤との適
応性は、眼科分野において従来採用されていた抗微生物
剤に比較した、本発明の際立った利点である。
１種または２種以上の式（Ｉ）で表わされる化合物を
保存剤として含有する、本発明の眼科用組成物の場合と
同様に、コンタクトレンズの殺菌の目的でこれらの化合
物の１種または２種以上を含有する本発明の組成物の形
態に制限はない。本発明によるコンタクトレンズ殺菌組
成物は好ましくは、水性溶液として調製されるが、非水
性溶液として、およびまた懸濁液、ゲルなどとして調剤
することができる。これらの組成物は、前記したよう
に、種々の等張化剤、界面活性剤、粘度調整剤および緩
衝剤を含有することができる。式（Ｉ）で表わされる化
合物の化学的適応性はまた、本発明によるコンタクトレ
ンズ殺菌剤中におけるこれらの化合物の使用における格
別の利点である。
前記組成物は、当業者に公知の方法に従い、コンタク
トレンズの殺菌に使用することができる。さらに詳細に
は、先ずレンズを患者の眼から切り離し、次いでこのレ
ンズを殺菌するのに充分な時間、この組成物中に浸す。
この浸漬は代表的には、レンズを溶液中に一夜（すなわ
ち、約６〜８時間）にわたり浸すことによって達成され
る。レンズを次いで、すすぎ、次いで眼に入れる。殺菌
組成物中に浸漬する前に、レンズを洗浄し、次いですす
ぐと好ましい。
式（Ｉ）で表わされる化合物はまた、界面活性物性を
有する。これらの性質の結果として、本発明の化合物は
また、コンタクトレンズの洗浄にも有用である。さらに
詳細には、これらの化合物の界面活性物性は、ヒト患者
が装着した時に、コンタクトレンズに典型的に蓄積する
沈着物の除去を容易にする。これらの沈着物は患者毎に
変わるが、代表的には蛋白質、脂質、多糖類およびその
混合物、さらにまた通常の装着および取り扱い中にレン
ズ上に蓄積することがある種々の他の汚染物質を包含す
る。これらの化合物は眼科用組成物の保存またはコンタ
クトレンズの殺菌の目的に必要な比較的低濃度において
さえも、幾分かの洗浄効果を示す。従って、この洗浄効
果は組成物中に含有されることがある別の洗浄剤、例え
ばアニオン性または非イオン性界面活性剤の効果の補強
剤として有用である。さらにまた、0.01重量％またはそ
れ以上の濃度で使用した場合に、これらの化合物はさら
に際立った洗浄効果を発揮する。式（Ｉ）で表わされる
化合物の洗浄効果を利用する手段は処理されるコンタク
トレンズの種類ならびにレンズ上の沈着物の量および種
類、さらにまた患者が使用する総合的処置規則に応じて
変化する。本発明のコンタクトレンズ洗浄組成物中に包
含させる他の成分の選択はまた、これらの因子に依存す
る。この洗浄組成物は一般に、式（Ｉ）で表わされる化
合物の１種または２種以上を少なくとも0.01重量％の量
で、好ましくは約0.01〜1.0重量％の量で含有する。
上記組成物は、公知方法に従いコンタクトレンズの洗
浄に使用することができる。一例として、先ず眼から取
り離した後に、好ましくは次いですすいだ後に、少量の
当該組成物とともに指の間で軽く擦ることができ、また
は幾分多量の当該組成物中に浸し、次いで浸漬すること
もできる。レンズを次いで、すすぎ、殺菌し、次いで患
者の眼に再び入れる。
前記組成物は全部、当該組成物により処置される眼お
よび（または）処理されるコンタクトレンズと適合でき
るように調剤することができる。当業者に認識されてい
るように、眼に直接施用される眼科用組成物は、眼に適
応するpHおよび張度を有するように調剤する。このため
には通常、当該組成物のpHを生理学的pHまたはその付近
のpH（すなわち、7.4）に維持するための緩衝剤を必要
とし、また当該組成物の浸透圧を300ミリオスモル付近
にする等張化剤を必要とすることもある。本発明のコン
タクトレンズ殺菌および（または）洗浄用組成物の調剤
には、同様の注意事項、およびまた当該組成物中の成分
のレンズによる潜在的結合または吸収およびコンタクト
レンズ上の当該組成物の物理的作用に関連する注意事項
が包含される。
本発明の組成物および方法は、一般に「ハード」とし
て分類されるレンズおよび一般に「ソフト」として分類
されるレンズを包含する各種の種類のコンタクトレンズ
と組合わせて使用することができる。
下記の例は本発明のアミドアミン化合物の合成方法を
さらに説明するために示されているものである。
例１ N,N−ジメチル−Ｎ′−ドデカノイル−1,3−プロピレン
ジアミン（番号５の化合物） 乾燥クロロホルム（200ml）中のラウロイルクロライ
ド（19.38g、89mM）の溶液を含有する500ml丸底（RB）
フラスコを氷浴上で０℃に冷却した。この冷たい溶液に
添加ロートを経て、乾燥クロロホルム（25ml）中のN,N
−ジメチル−1,3−プロパンジアミン（10.40g、51mM）
およびトリエチルアミン（9.40g、93mM）の溶液を滴下
して添加し、次いで室温まで温め、２時間撹拌した。ク
ロロホルムを減圧下に除去し、残留物をエタノール／水
混合物（1:1）中に再溶解し、重炭酸ナトリウムで中和
し、次いでクロロホルムにより抽出した（４×50ml）。
この抽出液を集め、乾燥させ（MgSO4）、濃縮し、この
残留物を次いで減圧下に蒸留し（沸点:171℃、10μ）、
目的化合物23.92g（68％）を琥珀色固形物として得た。1 H NMR（200MHz、CDCl3）：δ3.33（q,2H,NH−CH2）、
3.37（t,2H,CH2N（CH3）２）、2.23（s,6H,N（C
H3）２）、2.15（t,2H,CH2CO）、1.62（m,4H,CH2CH2CO,
CH2CH2N（CH3）２）、1.26（s,16H,−CH2−）、0.88
（t,3H）。
元素分析:C17H36N2Oに対する 計算値:C,71.77;H,12.75;N,9.85 実測値:C,72.06;H,12.76;N,9.94 IR（真正）:3280,2910,2840,2800,2750,1460,1370,126
0,1125,1035cm-1。
例２ N,N−ジメチル−Ｎ′−テトラデカノイル−1,3−プロピ
レンジアミン（番号４の化合物） クロロホルム40ml中の３−ジメチルアミノプロピルア
ミン2.0g（0.0196モル）の溶液を、ミリストイルクロラ
イド（4.17g、0.0169モル）の冷たいクロロホルム溶液
（50ml）に滴下して添加した。添加後に、氷浴を取り除
き、この溶液を２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶
液25mlを添加し、30分間撹拌した。この有機層を次い
で、重炭酸ナトリウム／塩化ナトリウム水溶液30mlで洗
浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶液
を減圧で濃縮し、このアミド化合物を酢酸エチル中で再
結晶させ、目的化合物3.29g（0.0105モル、62.3％）を
得た。1 H NMR（200MHz、CDCl3）：δ6.9（q,1H,NH）、3.3
（q,3H,NHCH2）、2.4（t,2H,NCH2）、2.22（s,6H,NC
H3）、2.15（t,2H,COCH2）、1.7〜1.5（m,4H,COCH2CH2
およびNHCH2CH2）、1.25（s,20H、COCH2CH2（C
H2）10）、0.88（t,3H,CH3）。
元素分析:C19H40N2O（312.52）に対する 計算値:C,73.02;H,12.90;N,8.96 実測値:C,72.96;H,12.92;N,8.93。
例３ N,N−ジエチル−Ｎ′−テトラデカノイル−1,2−エチレ
ンジアミン（番号３の化合物） クロロホルム40ml中のジエチルエチレンジアミン8.35
g（0.072モル）を、ミリストイルクロライド（15.84g、
0.064モル）の冷たいクロロホルム溶液（60ml）に滴下
して添加した。添加後に、氷浴を取り除き、この溶液を
６時間撹拌した。この反応混合物を次いで、重炭酸ナト
リウム水溶液とともに10分間撹拌し、この有機層を次い
で、重炭酸ナトリウム／塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧
で濃縮し、白色固形物を得た。このアミド化合物を酢酸
エチル中で再結晶させ、濾過し、次いで乾燥させ、目的
化合物16.58g（0.051モル、79.1％）を得た。1 H NMR（200MHz、CDCl3）：δ6.2（s,1H,NH）、3.3
（q,2H,NHCH2）、2.6〜2.5（m,6H,NCH2）、2.2（t,2H,C
OCH2）、1.6（m,2H,COCH2CH2）、1.25（s,20H,COCH2CH2
（CH2）10）、1.03（t,6H、NCH2CH2CH3）、0.88（t,3H,
CH3）。
元素分析:C20H42N2O（326.54）に対する 計算値:C,73.56;H,12.96;N,8.58 実測値:C,73.44;H,12.97;N,8.56。
例４ N,N−ジエチル−Ｎ′−ドデカノイル−1,3−プロピレン
ジアミン（番号６の化合物） 乾燥クロロホルム（200ml）中のラウロイルクロライ
ド（19.03g、87mM）の溶液を含有する500ml丸底フラス
コを氷浴上で０℃に冷却した。この冷たい溶液に乾燥ク
ロロホルム（25ml）中のN,N−ジエチル−1,3−プロパン
ジアミン（15.00g、115mM）の溶液を滴下して添加し、
次いで室温まで温め、２時間撹拌した。クロロホルムを
減圧下に除去し、残留物をエタノール／水混合物（1:
1）中に再溶解し、重炭酸ナトリウムで中和し、次いで
クロロホルムにより抽出した（４×50ml）。この抽出液
を集め、乾燥させ（MgSO4）、濃縮、この残留物を次い
で減圧下に蒸留し（沸点:176℃、20μ）、目的化合物2
1.47g（79％）を琥珀色油状物として得た。1 H NMR（200MHz、CDCl3）：δ3.33（q,2H,NH−CH2）、
2.52（m,6H,CH2N（CH2CH3）２）、2.15（t,CH2CO）、1.
63（m,4H,CH2CH2CO,CH2CH2N（CH2CH3）２）、1.25（s,1
6H,−CH2−）、1.04（t,6H、Ｎ（CH2CH3））、0.88（t,
3H,−CH3）。
IR（真正）:3280,3080,2910,2840,2800,2750,1640,155
0,1460,1370,1280,1100,1060cm-1。
MS（Cl）:m/e313（MH+）。
例５ Ｎ−テトラデシル−３−（１−ピペラジノ）プロピオン
アミド（番号８の化合物） クロロホルム50ml中の３−クロロプロピオニルクロラ
イド10.6g（0.0835モル）を、テトラデシルアミン14.4g
（0.0815モル）およびトリエチルアミン11.3g（0.112モ
ル）を含有する氷冷したクロロホルム100ml溶液に滴下
して添加した。この反応混合物を３時間撹拌し、次いで
冷たい酸性塩化ナトリウム水溶液３×75mlで洗浄し、次
いで冷たい塩化ナトリウム水溶液75mlで洗浄した。この
クロロホルム層を乾燥させ（MgSO4）、減圧下に濃縮
し、得られた固形物を酢酸エチルから順次結晶化させ、
クロロプロピオニルアミド18.22g（73.6％）を得た。
このアミド中間体7.6g（0.025モル）を、ジメチルス
ルホキシド25ml中で125℃において４時間、ピペラジン2
1.6g（0.25モル）と反応させた。この反応混合物を塩化
ナトリウムを含有する氷冷重炭酸ナトリウム水溶液200m
lで処理し、次いでクロロホルム３×70mlにより抽出し
た。クロロホルム層を集め、塩化ナトリウム水溶液（４
×225ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧
下に濃縮し、次いで高減圧の下に80℃で乾燥させ、白色
沈殿を得た。この沈殿を酢酸エチルから順次結晶化さ
せ、目的化合物3.0g（32.0％）を得た。1 H NMR（CDCl3）：δ3.2〜3.3（q,2H,CH3（CH2）11CH2
CH2）、2.9（t,4H,ピペラジン）、2.6（t,2H,C（＝Ｏ）
CH2）、2.5（m,4H,ピペラジン）、2.4（t,2H,C（＝Ｏ）
CH2CH2）、1.5（m,2H,CH3（CH2）11CH2）、1.25（広い
s,22H、CH3（CH2）11）、および0.88（t,3H,CH3）。
元素分析:C21H43N3O（分子量:353.57）に対する 計算値:C,71.33;H,12.25;N,11.88 実測値:c,71.26;H,12.20;N,11.86。
例６ ３−ジメチルアミノ−Ｎ−（3,6,9,12−テトラオキサ−
テトラコシル）プロピオンアミド（番号13の化合物） C12（PEO）4NH23.7g（0.0102モル）（この化合物は、
ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテルをチオニル
クロライドと反応させ、次いでカリウムフタルイミドと
反応させ、次いでヒドラジンにより保護基を分離するこ
とによって得られる）およびN,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン2.25g（0.017モル）を含有するクロロホルム溶
液60mlを、３−クロロプロピオニルクロライド1.88g
（0.0148モル）を含有する氷冷クロロホルム溶液50mlに
滴下して添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、次
いでHCl水溶液（１×150ml）および塩化ナトリウム水溶
液（２×75ml）で順次洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾
過し、次いで減圧下に濃縮し、クロロプロピオニル中間
体3.72g（80.7％）を得た。
このクロロプロピオニル中間体2.72g（0.006モル）の
テトラヒドロフラン50ml溶液を、80℃で一夜かけて、過
剰量のジメチルアミンと反応させた。この反応混合物を
減圧下に濃縮し、クロロホルム50ml中に溶解し、次いで
重炭酸ナトリウムを含有する塩化ナトリウム水溶液（３
×10ml）で洗浄した。この有機層を乾燥させ（MgS
O4）、濾過し、次いで減圧下に濃縮した。この生成物
を、イオン交換クロマトクラフイによって精製し、目的
化合物0.35g（12.7％）を得た。1 H NMR（CDCl3）：δ8.2（広い,1H,NH）、3.6〜3.4
（広い,18H,PEO）、2.6（ほぼt,2H,C（＝Ｏ）CH2）、2.
3（ほぼt,2H,NCH2）、2.2（s,6H,N（CH3）２）、1.5
（m,2H、（CH2）9CH2）、1.2（広いs,18H、（C
H2）９）、および0.8（ほぼt,3H,CH3）。
元素分析:C27H56N2O6・1/2H2O（分子量:513.76）に対す
る 計算値:C,63.12;H,11.18;N,5.45 実測値:C,62.77;H,10.92;N,4.82。
例７ N,N−ジメチル−Ｎ′−（3,6,9,12,15−ペンタオキサ−
ヘプタコサノイル）−1,3−プロピレンジアミン（番号1
2の化合物） C12（PEO）4OCH2COOH 4.4g（0.0104モル）（この化
合物は、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテルを
水酸化ナトリウムおよびナトリウムクロロアセテートに
よりカルボキシメチル化させることによって得られる）
およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド1.26g（0.011モ
ル）の混合物を、氷浴中でアルゴン雰囲気下に、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド2.31g（0.0112モル）と４時
間反応させた。この反応混合物を酢酸で数回処理し、濾
過し、次いで減圧下に濃縮し、活性化エステル化合物5g
（86％）を得た。
この活性化中間体5g（0.009モル）の氷冷した酢酸エ
チル溶液20mlを、N,N−ジメチルプロピレンジアミン1.8
6g（0.0182モル）と１時間反応させ、次いで室温でさら
に２時間反応させた。この溶液を次いで、酢酸エチル60
mlで希釈し、次いで塩化ナトリウム水溶液（３×10ml）
で洗浄した。この有機層を減圧下に濃縮し、酢酸エチル
中に再溶解し、濾過し、減圧下に濃縮し、次いで減圧ポ
ンプ上で乾燥させ、目的化合物3.68g（72.0％）を得
た。1 H NMR（CDCl3）：δ7.5（広い,1H,NH）、4.0（s,2H,C
（＝Ｏ）CH2）、3.6（広い,18H,PEO）、3.4（t,2H、Ｃ
（＝Ｏ）CH2OCH2）、3.3（q,2H,NHCH2）、2.3（t,2H,NC
H2）、2.2（s,6H、Ｎ（CH3）２）、1.7（m,2H、NHCH2CH
2）、1.6（m,2H,CH2）、1.3（広いs,18H、（C
H2）９）、および0.9（t,3H,CH3）。
元素分析:C28H58N2O6.5（分子量:526.78）に対する 計算値:C,63.84;H,11.10;N,5.32 実測値:C,63.89;H,11.01;N,5.03。
例８ ４−ヒドロキシエチル−Ｎ−ドデカノイル−１−ピペラ
ジンプロピルアミン（番号16の化合物） ドデカノイルクロライド2.45g（0.0112モル）のクロ
ロホルム溶液50mlを、アルゴン雰囲気下に、Ｎ−（３−
アミノプロピル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン2.12g（0.0113モル）の氷冷したクロロホルム
溶液50mlに滴下して添加し、次いで温度を２〜４℃に維
持しながら、１時間撹拌した。この反応混合物を次い
で、重炭酸ナトリウム水溶液100mlで処理し、次いでク
ロロホルム（２×50ml）により抽出した。クロロホルム
層を集め、重炭酸ナトリウム水溶液（２×50ml）で洗浄
し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、次いで減圧下に濃縮
した。残留する固形物を、酢酸エチル／ヘキサン中で結
晶化し、目的生成物1.69g（40.8％）を得た。1 H NMR（CDCl3）：δ3.6（t,2H,HOCH2）、3.3〜3.4
（q,2H,NHCH2）、2.4〜2.7（m,12H,HOCH2CH2、NHCH2CH2
CH2,ピペラジン）、2.1〜2.2（t,2H,C（＝Ｏ）CH2）、
1.5〜1.7（m,4H,（CH2）8CH2、NHCH2CH2）、1.25（s,16
H,（CH2）８）、および0.88（t,3H,CH3）。元素分析:C
21H43N3O2（分子量369.59）に対する 計算値:C,68.25;H,11.73;N,11.37 実測値:C,68.15;H,11.82;N,11.32。
例９ N,N−ジメチル−Ｎ′−ドデカノイル−Ｎ′−メチル−
1,3−プロピレンジアミン（番号15の化合物） クロロホルム50ml中のN,N,N′−トリメチル−1,3−プ
ロピレンジアミン3.89g（0.0335モル）およびN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン4.33g（0.0335モル）の混合物
を、氷浴上で、ラウロイルクロライド7.33g（0.0335モ
ル）に滴下して添加し、次いで室温でさらに２時間反応
させた。この反応混合物に、重炭酸ナトリウム水溶液75
mlを添加し、このクロロホルム層を分離し、重炭酸ナト
リウム水溶液125mlで、次いで水100mlで洗浄した。この
クロロホルム層を次いで乾燥させ（MgSO4）、濾過し、
次いで減圧下に濃縮した。この酸性にした化合物（塩酸
による）を、減圧下に濃縮し、次いでアセトニトリルか
ら結晶化させ、目的化合物3.04g（0.0102モル、30.4
％）を得た。1 H NMR（CDCl3）：δ3.5（t,2H,CO−NCH2）、3.1（s,3
H,N−CH3）、3.0（t,2H,N−CH2）、2.8（s,6H,N−（C
H3）２）、2.3（t,2H,CO−CH2）、2.2（m,2H,NCH2C
H2）、1.6（m,2H,COCH2CH2）、1.3（広いs,16H,CH2）、
および0.9（t,3H,CH3）。
元素分析:C18H39N2OCl・1/4H2O（分子量:333.47）に対
する 計算値:C,64.83;H,11.94;N,8.40 実測値:C,64.59;H,11.80;N,8.27。
例10 N,N−ジメチル−Ｎ′−テトラデカノイル−Ｎ′−メチ
ル−1,3−プロピレンジアミン（番号10の化合物） クロロホルム50ml中のN,N,N′−トリメチル−1,3−プ
ロピレンジアミン3.56g（0.0306モル）およびN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン3.96g（0.0306モル）の混合物
を、氷浴上で、ミリストイルクロライド7.55g（0.0306
モル）に滴下して添加し、次いで２時間反応させた。こ
の反応混合物を次いで、重炭酸ナトリウム水溶液75mlで
処理した。このクロロホルム層を分離し、重炭酸ナトリ
ウム水溶液で、次いで水で順次洗浄した。このクロロホ
ルム層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、次いで減圧下に
濃縮した。この酸性にした化合物（HClによる）を、ア
セトニトリルから結晶化させ（２回）、目的化合物1.00
g（10％）を得た。1 H NMR（CDCl3）：δ3.5（t,2H,CO−NCH2）、3.1（s,3
H,N−CH3）、3.0（t,2H,N−CH2）、2.8（s,6H,N−（C
H3）２）、2.3（t,2H,CO−CH2）、2.2（m,2H,NCH2C
H2）、1.6（m,2H,COCH2CH2）、1.3（広いs,20H,CH2）、
および0.9（t,3H,CH3）。
元素分析:C20H43N2OCl（分子量:363.03）に対する 計算値:C,66.17;H,11.94;N,7.72 実測値:C,65.96;H,12.00;N,7.67。
例11 N,N−ジメチル−Ｎ′−トリデカノイル−1,3−プロピレ
ンジアミン（番号14の化合物） メチルトリデカノエート（11.4g、0.05モル）および
N,N−ジメチルプロピレンアミン（7.7g、0.05モル）の
混合物を、この反応混合物からメタノールを除去しなが
ら、180℃で５時間反応させ、次いでアセトニトリルか
ら結晶化させ、目的化合物10g（66.7％）を得た。
融点:39〜40℃。1 H NMR（CDCl3）：δ6.9（広い,1H,NH）、3.35（ほぼ
q,2H,NHCH2）、2.4（t,2H,NCH2）、2.2（s,3H,N（CH3）
２）、1.65（m,4H,CH2）、1.3（ほぼs,18H,CH2）、0.9
（t,3H,CH3）。
元素分析:C18H38N2O（298.51）に対する 計算値:C,72.43;H,12.83;N,9.38 実測値:C,72.54;H,12.87;N,9.40。
GC:99.6％。
例12 ４−ヒドロキシエチル−Ｎ−テトラデカノイル−１−ピ
ペラジンプロピルアミン（番号11の化合物） ミリストイルクロライド6.21g（0.0251モル）のクロ
ロホルム溶液50mlを、アルゴン雰囲気下に、Ｎ−（３−
アミノプロピル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン4.79g（0.0256モル）の氷冷クロロホルム溶液7
5mlに滴下して添加した。２時間撹拌した後に、炭酸ナ
トリウム水溶液100mlを添加し、次いで30分間撹拌し
た。層を分離させ、そのクロロホルム層を炭酸ナトリウ
ム水溶液（２×125ml）で、次いで水（２×75ml）で洗
浄した。このクロロホルム層を減圧下に濃縮し、残留す
る琥珀色液体を酢酸エチルから順次結晶化し、目的化合
物4.56g（45.6％）を得た。1 H NMR（CDCl3）：δ3.6（t,2H,HOCH2）、3.3〜3.4
（q,2H,NHCH2）、2.4〜2.6（m,12H,HOCH2CH2、NHCH2CH2
CH2、ピペラジン）、2.1（t,2H、Ｃ（＝Ｏ）CH2）、1.5
〜1.7（m,4H,CH3（CH2）10CH2、NHCH2CH2）、1.25（広
いs,20H,CH3（CH2）10）、0.88（t,3H,CH3）。
元素分析:C23H47N3O2・1/2H2O（分子量:406.65）に対す
る 計算値:C,67.93;H,11.89;N,10.33 実測値:C,67.84;H,11.56;N,10.35。
例13 ４−メチル−Ｎ−テトラデカノイル−１−ピペラジンプ
ロピルアミン（番号９の化合物） クロロホルム200ml中のＮ−メチル−Ｎ′−（３−ア
ミノプロピル）−ピペジン4.7g（0.03モル）（この化合
物は、Ｎ−メチルピペラジンおよびアクリロニトリルか
ら、引き続く一級アミンへの還元によって製造される）
を、氷浴中で冷却させた。ここに、ミリストイルクロラ
イド7.3g（0.03モルを、２時間かけて滴下して添加し
た。この反応混合物を室温に戻し、次いでさらに４時間
反応させた。この反応混合物を水100ml中の重炭酸ナト
リウム10gで処理し、次いでクロロホルム層を分離し、
このクロロホルム層を水（２×200ml）で洗浄した。こ
の有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、次いで減圧下
に濃縮した。アセトニトリルから結晶化させ、目的生成
物8g（72.3％）を得た。
融点:55〜56℃。1 H NMR（CDCl3）：δ7.1（広い,1H,NH）、3.35（ほぼ
q,2H,NHCH2）、2.5（ほぼt,8H,ピペラジン）、2.3（s,3
H,NCH3）、2.15（t,2H,COCH2）、1.65（m,4H,CH2）、1.
3（ほぼs,22H,CH2）、および0.9（t,3H,CH3）。
元素分析:C22H45N3O（分子量:367.62）に対する 計算値:C,71.88;H,12.34;N,11.43 実測値:C,71.88;H,12.10;N,11.40。
GC:97.3％。
例14 Ｎ−ドデカノイル−１−モルホリノプロピルアミン（番
号７の化合物） 磁気撹拌棒および添加ロートを備えた100ml丸底フラ
スコに、氷浴中で冷却したクロロホルム（50ml）中のラ
ウロイルクロライド2.00g（9.14mM）の混合物を添加し
た。この冷却した撹拌溶液に添加ロートを経て、クロロ
ホルム（10ml）中の４−（３−アミノプロピル）イミダ
ゾール1.32g（9.15mM）およびトリエチルアミン1.0g
（9.9mM）の溶液を滴下して添加した。この添加後に、
氷浴を取り除き、この反応混合物を室温で一夜にわたり
撹拌した。クロロホルムを回転蒸発により除去し、残留
物をエタノール／水（1:1）中に再溶解した。次いで重
炭酸ナトリウム2g（24mM）を添加し、この混合物を数時
間撹拌した。この水性混合物を酢酸エチル（３×50ml）
により抽出し、この有機抽出液を集め、乾燥させ（MgSO
4）、次いでこの濾液を濃縮した。この残留物をヘキサ
ン／酢酸エチルから結晶化させ、目的化合物1.57g（53
％）を白色結晶として得た。
融点:52〜54℃。1 H NMR（200MHz、CDCl3）：δ7.27（s,1H,NH）、3.72
（t,4H,CH2−Ｏ−CH2）、3.34（t,2H,CH2−NH）、2.46
（t,6H,N（CH2）３）、2.15（t,2H,CH2CH2−CO）、1.68
（m,4H,CO−CH2−CH2およびＮ−CH2−CH2−CH2−NH）、
1.26（s,16H,CO−CH2−CH2−（CH2）８）、0.88（t,3H,
CH3）。
元素分析:C19H38N2O2・0.9H2O（342.72）に対する 計算値:C,66.59;H,11.70;N,8.17 実測値:C,66.61;H,11.47;N,8.03。
GC:99％以上。
例15 Ｎ−テトラデカノイル−１−モルホリノプロピルアミン
（番号17の化合物） 磁気撹拌棒および添加ロートを備えた100ml丸底フラ
スコに、氷浴中で冷却したクロロホルム（50ml）中のミ
リストイルクロライド2.67g（10.82mM）を添加した。こ
の冷却した撹拌溶液に添加ロートを経て、クロロホルム
（10ml）中の４−（３−アミノプロピル）イミダゾール
1.60g（11.09mM）およびトリエチルアミン1.11g（10.97
mM）の溶液を滴下して添加した。この添加後に、氷浴を
取り除き、この反応混合物を室温で一夜にわたり撹拌し
た。クロロホルムを回転蒸発により除去し、残留物をエ
タノール／水（1:1）中に再溶解した。次いで重炭酸ナ
トリウム2g（24mM）を添加し、この混合物を数時間撹拌
した。この水性混合物を酢酸エチル（３×50ml）により
抽出し、この有機抽出液を集め、乾燥させ（MgSO4）、
次いでこの濾液を濃縮した。この残留物をヘキサン／酢
酸エチルから結晶化させ、目的化合物3.0g（78％）を白
色結晶として得た。
融点:62〜64℃。1 H NMR（200MHz、CDCl3）：δ7.27（s,1H,NH）、3.73
（t,4H,CH2−Ｏ−CH2）、3.36（q,2H,CH2−NH）、2.46
（t,6H,N（CH2）３）、2.15（t,2H,CH2−CO）、1.68
（m,4H,CO−CH2−CH2およびＮ−CH2−CH2−CH2−NH）、
1.26（s,20H,CO−CH2−CH2−（CH2）10）、0.88（t,3
H、CH3）。
元素分析:C21H42N2O2（354.56）に対する 計算値:C,71.14;H,11.94;N,7.90 実測値:C,70.86;H,11.85;N,7.78。
GC:98％以上。
以下の例は、式（Ｉ）で表わされる化合物の１種また
は２種以上を含有することができる眼科用組成物の例を
さらに詳細に説明するものである。
例16 下記組成物は、眼科用医薬の媒質として使用すること
ができる。この組成物は式（Ｉ）で表わされる化合物の
１種または２種以上を保存剤として含有する。 成分 量（重量％） 塩化ナトリウム 0.5％ マンニトール 2.5％ HEPES 0.119％ NaOH/HCl pH7.0 精製水 全量を100にする適量 例17 下記組成物は、コンタクトレンズ殺菌溶液として使用
することができる。この組成物は式（Ｉ）で表わされる
化合物の１種または２種以上を殺菌剤として含有する。 成分 量（重量％） マンニトール 0.64％（重量／容量） ホウ酸 0.225％ ホウ酸ナトリウム 0.08％ クエン酸ナトリウム 0.46％ クエン酸 0.016％ 塩化ナトリウム 0.48％ ジナトリウムエデテート 0.05％ NaOH/HCl pH7.0 精製水 全量を100にする適量 例18 式（Ｉ）で表わされる化合物の１種または２種以上を
含有する下記組成物は、コンタクトレンズ殺菌溶液とし
て使用することができ、またレンズの洗浄を助けること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シュリッツアー，ロナルド エル アメリカ合衆国76013 テキサス州，フ ォート ワース，アシュフォード アベ ニュー 3421 (72)発明者 パーク，ジョーンサプ アメリカ合衆国76016 テキサス州アー リントン，レイク ポンチャートレイン ドライブ 3604 (56)参考文献 特開 平３−163051（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−51121（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−503965（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G02C 1/00 - 13/00

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】眼科用医薬組成物であって、該眼科用医薬
    組成物を微生物汚染から保護するための下記式で表わさ
    れる化合物またはその医薬として許容される塩0.00001
    〜0.05重量％を含む医薬組成物： R1−（OCH2CH2）ｍ−Ｘ−（CH2）ｎ−Ｙ （Ｉ） 式中、 Ｚは、酸素またはNR4であり； R1は、C6〜C18の飽和または不飽和アルキル、アルキル
    アリールまたはアルコキシアリールであり； ｍは０〜16であり； ｎは２〜16であり； R2、R3およびR4は独立して、水素、C1〜C8飽和または不
    飽和アルキルまたはヒドロキシアルキルである； ただし、Ｘが R2がＨであり、Ｙが−Ｎ（R3）２であり、そしてR3が水
    素以外である場合には、ｍは０であることはできない。
  2. 【請求項２】ｎが２〜４であり、そしてｍが０〜５であ
    る、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】R2が水素またはメチルであり、そしてR3が
    メチルまたはエチルである、請求項２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】R1がヘプタデク−８−エニル、ウンデシ
    ル、ウンデセニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシ
    ル、ペンタデシルまたはヘプタデシルであり、R2が水素
    またはメチルであり、R3がメチルまたはエチルであり、
    そしてR4が水素、メチルまたはヒドロキシエチルであ
    る、請求項１に記載の組成物。
  5. 【請求項５】R1がトリデシルであり、ｍが０であり、ｎ
    が３であり、ＹがＮ（R3）２であり、そしてR3がメチル
    である、請求項１に記載の組成物。
  6. 【請求項６】下記式で表わされる化合物またはその医薬
    として許容される塩を、0.00005〜0.1重量％の量で含有
    する、コンタクトレンズ殺菌用の眼科用組成物： R1−（OCH2CH2）ｍ−Ｘ−（CH2）ｎ−Ｙ （Ｉ） 式中、 Ｚは、酸素またはNR4であり； R1は、C6〜C18の飽和または不飽和アルキル、アルキル
    アリールまたはアルコキシアリールであり； ｍは０〜16であり； ｎは２〜16であり； R2、R3およびR4は独立して、水素、C1〜C8飽和または不
    飽和アルキルまたはヒドロキシアルキルである； ただし、Ｘが R2がＨであり、Ｙが−Ｎ（R3）２であり、そしてR3が水
    素以外である場合には、ｍは０であることはできない。
  7. 【請求項７】ｎが２〜４であり、そしてｍが０〜５であ
    る、請求項６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】R2が水素またはメチルであり、そしてR3が
    メチルまたはエチルである、請求項７に記載の組成物。
  9. 【請求項９】R1がヘプタデク−８−エニル、ウンデシ
    ル、ウンデセニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシ
    ル、ペンタデシルまたはヘプタデシルであり、R2が水素
    またはメチルであり、R3がメチルまたはエチルであり、
    そしてR4が水素、メチルまたはヒドロキシエチルであ
    る、請求項６に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】R1がトリデシルであり、ｍが０であり、
    ｎが３であり、ＹがＮ（R3）２であり、そしてR3がメチ
    ルである、請求項６に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】ポリクォーターニウム−１を0.00005〜
    0.01重量％の量でさらに含有する、請求項６に記載の組
    成物。
  12. 【請求項１２】コンタクトレンズを殺菌するのに充分な
    時間、当該レンズを抗微生物組成物中に浸漬することか
    らなるコンタクトレンズの殺菌方法であって、該組成物
    が下記式で表わされる化合物またはその医薬として許容
    される塩を、0.00005〜0.1重量％の量で含有する殺菌方
    法： R1−（OCH2CH2）ｍ−Ｘ−（CH2）ｎ−Ｙ （Ｉ） 式中、 Ｚは、酸素またはNR4であり； R1は、C6〜C18の飽和または不飽和アルキル、アルキル
    アリールまたはアルコキシアリールであり； ｍは０〜16であり； ｎは２〜16であり； R2、R3およびR4は独立して、水素、C1〜C8飽和または不
    飽和アルキルまたはヒドロキシアルキルである； ただし、Ｘが R2がＨであり、Ｙが−Ｎ（R3）２であり、そしてR3が水
    素以外である場合には、ｍは０であることはできない。
  13. 【請求項１３】ｎが２〜４であり、そしてｍが０〜５で
    ある、請求項12に記載の方法。
  14. 【請求項１４】R2が水素またはメチルであり、そしてR3
    がメチルまたはエチルである、請求項13に記載の方法。
  15. 【請求項１５】R1がヘプタデク−８−エニル、ウンデシ
    ル、ウンデセニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシ
    ル、ペンタデシルまたはヘプタデシルであり、R2が水素
    またはメチルであり、R3がメチルまたはエチルであり、
    そしてR4が水素、メチルまたはヒドロキシエチルであ
    る、請求項12に記載の方法。
  16. 【請求項１６】R1がトリデシルであり、ｍが０であり、
    ｎが３であり、ＹがＮ（R3）２であり、そしてR3がメチ
    ルである、請求項12に記載の方法。
  17. 【請求項１７】該組成物がポリクォーターニウム−１を
    0.00005〜0.01重量％の量でさらに含有する、請求項12
    に記載の方法。
  18. 【請求項１８】眼科用組成物の保存方法であって、該組
    成物が、該組成物を微生物汚染から保護するための下記
    式で表わされる化合物またはその医薬として許容される
    塩を、0.00001〜0.05重量％の量で含有する保存方法： R1−（OCH2CH2）ｍ−Ｘ−（CH2）ｎ−Ｙ （Ｉ） 式中、 Ｚは、酸素またはNR4であり； R1は、C6〜C18の飽和または不飽和アルキル、アルキル
    アリールまたはアルコキシアリールであり； ｍは０〜16であり； ｎは２〜16であり； R2、R3およびR4は独立して、水素、C1〜C8飽和または不
    飽和アルキルまたはヒドロキシアルキルである； ただし、Ｘが R2がＨであり、Ｙが−Ｎ（R3）２であり、そしてR3が水
    素以外である場合には、ｍは０であることはできない。
  19. 【請求項１９】ｎが２〜４であり、そしてｍが０〜５で
    ある、請求項18に記載の方法。
  20. 【請求項２０】R2が水素またはメチルであり、そしてR3
    がメチルまたはエチルである、請求項19に記載の方法。
  21. 【請求項２１】R1がヘプタデク−８−エニル、ウンデシ
    ル、ウンデセニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシ
    ル、ペンタデシルまたはヘプタデシルであり、R2が水素
    またはメチルであり、R3がメチルまたはエチルであり、
    そしてR4が水素、メチルまたはヒドロキシエチルであ
    る、請求項18に記載の方法。
  22. 【請求項２２】R1がトリデシルであり、ｍが０であり、
    ｎが３であり、ＹがＮ（R3）２であり、そしてR3がメチ
    ルである、請求項18に記載の方法。
  23. 【請求項２３】該組成物がポリクォーターニウム−１を
    0.00005〜0.01重量％の量でさらに含有する、請求項18
    に記載の方法。
  24. 【請求項２４】該組成物が眼科学的に許容される界面活
    性剤を洗浄有効量でさらに含有する、請求項23に記載の
    方法。
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