JPH09512471A - 眼科用製剤におけるアミドアミン化合物の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一群のアミドアミン化合物をコンタクトレンズの殺菌におよび眼科用製剤の保存に使用することに関する。本発明はまた、これらの化合物を殺菌剤または保存剤として含有する眼科用製剤に関する。本発明で使用されるアミドアミン化合物は強力な抗菌活性および抗カビ活性を有し、かつまた眼科用製剤中に使用される無機イオン類およびその他の物質と化学的に適応することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 眼科用製剤におけるアミドアミン化合物の使用発明の背景 本発明は、眼科学の分野に関する。さらに特に、本発明はコンタクトレンズを 殺菌するための製剤および方法に関し、また各種眼用製品の化学的保存に関する 。 コンタクトレンズは、通常の装着期間中に広範囲の微生物にさらされ、比較的 急速に汚染される。従って、レンズの日常的洗浄および殺菌が要求される。この 洗浄および殺菌の頻度は、レンズの種類の相違およびレンズの手入れ指示規則に よって幾分変わることがあるが、毎日の洗浄および殺菌が通常、求められる。レ ンズは適当な洗浄および殺菌に失敗すると、レンズを装着した時の単なる不快感 から重篤な眼感染までの範囲にわたる多くの問題を導くことがある。特にビルレ ント微生物、例えばプソイドモナス アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）により引き起こされる眼感染は、未処置で放置した場 合または処置の開始前に進行した状態にまで達している場合に、感染した眼（一 方の眼または両眼）の失明を招くことがある。従って、患者が、彼等の検眼士ま たは眼科医により指示された規則に従って、彼等のコンタクトレンズを殺菌する ことは極めて重要である。 不幸なことに、患者はしばしば、指示規則に従うことに失敗する。かなりの患 者は理解が困難な規則および（または）複雑な規則を見出し、その結果として、 これらの規則の一つまたは二つ以上を守らない。別の患者はまた、この規則によ ってマイナスの体験、例えば殺菌剤による眼の違和感などの体験を有し、その結 果として、彼等のレンズを日常的に殺菌しないか、または指示規則から逸脱する 。どちらの場合も、眼感染の危険は増大する。 各種のコンタクトレンズ殺菌法、例えば加熱、過酸化水素およびその他の化学 薬剤を利用できるにもかかわらず、次の要件を備えた改良された方法が継続して 求められている：１）使用が簡単である；２）強力な抗微生物活性を有する；お よび３）無毒性である（すなわち、レンズ材料に結合した結果として生じる眼刺 激がない）。さらにまた、現在市販されているコンタクトレンズ殺菌方法で採用 されている化学薬剤は一般に、抗カビ活性が制限されている。また、現在使用さ れている化学薬剤の多くは、コンタクトレンズの材料と相互反応することがあり 、および（または）若干の個人に対して刺激を与えることがある。従って、コン タクトレンズの殺菌および眼科用製剤の保存の分野で、良好な抗カビ活性を有す る安全で効果的な化学薬剤が特に求められている。本発明は上記要求を満たすこ とに関するものである。発明の要旨 本発明は、コンタクトレンズを殺菌するために、およびまた眼科用製剤を保護 するために、或る種のアミドアミン化合物を使用する方法に関する。本発明はま た、当該化合物の１種または２種以上を含有するコンタクトレンズ殺菌製剤およ び微生物汚染に対して製剤を保護する目的で当該化合物を含有する各種の眼科用 製剤（例えば、医薬製剤、人工涙液および装着補助点眼剤）に関する。 抗菌活性および抗カビ活性の両方を包含する抗微生物活性を有することに加え て、本発明の化合物はまた、界面活性を有する。その結果として、本発明の化合 物はまた、コンタクトレンズからの沈着物の除去を促進することによってコンタ クトレンズの洗浄を助長する。 本発明のアミドアミン化合物は、Ｎａ⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｃｌ^-およびアルカリ金属塩 およびアルカリ土類金属塩（例えば、塩化ナトリウムおよび塩化カルシウム）の 解離によって生成されるその他の無機イオン類の存在の下に、それらの抗微生物 活性を保有し、かつまた眼科用製品に慣用のポリマーおよび界面活性剤、例えば ポリビニルピロリドンおよびエチレンジアミンのポリオキシエチレン／ポリオキ シプロピレンコポリマー等と適合する。これらの性質は、眼科分野で従来使用さ れてきたかなりの抗微生物剤に比較して、格別の利点を表わしている。発明の詳細な説明 本発明で使用される化合物は、下記式で表わされる化合物あるいはその医薬と して許容される塩（例えば塩酸塩）の１種または２種以上を包含する： Ｒ¹−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ｙ （Ｉ） 式中、 Ｚは、酸素またはＮＲ⁴であり； Ｒ¹は、Ｃ₆〜Ｃ₁₈の飽和または不飽和アルキル、アルキルアリールまたはアル コキシアリールであり； ｍは０〜１６であり； ｎは２〜１６であり； Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈飽和または不飽和アルキルま たはヒドロキシアルキルである、あるいはまたその医薬として許容される塩であ る。 ｍが０〜５であり、ｎが２〜４であり、Ｒ²が水素またはメチルであり、Ｒ³が メチルまたはエチルであり、そしてＲ⁴が水素、メチルまたはヒドロキシエチル である化合物は特に好適であり、このような化合物には表Ｉに記載の化合物があ る： 最も好ましい化合物は、番号４の化合物であり、この化合物はＮ，Ｎ−ジメチ ル−Ｎ´−テトラデカノイル−１，３−プロピレンジアミンとして公知である。 本発明の化合物の中のいくつかは、市販されている。例えば、番号４の化合物 はＨｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｉｎｃ．（Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｊｅ ｒｓｙ，ＵＳＡ）からミリストコール（ＭＩＲＩＳＴＯＣＯＲ）（登録商品名） 、ミリスタミドプロピルジメチルアミンホスフェートとしておよびＳｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．（Ｃｌｉｆｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｙ，ＵＳＡ ）からシェルコジンＭ（Ｓｃｈｅｒｃｏｄｉｎｅ Ｍ）（登録商品名）として入 手することができ；番号５の化合物はレキサミン Ｌ−１３（ＬＥＸＡＭＩＮＥ ）（登録商品名）、ラウラミドプロピルジメチルジアミンとしてＩｎｏｌｅｘ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙ ｌｖａｎｉａ，ＵＳＡ）から入手することができ；そして番号１の化合物はレキ サミン Ｓ−１３（ＬＥＸＡＭＩＮＥ）（登録商品名）、ステアラミドプロピル ジメチルアミンとして、Ｉｎｏｌｅｘ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから 入手することができる。 本発明の化合物は、下記の２つの反応経路に従い合成することができる： 反応経路 Ｉ： ＸがＣＯＮＲ²である化合物の合成には、下記の反応経路を使用することがで きる： 上記反応経路において、Ａは良好な離脱性基、例えばクロライドまたはＮ−ヒ ドロキシスクシンイミドである。 反応経路 ＩＩ： ＸがＮＲ²ＣＯである化合物の合成には、下記の反応経路を使用することがで きる： 式（Ｉ）で表わされるアミドアミン化合物の経路Ｉによる合成に関する詳細に ついては、次の刊行物を引用することができる：Ｍｕｚｙｃｚｋｏ等による“Ｆ ａｔｔｙ Ａｍｉｄｏａｍｉｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅ ｔｈｙｌ−Ｎ−（３−ａｌｋｙｌａｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌ）ａｍｉｎｅｓ ａｎ ｄ Ｔｈｅｉｒ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃ ａｎ Ｏｉｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ´Ｓｏｃｉｅｔｙ ，４５巻，１１号，７２０〜 ７２５頁（１９６８）。上記刊行物の全内容をここに引用して本明細書に組入れ る。上記刊行物には、式（Ｉ）で表わされる化合物を眼科用製品、特にコンタク トレンズの手入れに使用される製品の殺菌剤または保存剤として使用することは 記載されていない。 式（Ｉ）で表わされる化合物は、単独で、あるいは１種または２種以上の別の 式（Ｉ）で表わされる化合物と組合わせて、あるいはまた別種の殺菌剤または保 存剤と組合わせて使用することができる。これらの化合物は、例えば米国特許第 ４，４０７，７９１号に記載されているポリマー状四級アンモニウム化合物と組 合わせて使用することができる；この特許の全内容をここに引用して本明細書に 組入れる。この´７９１特許に記載されているように、これらのポリマー状四級 アンモニウム化合物は、コンタクトレンズの殺菌および眼科用製剤の保存に有用 である。最も好適なポリマー状四級アンモニウム化合物は、ポリクォーターニウ ム−１（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１）であり、この化合物はまた、オナ マー−Ｍ（Ｏｎａｍｅｒ−Ｍ）（Ｏｎｙｘ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ の登録商品名）およびポリクアッド（Ｐｏｌｙｑｕａｄ）（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂ ｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．の登録商品名）としても知られている。使用され るポリクォーターニウム−１の量は一般に、製剤の総重量に基づき、約０．００ ００５〜約０．０１重量パーセント（「重量％」）の範囲である。 使用される各化合物の量は、使用目的、例えばコンタクトレンズの殺菌に使用 するかまたは眼科用製剤の保存に使用するかに応じて、および別の抗微生物剤が 存在するかまたは存在していないかに応じて変わる。上記目的に必要であると決 定される濃度は、「殺菌に有効な量」および「保存に有効な量」として、あるい はその種々の異なる表現によって機能的に説明することができる。殺菌目的に使 用される濃度は一般に、約０．００００５〜約０．１重量％の範囲である。保存 目的に使用される濃度は一般に、約０．００００１〜約０．０５重量％の範囲で ある。 式（Ｉ）で表わされる化合物は各種の眼科用製剤に保存剤として含有させるこ とができ、これにより当該製剤の微生物による汚染を防止することができる。式 （Ｉ）で表わされる化合物によって保護することができる製剤の種類には、次の 製剤が包含される：眼科用医薬製剤、例えば緑内障、感染症、アレルギー症また は炎症の処置に使用される局所用製剤；コンタクトレンズ処置用製剤、例えば洗 浄製品およびコンタクトレンズを装着する患者の眼球の心地良さを増大させるた めの製剤；および種々のその他の種類の製剤、例えば眼潤滑剤、人工涙、収斂剤 など。これらの製剤は水性または非水性であることができるが、一般に水性であ る。当業者に認識されているように、これらの製剤は広く種々の成分を含有する ことができ、これらの成分には、例えば等張化剤（例えば、塩化ナトリウムまた はマンニトール）、界面活性剤［例えば、ポロキサミン（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ）（登録商品名）のようなポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマ ー］、粘度調整剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその他 のセルロース誘導体）および緩衝剤（例えば、ホウ酸塩、クエン酸塩、リン酸塩 および炭酸塩）がある。本発明は、式（Ｉ）で表わされる 化合物を保存剤として含有することができる眼科用製剤の種類に関して制限を有 するものではない。実際に、すでに前記したように、式（Ｉ）で表わされる化合 物と眼科用製剤の他の成分、例えば無機イオン類、ポリマーおよび界面活性剤と の適応性は、眼科分野において従来採用されていた抗微生物剤に比較した、本発 明の際立った利点である。 １種または２種以上の式（Ｉ）で表わされる化合物を保存剤として含有する、 本発明の眼科用製剤の場合と同様に、コンタクトレンズの殺菌の目的でこれらの 化合物の１種または２種以上を含有する本発明の製剤の形態に制限はない。本発 明によるコンタクトレンズ殺菌製剤は好ましくは、水性溶液として調製されるが 、非水性溶液として、およびまた懸濁液、ゲルなどとして調剤することができる 。これらの製剤は、前記したように、種々の等張化剤、界面活性剤、粘度調整剤 および緩衝剤を含有することができる。式（Ｉ）で表わされる化合物の化学的適 応性はまた、本発明によるコンタクトレンズ殺菌剤中におけるこれらの化合物の 使用における格別の利点である。 前記製剤は、当業者に公知の方法に従い、コンタクトレンズの殺菌に使用する ことができる。さらに詳細には、先ずレンズを患者の眼から取り離し、次いでこ のレンズを殺菌するのに充分な時間、この製剤中に浸す。この浸漬は代表的には 、レンズを溶液中に一夜（すなわち、約６〜８時間）にわたり浸すことによって 達成される。レンズを次いで、すすぎ、次いで目に入れる。殺菌製剤中に浸漬す る前に、レンズを洗浄し、次いですすぐと好ましい。 式（Ｉ）で表わされる化合物はまた、界面活性物性を有する。これらの性質の 結果として、本発明の製剤はまた、コンタクトレンズの洗浄にも有用である。さ らに詳細には、これらの化合物の界面活性物性は、ヒト患者が装着した時に、コ ンタクトレンズに典型的に蓄積する沈着物の除去を容易にする。これらの沈着物 は患者毎に変わるが、代表的には蛋白質、脂質、多糖類およびその混合物、さら にまた通常の装着および取り扱い中にレンズ上に蓄積することがある種々の他の 汚染物質を包含する。これらの化合物は眼科用製剤の保存またはコンタクトレン ズの殺菌の目的に必要な比較的低濃度においてさえも、幾分かの洗浄効果を示す 。従って、この洗浄効果は製剤中に含有されることがある別の洗浄剤、例えばア ニ オン性または非イオン性界面活性剤の効果の補強剤として有用である。さらにま た、０．０１重量％またはそれ以上の濃度で使用した場合に、これらの化合物は さらに際立った洗浄効果を発揮する。式（Ｉ）で表わされる化合物の洗浄効果を 利用する手段は処理されるコンタクトレンズの種類ならびにレンズ上の沈着物の 量および種類、さらにまた患者が使用する総合的処置規則に応じて変化する。本 発明のコンタクトレンズ洗浄製剤中に包含させる他の成分の選択はまた、これら の因子に依存する。この洗浄製剤は一般に、式（Ｉ）で表わされる化合物の１種 または２種以上を少なくとも０．０１重量％の量で、好ましくは約０．０１〜１ ．０重量％の量で含有する。 上記製剤は、公知方法に従いコンタクトレンズの洗浄に使用することができる 。一例として、先ず眼から取り離した後に、好ましくは次いですすいだ後に、少 量の当該製剤とともに指の間で軽く擦ることができ、または幾分多量の当該製剤 中に浸し、次いで浸漬することもできる。レンズを次いで、すすぎ、殺菌し、次 いで患者の眼に再び入れる。 前記製剤は全部、当該製剤により処置される眼および（または）処理されるコ ンタクトレンズと適合できるように調剤することができる。当業者に認識されて いるように、眼に直接施用される眼科用製剤は、眼に適応するｐＨおよび張度を 有するように調剤する。このためには通常、当該製剤のｐＨを生理学的ｐＨまた はその付近のｐＨ（すなわち、７．４）に維持するための緩衝剤を必要とし、ま た当該製剤の浸透圧を３００ミリオスモル付近にする等張化剤を必要とすること もある。本発明のコンタクトレンズ殺菌および（または）洗浄用製剤の調剤には 、同様の注意事項、およびまた当該製剤中の成分のレンズによる潜在的結合また は吸収およびコンタクトレンズ上の当該製剤の物理的作用に関連する注意事項が 包含される。 本発明の製剤および方法は、一般に「ハード」として分類されるレンズおよび 一般に「ソフト」として分類されるレンズを包含する各種の種類のコンタクトレ ンズと組合わせて使用することができる。 下記の例は本発明のアミドアミン化合物の合成方法をさらに説明するために示 されているものである。 例１ Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ´−ドデカノイル−１，３−プロピレンジアミン（番号 ５の化合物） 乾燥クロロホルム（２００ｍｌ）中のラウロイルクロライド（１９．３８ｇ、 ８９ｍＭ）の溶液を含有する５００ｍｌ丸底（ＲＢ）フラスコを氷浴上で０℃に 冷却した。この冷たい溶液に添加ロートを経て、乾燥クロロホルム（２５ｍｌ） 中のＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（１０．４０ｇ、５１ｍＭ） およびトリエチルアミン（９．４０ｇ、９３ｍＭ）の溶液を滴下して添加し、次 いで室温まで温め、２時間撹拌した。クロロホルムを減圧下に除去し、残留物を エタノール／水混合物（１：１）中に再溶解し、重炭酸ナトリウムで中和し、次 いでクロロホルムにより抽出した（４×５０ｍｌ）。この抽出液を集め、乾燥さ せ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、この残留物を次いで減圧下に蒸留し（沸点：１７１ ℃、１０μ）、目的化合物２３．９２ｇ（６８％）を琥珀色固形物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ３．３３（ｑ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ ₂ ）、３．３７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂）、２．２３（ｓ，６Ｈ，Ｎ（Ｃ Ｈ₃）₂）、２．１５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ）、１．６２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ₂ＣＨ₂ ＣＯ，ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂）、１．２６（ｓ，１６Ｈ，−ＣＨ₂−）、０． ８８（ｔ，３Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏに対する 計算値：Ｃ，７１．７７；Ｈ，１２．７５；Ｎ，９．８５ 実測値：Ｃ，７２．０６；Ｈ，１２．７６；Ｎ，９．９４ ＩＲ（真正）：３２８０，２９１０，２８４０，２８００，２７５０，１４６０ ，１３７０，１２６０，１１２５，１０３５ｃｍ^-1。 例２ Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ´−テトラデカノイル−１，３−プロピレンジアミン（ 番号４の化合物） クロロホルム４０ｍｌ中の３−ジメチルアミノプロピルアミン２．０ｇ（０． ０１９６モル）の溶液を、ミリストイルクロライド（４．１７ｇ、０．０１６９ モル）の冷たいクロロホルム溶液（５０ｍｌ）に滴下して添加した。添加後に、 氷浴を取り除き、この溶液を２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液２５ｍｌ を添加し、３０分間撹拌した。この有機層を次いで、重炭酸ナトリウム／塩化ナ トリウム水溶液３０ｍｌで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。この 溶液を減圧で濃縮し、このアミド化合物を酢酸エチル中で再結晶させ、目的化合 物３．２９ｇ（０．０１０５モル、６２．３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ６．９（ｑ，１Ｈ，ＮＨ）、３． ３（ｑ，３Ｈ，ＮＨＣＨ ₂）、２．４（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ₂）、２．２２（ｓ，６ Ｈ，ＮＣＨ₃）、２．１５（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ₂）、１．７〜１．５（ｍ，４Ｈ ，ＣＯＣＨ₂ＣＨ ₂およびＮＨＣＨ₂ＣＨ ₂）、１．２５（ｓ，２０Ｈ、ＣＯＣＨ₂ ＣＨ₂（ＣＨ ₂）₁₀）、０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ（３１２．５２）に対する 計算値：Ｃ，７３．０２；Ｈ，１２．９０；Ｎ，８．９６ 実測値：Ｃ，７２．９６；Ｈ，１２．９２；Ｎ，８．９３。 例３ Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ´−テトラデカノイル−１，２−エチレンジアミン（番 号３の化合物） クロロホルム４０ｍｌ中のジエチルエチレンジアミン８．３５ｇ（０．０７２ モル）を、ミリストイルクロライド（１５．８４ｇ、０．０６４モル）の冷たい クロロホルム溶液（６０ｍｌ）に滴下して添加した。添加後に、氷浴を取り除き 、この溶液を６時間撹拌した。この反応混合物を次いで、重炭酸ナトリウム水溶 液とともに１０分間撹拌し、この有機層を次いで、重炭酸ナトリウム／塩化ナト リウム水溶液で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧で 濃縮し、白色固形物を得た。このアミド化合物を酢酸エチル中で再結晶させ、濾 過し、次いで乾燥させ、目的化合物１６．５８ｇ（０．０５１モル、７９．１％ ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ６．２（s，１Ｈ，ＮＨ）、３． ３（ｑ，２Ｈ，ＮＨＣＨ ₂）、２．６〜２．５（ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ₂）、２．２（ ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ₂）、１．６（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ₂ＣＨ ₂）、１．２５（ｓ ，２０Ｈ，ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂（ＣＨ ₂）₁₀）、１．０３（ｔ，６Ｈ、 ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ ₃）、０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ（３２６．５４）に対する 計算値：Ｃ，７３．５６；Ｈ，１２．９６；Ｎ，８．５８ 実測値：Ｃ，７３．４４；Ｈ，１２．９７；Ｎ，８．５６。 例４ Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ´−ドデカノイル−１，３−プロピレンジアミン（番号 ６の化合物） 乾燥クロロホルム（２００ｍｌ）中のラウロイルクロライド（１９．０３ｇ、 ８７ｍＭ）の溶液を含有する５００ｍｌ丸底フラスコを氷浴上で０℃に冷却した 。この冷たい溶液に乾燥クロロホルム（２５ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジエチル−１， ３−プロパンジアミン（１５．００ｇ、１１５ｍＭ）の溶液を滴下して添加し、 次いで室温まで温め、２時間撹拌した。クロロホルムを減圧下に除去し、残留物 をエタノール／水混合物（１：１）中に再溶解し、重炭酸ナトリウムで中和し、 次いでクロロホルムにより抽出した（４×５０ｍｌ）。この抽出液を集め、乾燥 させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、この残留物を次いで減圧下に蒸留し（沸点：１７ ６℃、２０μ）、目的化合物２１．４７ｇ（７９％）を琥珀色油状物として得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ３．３３（ｑ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ ₂ ）、２．５２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ ₂Ｎ（ＣＨ ₂ＣＨ₃）₂）、２．１５（ｔ，ＣＨ₂Ｃ Ｏ）、１．６３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ₂ＣＨ₂ＣＯ，ＣＨ ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂） 、１．２５（ｓ，１６Ｈ，−ＣＨ₂−）、１．０４（ｔ，６Ｈ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ ₃ ））、０．８８（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ₃）。 ＩＲ（真正）：３２８０，３０８０，２９１０，２８４０，２８００，２７５０ ，１６４０，１５５０，１４６０，１３７０，１２８０，１１００，１０６０ｃ ｍ^-1。 ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｅ３１３（ＭＨ⁺）。 例５ Ｎ−テトラデシル−３−（１−ピペラジノ）プロピオンアミド（番号８の化合 物） クロロホルム５０ｍｌ中の３−クロロプロピオニルクロライド１０．６ｇ（０ ． ０８３５モル）を、テトラデシルアミン１４．４ｇ（０．０８１５モル）および トリエチルアミン１１．３ｇ（０．１１２モル）を含有する氷冷したクロロホル ム１００ｍｌ溶液に滴下して添加した。この反応混合物を３時間撹拌し、次いで 冷たい酸性塩化ナトリウム水溶液３×７５ｍｌで洗浄し、次いで冷たい塩化ナト リウム水溶液７５ｍｌで洗浄した。このクロロホルム層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、減圧下に濃縮し、得られた固形物を酢酸エチルから順次結晶化させ、クロロ プロピオニルアミド１８．２２ｇ（７３．６％）を得た。 このアミド中間体７．６ｇ（０．０２５モル）を、ジメチルスルホキシド２５ ｍｌ中で１２５℃において４時間、ピペラジン２１．６ｇ（０．２５モル）と反 応させた。この反応混合物を塩化ナトリウムを含有する氷冷重炭酸ナトリウム水 溶液２００ｍｌで処理し、次いでクロロホルム３×７０ｍｌにより抽出した。ク ロロホルム層を集め、塩化ナトリウム水溶液（４×２２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥 させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下に濃縮し、次いで高減圧の下に８０℃で乾 燥させ、白色沈殿を得た。この沈殿を酢酸エチルから順次結晶化させ、目的化合 物３．０ｇ（３２．０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ３．２〜３．３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₁Ｃ Ｈ₂ ＣＨ ₂）、２．９（ｔ，４Ｈ，ピペラジン）、２．６（ｔ，２Ｈ，Ｃ（＝Ｏ ）ＣＨ₂）、２．５（ｍ，４Ｈ，ピペラジン）、２．４（ｔ，２Ｈ，Ｃ（＝Ｏ） ＣＨ₂ＣＨ ₂）、１．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₁ＣＨ ₂）、１．２５（広い ｓ，２２Ｈ、ＣＨ₃（ＣＨ ₂）₁₁）、および０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ（分子量：３５３．５７）に対する 計算値：Ｃ，７１．３３；Ｈ，１２．２５；Ｎ，１１．８８ 実測値：Ｃ，７１．２６；Ｈ，１２．２０；Ｎ，１１．８６。 例６ ３−ジメチルアミノ−Ｎ−（３，６，９，１２−テトラオキサ−テトラコシル ）プロピオンアミド （番号１３の化合物） Ｃ₁₂（ＰＥＯ）₄ＮＨ₂３．７ｇ（０．０１０２モル）（この化合物は、ポリオ キシエチレン−４−ラウリルエーテルをチオニルクロライドと反応させ、次い でカリウムフタルイミドと反応させ、次いでヒドラジンにより保護基を分離する ことによって得られる）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．２５ｇ （０．０１７モル）を含有するクロロホルム溶液６０ｍｌを、３−クロロプロピ オニルクロライド１．８８ｇ（０．０１４８モル）を含有する氷冷クロロホルム 溶液５０ｍｌに滴下して添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いでＨＣ ｌ水溶液（１×１５０ｍｌ）および塩化ナトリウム水溶液（２×７５ｍｌ）で順 次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次いで減圧下に濃縮し、クロロプ ロピオニル中間体３．７２ｇ（８０．７％）を得た。 このクロロプロピオニル中間体２．７２ｇ（０．００６モル）のテトラヒドロ フラン５０ｍｌ溶液を、８０℃で一夜かけて、過剰量のジメチルアミンと反応さ せた。この反応混合物を減圧下に濃縮し、クロロホルム５０ｍｌ中に溶解し、次 いで重炭酸ナトリウムを含有する塩化ナトリウム水溶液（３×１０ｍｌ）で洗浄 した。この有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次いで減圧下に濃縮した 。この生成物を、イオン交換クロマトクラフイによって精製し、目的化合物０． ３５ｇ（１２．７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．２（広い，１Ｈ，ＮＨ）、３．６〜３．４（ 広い，１８Ｈ，ＰＥＯ）、２．６（ほぼｔ，２Ｈ，Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂）、２．３ （ほぼｔ，２Ｈ，ＮＣＨ₂）、２．２（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ₃）₂）、１．５（ｍ ，２Ｈ，（ＣＨ₂）₉ＣＨ ₂）、１．２（広いｓ，１８Ｈ、（ＣＨ ₂）₉）、および ０．８（ほぼｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₅₆Ｎ₂Ｏ₆・１／２Ｈ₂Ｏ（分子量：５１３．７６）に対する 計算値：Ｃ，６３．１２；Ｈ，１１．１８；Ｎ，５．４５ 実測値：Ｃ，６２．７７；Ｈ，１０．９２；Ｎ，４．８２。 例７ Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ´−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ−ヘプタ コサノイル）−１，３−プロピレンジアミン （番号１２の化合物） Ｃ₁₂（ＰＥＯ）₄ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ ４．４ｇ（０．０１０４モル）（この化合 物は、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテルを水酸化ナトリウムおよびナ トリウムクロロアセテートによりカルボキシメチル化させることによって得ら れる）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．２６ｇ（０．０１１モル）の混 合物を、氷浴中でアルゴン雰囲気下に、ジシクロヘキシルカルボジイミド２．３ １ｇ（０．０１１２モル）と４時間反応させた。この反応混合物を酢酸で数回処 理し、濾過し、次いで減圧下に濃縮し、活性化エステル化合物５ｇ（８６％）を 得た。 この活性化中間体５ｇ（０．００９モル）の氷冷した酢酸エチル溶液２０ｍｌ を、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミン１．８６ｇ（０．０１８２モル）と１ 時間反応させ、次いで室温でさらに２時間反応させた。この溶液を次いで、酢酸 エチル６０ｍｌで希釈し、次いで塩化ナトリウム水溶液（３×１０ｍｌ）で洗浄 した。この有機層を減圧下に濃縮し、酢酸エチル中に再溶解し、濾過し、減圧下 に濃縮し、次いで減圧ポンプ上で乾燥させ、目的化合物３．６８ｇ（７２．０％ ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．５（広い，１Ｈ，ＮＨ）、４．０（ｓ，２Ｈ ，Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂）、３．６（広い，１８Ｈ，ＰＥＯ）、３．４（ｔ，２Ｈ、 Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＯＣＨ ₂）、３．３（ｑ，２Ｈ，ＮＨＣＨ₂）、２．３（ｔ，２ Ｈ，ＮＣＨ₂）、２．２（ｓ，６Ｈ、Ｎ（ＣＨ₃）₂）、１．７（ｍ，２Ｈ、ＮＨ ＣＨ₂ＣＨ ₂）、１．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、１．３（広いｓ，１８Ｈ、（ＣＨ₂ ）₉）、および０．９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₅₈Ｎ₂Ｏ_6.5（分子量：５２６．７８）に対する 計算値：Ｃ，６３．８４；Ｈ，１１．１０；Ｎ，５．３２ 実測値：Ｃ，６３．８９：Ｈ，１１．０１；Ｎ，５．０３。 例８ ４−ヒドロキシエチル−Ｎ−ドデカノイル−１−ピペラジンプロピルアミン（ 番号１６の化合物） ドデカノイルクロライド２．４５ｇ（０．０１１２モル）のクロロホルム溶液 ５０ｍｌを、アルゴン雰囲気下に、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ´−（２− ヒドロキシエチル）ピペラジン２．１２ｇ（０．０１１３モル）の氷冷したクロ ロホルム溶液５０ｍｌに滴下して添加し、次いで温度を２〜４℃に維持しながら 、１時間撹拌した。この反応混合物を次いで、重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍ ｌ で処理し、次いでクロロホルム（２×５０ｍｌ）により抽出した。クロロホルム 層を集め、重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ₄）、濾過し、次いで減圧下に濃縮した。残留する固形物を、酢酸エチル／ ヘキサン中で結晶化し、目的生成物１．６９ｇ（４０．８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ３．６（ｔ，２Ｈ，ＨＯＣＨ ₂）、３．３〜３． ４（ｑ，２Ｈ，ＮＨＣＨ ₂）、２．４〜２．７（ｍ，１２Ｈ，ＨＯＣＨ₂ＣＨ ₂、 ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ ₂，ピペラジン）、２．１〜２．２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（＝Ｏ） ＣＨ₂）、１．５〜１．７（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ₂）₈ＣＨ ₂、ＮＨＣＨ₂ＣＨ ₂）、１ ．２５（ｓ，１６Ｈ，（ＣＨ ₂）₈）、および０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。元 素分析：Ｃ₂₁Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₂（分子量：３６９．５９）に対する 計算値：Ｃ，６８．２５；Ｈ，１１．７３；Ｎ，１１．３７ 実測値：Ｃ，６８．１５；Ｈ，１１．８２；Ｎ，１１．３２。 例９ Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ´−ドデカノイル−Ｎ´−メチル−１，３−プロピレン ジアミン （番号１５の化合物） クロロホルム５０ｍｌ中のＮ，Ｎ，Ｎ´−トリメチル−１，３−プロピレンジ アミン３．８９ｇ（０．０３３５モル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア ミン４．３３ｇ（０．０３３５モル）の混合物を、氷浴上で、ラウロイルクロラ イド７．３３ｇ（０．０３３５モル）に滴下して添加し、次いで室温でさらに２ 時間反応させた。この反応混合物に、重炭酸ナトリウム水溶液７５ｍｌを添加し 、このクロロホルム層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液１２５ｍｌで、次いで 水１００ｍｌで洗浄した。このクロロホルム層を次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ₄） 、濾過し、次いで減圧下に濃縮した。この酸性にした化合物（塩酸による）を、 減圧下に濃縮し、次いでアセトニトリルから結晶化させ、目的化合物３．０４ｇ （０．０１０２モル、３０．４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ３．５（ｔ，２Ｈ，ＣＯ−ＮＣＨ₂）、３．１（ ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃）、３．０（ｔ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂）、２．８（ｓ，６Ｈ， Ｎ−（ＣＨ₃）₂）、２．３（ｔ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ₂）、２．２（ｍ，２Ｈ，Ｎ ＣＨ₂ＣＨ ₂）、１．６（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ₂ＣＨ ₂）、１．３（広い ｓ，１６Ｈ，ＣＨ₂）、および０．９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₃₉Ｎ₂ＯＣｌ・１／４Ｈ₂Ｏ（分子量：３３３．４７）に対する 計算値：Ｃ，６４．８３；Ｈ，１１．９４；Ｎ，８．４０ 実測値：Ｃ，６４．５９；Ｈ，１１．８０；Ｎ，８．２７。 例１０ Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ´−ドデカノイル−Ｎ´−メチル−１，３−プロピレン ジアミン （番号１０の化合物） クロロホルム５０ｍｌ中のＮ，Ｎ，Ｎ´−トリメチル−１，３−プロピレンジ アミン３．５６ｇ（０．０３０６モル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア ミン３．９６ｇ（０．０３０６モル）の混合物を、氷浴上で、ミリストイルクロ ライド７．５５ｇ（０．０３０６モル）に滴下して添加し、次いで２時間反応さ せた。この反応混合物を次いで、重炭酸ナトリウム水溶液７５ｍｌで処理した。 このクロロホルム層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで水で順次洗浄 した。このクロロホルム層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次いで減圧下に 濃縮した。この酸性にした化合物（ＨＣｌによる）を、アセトニトリルから結晶 化させ（２回）、目的化合物１．００ｇ（１０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ３．５（ｔ，２Ｈ，ＣＯ−ＮＣＨ₂）、３．１（ ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃）、３．０（ｔ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂）、２．８（ｓ，６Ｈ， Ｎ−（ＣＨ₃）₂）、２．３（ｔ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ₂）、２．２（ｍ，２Ｈ，Ｎ ＣＨ₂ＣＨ ₂）、１．６（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ₂ＣＨ ₂）、１．３（広いｓ，２０Ｈ ，ＣＨ₂）、および０．９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₄₃Ｎ₂ＯＣｌ（分子量：３６３．０３）に対する 計算値：Ｃ，６６．１７；Ｈ，１１．９４；Ｎ，７．７２ 実測値：Ｃ，６５．９６；Ｈ，１２．００；Ｎ，７．６７。 例１１ Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ´−トリデカノイル−１，３−プロピレンジアミン（番 号１４の化合物） メチルトリデカノエート（１１．４ｇ、０．０５モル）およびＮ，Ｎ−ジメチ ルプロピレンアミン（７．７ｇ、０．０５モル）の混合物を、この反応混合物か らメタノールを除去しながら、１８０℃で５時間反応させ、次いでアセトニトリ ルから結晶化させ、目的化合物１０ｇ（６６．７％）を得た。 融点：３９〜４０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ６．９（広い，１Ｈ，ＮＨ）、３．３５（ほぼｑ ，２Ｈ，ＮＨＣＨ₂）、２．４（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ₂）、２．２（ｓ，３Ｈ，Ｎ（ ＣＨ₃）₂）、１．６５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂）、１．３（ほぼｓ，１８Ｈ，ＣＨ₂） 、０．９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ（２９８．５１）に対する 計算値：Ｃ，７２．４３；Ｈ，１２．８３；Ｎ，９．３８ 実測値：Ｃ，７２．５４；Ｈ，１２．８７；Ｎ，９．４０。 ＧＣ：９９．６％。 例１２ ４−ヒドロキシエチル−Ｎ−テトラデカノイル−１−ピペラジンプロピルアミ ン （番号１１の化合物） ミリストイルクロライド６．２１ｇ（０．０２５１モル）のクロロホルム溶液 ５０ｍｌを、アルゴン雰囲気下に、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ´−（２− ヒドロキシエチル）ピペラジン４．７９ｇ（０．０２５６モル）の氷冷クロロホ ルム溶液７５ｍｌに滴下して添加した。２時間撹拌した後に、炭酸ナトリウム水 溶液１００ｍｌを添加し、次いで３０分間撹拌した。層を分離させ、そのクロロ ホルム層を炭酸ナトリウム水溶液（２×１２５ｍｌ）で、次いで水（２×７５ｍ ｌ）で洗浄した。このクロロホルム層を減圧下に濃縮し、残留する琥珀色液体を 酢酸エチルから順次結晶化し、目的化合物４．５６ｇ（４５．６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ３．６（ｔ，２Ｈ，ＨＯＣＨ ₂）、３．３〜３． ４（ｑ，２Ｈ，ＮＨＣＨ ₂）、２．４〜２．６（ｍ，１２Ｈ，ＨＯＣＨ₂ＣＨ ₂、 ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ ₂、ピペラジン）、２．１（ｔ，２Ｈ，Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂）、 １．５〜１．７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₀ＣＨ ₂、ＮＨＣＨ₂ＣＨ ₂）、１． ２５（広いｓ，２０Ｈ，ＣＨ₃（ＣＨ ₂）₁₀）、０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₄₇Ｎ₃Ｏ₂・１／２Ｈ₂Ｏ（分子量：４０６．６５）に対する 計算値：Ｃ，６７．９３；Ｈ，１１．８９；Ｎ，１０．３３ 実測値：Ｃ，６７．８４；Ｈ，１１．５６；Ｎ，１０．３５。 例１３ ４−メチル−Ｎ−テトラデカノイル−１−ピペラジンプロピルアミン（番号９ の化合物） クロロホルム２００ｍｌ中のＮ−メチル−Ｎ´−（３−アミノプロピル）−ピ ペラジン４．７ｇ（０．０３モル）（この化合物は、Ｎ−メチルピペラジンおよ びアクリロニトリルから、引き続く一級アミンへの還元によって製造される）を 、氷浴中で冷却させた。ここに、ミリストイルクロライド７．３ｇ（０．０３モ ル）を、２時間かけて滴下して添加した。この反応混合物を室温に戻し、次いで さらに４時間反応させた。この反応混合物を水１００ｍｌ中の重炭酸ナトリウム １０ｇで処理し、次いでクロロホルム層を分離し、このクロロホルム層を水（２ ×２００ｍｌ）で洗浄した。この有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次 いで減圧下に濃縮した。アセトニトリルから結晶化させ、目的生成物８ｇ（７２ ．３％）を得た。 融点：５５〜５６℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．１（広い，１Ｈ，ＮＨ）、３．３５（ほぼｑ ，２Ｈ，ＮＨＣＨ₂）、２．５（ほぼｔ，８Ｈ，ピペラジン）、２．３（ｓ，３ Ｈ，ＮＣＨ₃）、２．１５（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ₂）、１．６５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂ ）、１．３（ほぼｓ，２２Ｈ，ＣＨ₂）、および０．９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ（分子量：３６７．６２）に対する 計算値：Ｃ，７１．８８；Ｈ，１２．３４；Ｎ，１１．４３ 実測値：Ｃ，７１．８８；Ｈ，１２．１０；Ｎ，１１．４０。 ＧＣ：９７．３％。 例１４ Ｎ−ドデカノイル−１−モルホリノプロピルアミン（番号７の化合物） 磁気撹拌棒および添加ロートを備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、氷浴中で冷 却したクロロホルム（５０ｍｌ）中のラウロイルクロライド２．００ｇ（９．１ ４ｍＭ）の混合物を添加した。この冷却した撹拌溶液に添加ロートを経て、クロ ロホルム（１０ｍｌ）中の４−（３−アミノプロピル）イミダゾール１．３２ｇ （９．１５ｍＭ）およびトリエチルアミン１．０ｇ（９．９ｍＭ）の溶液を滴下 して添加した。この添加後に、氷浴を取り除き、この反応混合物を室温で一夜に わたり撹拌した。クロロホルムを回転蒸発により除去し、残留物をエタノール／ 水（１：１）中に再溶解した。次いで重炭酸ナトリウム２ｇ（２４ｍＭ）を添加 し、この混合物を数時間撹拌した。この水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ ）により抽出し、この有機抽出液を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、次いでこの 濾液を濃縮した。この残留物をヘキサン／酢酸エチルから結晶化させ、目的化合 物１．５７ｇ（５３％）を白色結晶として得た。 融点：５２〜５４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ７．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３ ．７２（ｔ，４Ｈ，ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂）、３．３４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ ₂−ＮＨ） 、２．４６（ｔ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ₂）₃）、２．１５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｃ Ｏ）、１．６８（ｍ，４Ｈ，ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂およびＮ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂ −ＮＨ）、１．２６（ｓ，１６Ｈ，ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−（ＣＨ ₂）₈）、０． ８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₂・０．９Ｈ₂Ｏ（３４２．７２）に対する 計算値：Ｃ，６６．５９；Ｈ，１１．７０；Ｎ，８．１７ 実測値：Ｃ，６６．６１；Ｈ，１１．４７；Ｎ，８．０３。 ＧＣ：９９％以上。 例１５ Ｎ−テトラデカノイル−１−モルホリノプロピルアミン （番号１７の化合物） 磁気撹拌棒および添加ロートを備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、氷浴中で冷 却したクロロホルム（５０ｍｌ）中のミリストイルクロライド２．６７ｇ（１０ ．８２ｍＭ）を添加した。この冷却した撹拌溶液に添加ロートを経て、クロロホ ルム（１０ｍｌ）中の４−（３−アミノプロピル）イミダゾール１．６０ｇ（１ １．０９ｍＭ）およびトリエチルアミン１．１１ｇ（１０．９７ｍＭ）の溶液を 滴下 して添加した。この添加後に、氷浴を取り除き、この反応混合物を室温で一夜に わたり撹拌した。クロロホルムを回転蒸発により除去し、残留物をエタノール／ 水（１：１）中に再溶解した。次いで重炭酸ナトリウム２ｇ（２４ｍＭ）を添加 し、この混合物を数時間撹拌した。この水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ ）により抽出し、この有機抽出液を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、次いでこの 濾液を濃縮した。この残留物をヘキサン／酢酸エチルから結晶化させ、目的化合 物３．０ｇ（７８％）を白色結晶として得た。 融点：６２〜６４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ７．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３ ．７３（ｔ，４Ｈ，ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂）、３．３６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ ₂−ＮＨ） 、２．４６（ｔ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ₂）₃）、２．１５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂−ＣＯ） 、１．６８（ｍ，４Ｈ，ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂およびＮ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂− ＮＨ）、１．２６（ｓ，２０Ｈ，ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−（ＣＨ ₂）₁₀）、０．８ ８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₂（３５４．５６）に対する 計算値：Ｃ，７１．１４；Ｈ，１１．９４；Ｎ，７．９０ 実測値：Ｃ，７０．８６；Ｈ，１１．８５；Ｎ，７．７８。 ＧＣ：９８％以上。 以下の例は、式（Ｉ）で表わされる化合物の１種または２種以上を含有するこ とができる眼科用製剤の例をさらに詳細に説明するものである。 例１６ 下記組成物は、眼科用医薬の媒質として使用することができる。この組成物は 式（Ｉ）で表わされる化合物の１種または２種以上を保存剤として含有する。 成分 量（重量％） 塩化ナトリウム ０．５％ マンニトール ２．５％ ＨＥＰＥＳ ０．１１９％ ＮａＯＨ／ＨＣｌ ｐＨ７．０ 精製水 全量を１００にする適量 例１７ 下記組成物は、コンタクトレンズ殺菌溶液として使用することができる。この 組成物は式（Ｉ）で表わされる化合物の１種または２種以上を殺菌剤として含有 する。 成分 量（重量％） マンニトール ０．６４％（重量／容量） ホウ酸 ０．２２５％ ホウ酸ナトリウム ０．０８％ クエン酸ナトリウム ０．４６％ クエン酸 ０．０１６％ 塩化ナトリウム ０．４８％ ジナトリウムエデテート ０．０５％ ＮａＯＨ／ＨＣｌ ｐＨ７．０ 精製水 全量を１００にする適量 例１８ 式（Ｉ）で表わされる化合物の１種または２種以上を含有する下記組成物は、 コンタクトレンズ殺菌溶液として使用することができ、またレンズの洗浄を助け ることができる。 成分 量（重量％） ホウ酸 ０．５８％ ホウ酸ナトリウム ０．１８％ 塩化ナトリウム ０．４９％ ジナトリウムエデテート ０．０５％ ポロキサミン（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ） ０．１％ （登録商品名） ポリクォーターニウム−１ ０．００１％ （Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１） ＮａＯＨ／ＨＣｌ ｐＨ７．０ 精製水 全量を１００にする適量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シュリッツアー，ロナルド エル アメリカ合衆国76013 テキサス州，フォ ート ワース，アシュフォード アベニュ ー 3421 (72)発明者 パーク，ジョーンサプ アメリカ合衆国76016 テキサス州アーリ ントン，レイク ポンチャートレイン ド ライブ 3604

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．水性眼科用製剤および当該眼科用製剤を微生物汚染から保護するための下 記式で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩０．００００１〜０ ．０５重量％からなる保護されている医薬製剤： Ｒ¹−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ｙ （Ｉ） 式中、 Ｚは、酸素またはＮＲ⁴であり； Ｒ¹は、Ｃ₆〜Ｃ₁₈の飽和または不飽和アルキル、アルキルアリールまたはアル コキシアリールであり； ｍは０〜1６であり； ｎは２〜１６であり； Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈飽和または不飽和アルキルま たはヒドロキシアルキルである； であり、そしてＲ³が水素以外である場合には、ｍは０であることはできない。 ２．ｎが２〜４であり、そしてｍが０〜５である、請求項１に記載の製剤。 ３．Ｒ²が水素またはメチルであり、そしてＲ³がメチルまたはエチルである、 請求項２に記載の製剤。 ４．Ｒ¹がヘプタデク−８−エニル、ウンデシル、ウンデセニル、ドデシル、 トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルまたはヘプタデシルであり、Ｒ²が水 素またはメチルであり、Ｒ³がメチルまたはエチルであり、そしてＲ⁴が水素、メ チルまたはヒドロキシエチルである、請求項１に記載の製剤。 ５．Ｒ¹がトリデシルであり、ｍが０であり、ｎが３であり、ＹがＮ （Ｒ³）₂であり、そしてＲ³がメチルである、請求項１に記載の製剤。 ６．下記式で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩を、０．０ ０００５〜０．１重量％の量で含有する、コンタクトレンズ殺菌用の眼科用製剤 ： Ｒ¹−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ｙ （Ｉ） 式中、 Ｚは、酸素またはＮＲ⁴であり； Ｒ¹は、Ｃ₆〜Ｃ₁₈の飽和または不飽和アルキル、アルキルアリールまたはアル コキシアリールであり； ｍは０〜１６であり； ｎは２〜１６であり； Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈飽和または不飽和アルキルま たはヒドロキシアルキルである； であり、そしてＲ³が水素以外である場合には、ｍは０であることはできない。 ７．ｎが２〜４であり、そしてｍが０〜５である、請求項６に記載の製剤。 ８．Ｒ²が水素またはメチルであり、そしてＲ³がメチルまたはエチルである、 請求項７に記載の製剤。 ９．Ｒ¹がヘプタデク−８−エニル、ウンデシル、ウンデセニル、ドデシル、 トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルまたはヘプタデシルであり、Ｒ²が水 素またはメチルであり、Ｒ³がメチルまたはエチルであり、そしてＲ⁴が水素、メ チルまたはヒドロキシエチルである、請求項６に記載の製剤。 １０．Ｒ¹がトリデシルであり、ｍが０であり、ｎが３であり、ＹがＮ（Ｒ³）₂ であり、そしてＲ³がメチルである、請求項６に記載の製剤。 １１．ポリクォーターニウム−１を０．００００５〜０．０１重量％の量でさ らに含有する、請求項６に記載の製剤。 １２．コンタクトレンズを殺菌するのに充分な時間、当該レンズを抗微生物製 剤中に浸漬することからなるコンタクトレンズの殺菌方法であって、当該製剤が 下記式で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩を、０．００００ ５〜０．１重量％の量で含有する殺菌方法： Ｒ¹−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ｙ （Ｉ） 式中、 Ｚは、酸素またはＮＲ⁴であり； Ｒ¹は、Ｃ₆〜Ｃ₁₈の飽和または不飽和アルキル、アルキルアリールまたはアル コキシアリールであり； ｍは０〜１６であり； ｎは２〜１６であり； Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈飽和または不飽和アルキルま たはヒドロキシアルキルである； であり、そしてＲ³が水素以外である場合には、ｍは０であることはできない。 １３．ｎが２〜４であり、そしてｍが０〜５である、請求項１２に記載の方法 。 １４．Ｒ²が水素またはメチルであり、そしてＲ³がメチルまたはエチルである 、請求項１３に記載の方法。 １５．Ｒ¹がヘプタデク−８−エニル、ウンデシル、ウンデセニル、ドデシル 、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルまたはヘプタデシルであり、Ｒ²が 水素またはメチルであり、Ｒ³がメチルまたはエチルであり、そしてＲ⁴が水素、 メチルまたはヒドロキシエチルである、請求項１２に記載の方法。 １６．Ｒ¹がトリデシルであり、ｍが０であり、ｎが３であり、ＹがＮ（Ｒ³）₂ であり、そしてＲ³がメチルである、請求項１２に記載の方法。 １７．製剤がポリクォーターニウム−１を０．００００５〜０．０１重量％の 量でさらに含有する、請求項１２に記載の方法。 １８．眼科用製剤の保存方法であって、当該製剤が、当該製剤を微生物汚染か ら保護するための下記式で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩 を、０．００００１〜０．０５重量％の量で含有する保存方法： Ｒ¹−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ｙ （Ｉ） 式中、 Ｚは、酸素またはＮＲ⁴であり； Ｒ¹は、Ｃ₆〜Ｃ₁₈の飽和または不飽和アルキル、アルキルアリールまたはアル コキシアリールであり； ｍは０〜１６であり； ｎは２〜１６であり； Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈飽和または不飽和アルキルま たはヒドロキシアルキルである； であり、そしてＲ³が水素以外である場合には、ｍは０であることはできない。 １９．ｎが２〜４であり、そしてｍが０〜５である、請求項１８に記載の方法 。 ２０．Ｒ²が水素またはメチルであり、そしてＲ³がメチルまたはエチルである 、請求項１９に記載の方法。 ２１．Ｒ¹がヘプタデク−８−エニル、ウンデシル、ウンデセニル、ドデシル 、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルまたはヘプタデシルであり、Ｒ²が 水素またはメチルであり、Ｒ³がメチルまたはエチルであり、そしてＲ⁴が水素、 メチルまたはヒドロキシエチルである、請求項１８に記載の方法。 ２２．Ｒ¹がトリデシルであり、ｍが０であり、ｎが３であり、ＹがＮ（Ｒ³）₂ であり、そしてＲ³がメチルである、請求項１に記載の方法。 ２３．製剤がポリクォーターニウム−１を０．００００５〜０．０１重量％の 量でさらに含有する、請求項１８に記載の方法。 ２４．製剤が眼科学的に許容される界面活性剤を洗浄有効量でさらに含有する 、請求項２３に記載の方法。