FI117425B

FI117425B - Amidoamiineja sisältäviä oftalmisia koostumuksia ja menetelmä piilolinssien desinfioimiseksi

Info

Publication number: FI117425B
Application number: FI964287A
Authority: FI
Inventors: Nissanke L Dassanayake; Ronald L Schlitzer; Joonsup Park
Original assignee: Alcon Lab Inc
Priority date: 1995-02-27
Filing date: 1996-10-24
Publication date: 2006-10-13
Also published as: ES2143757T3; EP0757560B1; DE69605729D1; JPH09512471A; HK1011622A1; FI964287A0; CA2187034A1; AU5299096A; EP0757560A1; ATE187891T1; BR9605815A; DE69605729T2; MX9605188A; WO1996026747A3; WO1996026747A2; KR100265921B1; FI964287A; JP3200440B2; KR970702734A; NZ305067A

Description

117425

Amidoamiineja sisältäviä oftalxnisia koostumuksia ja menetelmä piilolinssien desinfioimiseksi

Keksinnön tausta 5 Tämä keksintö liittyy oftalmologian alueeseen. Eri tyisemmin tämän keksinnön kohteena ovat koostumukset ja menetelmät piilolinssien desinfioimiseksi sekä erityyppisten oftalmisten tuotteiden preservoimiseksi kemiallisesti.

Piilolinssit joutuvat mikrobien laajan spektrin 10 alaisiksi normaalikäytössä ja tulevat sen tähden likaisiksi suhteellisen nopeasti. Sen tähden linssien rutiininomainen puhdistus ja desinfiointi ovat tarpeellisia. Vaikka puhdistuksen ja desinfioinnin toistumisväli vaihtelee jonkin verran erityyppisillä linsseillä, päivittäinen puhdistus ja 15 desinfiointi ovat normaalisti tarpeen. Linssien kunnollisen puhdistuksen ja desinfioinnin laiminlyönti voi johtaa moniin pulmiin lähtien pelkästä epämukavuudesta linssejä käytettäessä jopa vakaviin silmätulehduksiin asti. Silmätulehdukset, jotka ovat aiheutuneet erittäin virulenteista mikrobeista, 20 kuten Pseudomonas aeruginosasta, voivat johtaa tulehtuneen silmän tai silmien menettämiseen, jos ne jätetään hoitamatta [·.·. tai jos niiden annetaan päästä pitkälle kehittyneeseen tilaan * · * I ennen hoidon aloittamista. On sen tähden erittäin tärkeää, • *·! * / että potilaat desinfioivat piilolinssinsä optikon tai silmä- • · # ··" 25 lääkärin antamien ohjeiden mukaisesti.

* * * *···' Valitettavasti potilaat eivät usein noudata annet- <11 V * tuja ohjeita. Monet potilaat pitävät ohjeita vaikeasti ym märrettävinä ja/tai mutkikkaina, minkä johdosta ohjeiden SJ.S yksi tai useampi kohta jää toteuttamatta. Jotkut potilaat 30 ovat voineet saada ohjeista negatiivisia kokemuksia, kuten e \e desinfiointiaineen aiheuttamaa epämukavuutta silmissä, min- • · ·

Hl ka johdosta he eivät rutiininomaisesti puhdista linssejään *·;** tai poikkeavat muulla tavoin annetuista ohjeista. Kummassa- kin tapauksessa riski saada silmätulehduksia pahenee.

:*·*: 35 Huolimatta käytettävissä olevista erityyppisten piilolinssien desinfiointijärjestelmistä, kuten kuumentami- 2 117425 sesta, vetyperoksidista sekä muista kemiallisista aineista, on j atkuva tarve kehittää parempia j ärj estelmiä, j otka 1) ovat helppoja käyttää, 2) joilla on tehokasta mikrobien vastaista vaikutusta ja 3) ovat myrkyttömiä (ts. eivät ai-5 heuta silmän ärsytystä seurauksena kiinnittymisestä lins-sinmateriaaliin), Lisäksi niillä kemiallisilla aineilla, joita käytetään nykyisin markkinoiduissa piilolinssien desinfiointi systeemeissä, on yleensä rajoitettu sienten vastainen vaikutus. Monet kemialliset aineet, joita nykyään 10 käytetään, voivat myös vaikuttaa piilolinssimateriaaleihin ja/tai aiheuttaa ärsytystä joillekin henkilöille. Sen tähden piilolinssien desinfioinnin ja silmälääkekoostumusten säilömisen alueilla on olemassa erityinen tarve aikaansaada tehokkaita kemiallisia aineita, joilla on parempi sieniä 15 vastustava vaikutus. Tämän keksinnön kohteena on edellä mainittujen tarpeiden tyydyttäminen.

Keksinnön yhteenveto Tämän keksinnön kohteena ovat menetelmät, joissa käytetään tiettyjä amidoamiineja piilolinssien desinfioimi-20 seksi ja oftalmisten koostumusten preservoimiseksi. Keksin-non kohteena ovat myös piilolinssien desinfiointiainekoos-tumukset, jotka sisältävät yhtä tai useampaa kyseistä ami- • · · l*. doamiiniyhdistettä, sekä erityyppiset oftalmiset koostumuk- * ** */ set (esim. farmaseuttiset valmisteet, tekokyyneleet ja lie- ··· •••| 25 vitystipat), jotka sisältävät mainittuja yhdisteitä, joiden • · · *·:·β tarkoituksena on koostumusten suojaaminen mikrobien aiheut- ··· : tamalta kontaminaatiolta.

Mikrobien vastaisen aktiivisuuden lisäksi, mukaan lukien sekä bakteerien vastainen että sienten vastainen ak- 30 tiivisuus, tämän keksinnön mukaiset koostumukset ovat myös φpinta-aktiivisia. Tästä johtuen koostumukset myös helpotta-• · · I” vat linsseihin syntyneiden kerrostumien poistamista.

• ·* ··· • * • · * • · · * · · • « • · 3 117425 Tässä keksinnössä käytettävät amidoamiinit säilyttävät mikrobin vastaisen aktiivisuutensa Na+, Ca++, Cl" ja muiden epäorgaanisten ionien läsnä ollessa, joita syntyy alkali- ja maa-alkalimetallien suoloista {esim. natriumklo-5 ridista ja kalsiumkloridista) niiden dissosioituessa, ja ne ovat sekoituskelpoisia polymeerien ja pinta-aktiivisten aineiden kanssa, joita usein käytetään oftalmisissa valmisteissa, kuten polyvinyylipyrrolidonin ja etyleenidiamiinien polyoksietyleenin/polyoksipropyleenin kopolymeerien kanssa.

10 Nämä ominaisuudet merkitsevät merkittäviä etuja verrattuna moniin mikrobien vastaisiin aineisiin, joita aikaisemmin on käytetty oftalmologian alalla.

Edullisten suoritusmuotojen kuvaus

Yhdisteisiin, joita käytetään tämän keksinnön mu- 15 kaisesti, kuuluvat seuraavan kaavan mukaiset yhdisteet tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat (esim. hydro-halogenidisuolat): RMoCHzCHzJa.-X-fCHj.Jn-Y (I) 20 :\ jossa • ·* 0 0 • · · v Ϊ;; il li X on -C-NR2 tai R2N-C-; ·<* ♦··· j / \ . .·. Y on -N(R3), tai —N Z i 25 ^ • · · Z on happi tai NR4; R1 on Ce-Ci8 tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkyyli, # alkyyliaryyli tai alkoksiaryyli; :.„ί m on 0 - 16; * 30 n on 2 - 16; • » · .···. R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vetyjä, « · *Γ tyydyttyneitä tai tyydyttymättömiä Ci-Cg alkyylejä tai ··* ·...* -hydroksialkyylejä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttä- »· » • viä suoloja; 35 4 117425

edellyttäen, että kun O

X on -C-NR2 5 R2 on H

Y on -N{R3)2, ja R3 on muu kuin vety, niin m ei voi olla 0.

Yhdisteet, joissa m on 0 - 5, n on 2 - 4, R2 on vety tai metyyli, R3 on metyyli tai etyyli ja R4 on vety, me-10 tyyli tai hydroksietyyli, ovat erityisen edullisia, kuten taulukossa 1 esitetyt yhdisteet:

Taulukko 1

Yhclis- ^ ~ ~ x B2 X K3Z R4 te nro _____ 1 Cj7 0 3 CONR2 H N(R3)2 CH3 2 Cl3 0 2 CONR2 H N(R3>2 CH3 3 C13 0 2 CONR2 H N(R3>2 C2H5 4 C,3 O 3 CONR2 H N(R3)2 CH3 5 Cjj O 3 CONR2 H N(R3)2 CH3 6 Cn 0 3 CONR2 H N(R3)2 C2H5

7 C„ 0 3 CONR2 H /-\ - O

N Z

• · v / * *· \ / • * *

8 CM o 2 R2NCO H /-\ - N H

: n z • 4« \_/ ..ΙΓ 9 C|3 0 3 CONR2 H y-\ - N CH3

N Z

• · I \ / «•I ' * "* * ** : 10 C(3 0 3 CONR2 CHi N(R3)2 CHj

11 C,3 0 3 CONR2 H /-- N C2H^OH

• · * \ / *· * :***; 12 C[2 5 3 CONR2 H N(R3)2 CH3 • e 13 C, 2 4 2 R2NCO H N(R3)2 CH3 :„V 14 C12 o 3 CONR2 H N(R3)2 CH3 15 C,| o 3 CONR2 CH3 N(R3>2 ch3

·* 16 C,, 0 3 CONR2 H /-\ - N C2H4OH

\ \ »4» \ / »4 » 4 « «

: · * 17 C, 3 O 3 CONR2 H /-\ - O

_ Z

j ----- · 5 117425

Kaikkein edullisin yhdiste on yhdiste nro 4, jonka nimitys on N,N-dimetyyli-N'-tetradekanoyyli-1,3-propyleeni-diamiini.

Joitakin kaavan I mukaisia yhdisteitä on saatavissa 5 kaupallisista lähteistä. Esimerkiksi yhdistettä nro 4 saadaan nimellä MIRISTOCORr, myristamidopropyylidimetyyliamii-nifosfaatti, firmasta Hoffman-La Roche Inc. Nutley New Jersey (USA); ja nimellä Schercodine M firmasta Scher Chemicals Inc., Clifton, New Jersey (USA); yhdistettä nro 5 on 10 saatavissa nimellä LEXAMINE1 L-13, lauramidopropyylidime-tyyliamiini, firmasta Inolex Chemical Company, Phila-felphia, Pennsylvania (USA) ja yhdistettä nro 1 on saatavissa nimellä LEXAMINER S-13, stearamidopropyylidimetyyli-amiini, samoin firmasta Inolex Chemical Company.

15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan syntetisoida kahden seuraavan reaktiokaavan mukaisesti:

Kaavio I

Seuraavaa reaktiokaaviota voidaan käyttää synte-20 tisoitaessa yhdisteitä, joissa X on CONR2 ·· • f1 _ \ . 0 .V: + nhrVH2 K—Y —► *

O

: [O (CH2),—γ * • · « * « ·

Hl Edellä olevassa reaktiokaaviossa A on hyvä poistuva « · *·“1 25 ryhmä, kuten kloridi tai N-hydroksisukkiini-imidi.

« » · i * 1 « *««

Kaavio II

•I. Seuraavaa reaktiokaaviota voidaan käyttää synte- \l9l tisoitaessa yhdisteitä, joissa X on NR2CO: • · · ·1 30

RJ

6 117425 ’RC/^'N\c''(CH»)n'~^1 + m * L " s 5 R2 m

10 O

Seuraava artikkeli on esitetty lisäyksityiskohtia varten, jotka koskevat kaavan (I) mukaisten amidoamiinien kaavion I mukaista synteesiä: Muzyczko et ai., "Fatty Ami-doamine Derivatives: N,N-Dimethyl-N-(3-alkylamidopropyl)-15 amines and Their Salts", Journal of the American Oil Chemists' Society, voi. 45, nro 11, sivut 720 - 725 (1989). Edellä mainitun artikkelin koko sisältö sisällytetään täten tähän patenttiselitykseen vertailun vuoksi. Edellä mainittu artikkeli ei lainkaan selosta kaavan (I) mukais-20 ten yhdisteiden käyttöä desinfiointiaineina tai säilöntä- •\a aineina silmän lääkinnällisissä tuotteissa, erityisesti « ;\\ tuotteissa, joita käytetään piilolinssien hoitamisessa.

; Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää joko s »i yksinään tai yhdessä yhden tai useamman muun kaavan (I) 25 mukaisen yhdisteen kanssa tai yhdessä muiden desinfiointi- ♦ « · *l\l aineiden tai preservatiivien eli säilöntäaineiden kanssa.

*·* Näitä yhdisteitä voidaan esimerkiksi käyttää yhdessä poly meeristen kvatemaaristen ammoniumyhdi s teiden kanssa, joi-ta on kuvattu US-patentissa nro 4 407 791; patentin koko 30 sisältö sisällytetään täten tähän selitykseen viitteellä.

. !·. Kuten patenttijulkaisussa '791 on selostettu, nämä poly- meeriset kvaternaariset ammoniumyhdisteet ovat käyttökel- T poisia desinfioitaessa piilolinssejä ja säilöttäessä sil- mälääkinnällisiä koostumuksia. Kaikkein suositeltavin po- ♦ · * • V 35 lymeerinen kvaternaarlnen ammoniumyhdiste on polykvater- 7 117425 nium-1, joka on myös tunnettu nimellä Onamer-M™ (firman Onyx Chemical Company tavaramerkki) ja PolyquadR (firman Alcon Laboratories Inc. rekisteröity tavaramerkki). Yleensä käytettävä määrä ainetta polykvaternium-1 on alueella 5 n. 0,00005 - n. 0,01 paino-% laskettuna koostumuksen kokonaispainosta ("paino-%") .

Kunkin käytetyn yhdisteen määrä riippuu käyttöta-koituksesta, esim. piilolinssien desinfiointi tai oftalmis-ten tuotteiden säilöntä, ja muiden antimikrobisten aineiden 10 läsnäolosta tai poissaolosta. Pitoisuuksia, jotka ovat tarpeen edellä mainittuja tarkoituksia varten, voidaan toiminnallisesti kuvata sanonnoilla "desinfiointia varten tehokas määrä” ja "säilöntää varten tehokas määrä” tai niiden muunnelmille. Yleensä käytettävät pitoisuudet desinfiointia 15 varten ovat alueella n. 0,00005 - n. 0,1 paino-%. Säilöntää varten käytettävät pitoisuudet ovat yleensä alueella n. 0,00001 - n. 0,05 paino-%.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan lisätä eri tyyppisiin oftalmisiin koostumuksiin säilöntäaineiksi näi-20 den koostumusten kontaminaation estämiseksi mikrobien vai-kutuksesta. Koostumustyyppejä, jotka voidaan saada säily- * ·* β·β·β mään kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, ovat seuraavat: « · farmaseuttiset oftalmiset koostumukset, kuten paikalliset * / koostumukset, joita käytetään viherkaihin, infektioiden, * * * **** 25 allergioiden tai tulehdusten hoitamiseksi; koostumukset • · * *·*·* piilolinssien käsittelemiseksi, kuten puhdistusaineet ja V : aineet parantamaan piilolinssejä käyttävien potilaiden sil mien hyvää oloa; ja erityyppiset koostumukset, kuten silmäisi voiteluaineet, tekokyyneleet, kutistavat aineet jne. Koos- 30 tumukset voivat olla vesipitoisia tai ei-vesipitoisia, mut- «·· t \e ta yleensä ne ovat vesipitoisia. Kuten alaan perehtyneelle » * * ”* on selvää, koostumukset voivat sisältää monenlaisia eri ai- * * **;·’ neosia, kuten toonisuuden säätöaineita (esim. natriumklori- dia tai mannitolia) , pinta-aktiivisia aineita (esim. poly-35 oksietyleeni/polyoksipropyleenikopolymeerit, kuten Poloxa- mine™), viskositeettiä säätäviä aineita (esim. hydroksi- 8 117425 propyylimetyyliselluloosa ja muut selluloosajohdannaiset) ja puskuriaineita {esim. boraatit, sitraatit, fosfaatit ja karbonaatit). Tämä keksintö ei ole rajoitettu sellaisten oftalmisten koostumustyyppien suhteen, joissa kaavan (I) 5 mukaista yhdistettä on säilöntäaineena. Tosiasiassa, kuten jo edellä on mainittu, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden soveltuvuus yhteiskäyttöön oftalmisten koostumusten muiden aineosien kanssa, kuten epäorgaanisten ionien, polymeerien ja pinta-aktiivisten aineiden kanssa, on tämän keksinnön 10 nimenomainen etu suhteessa niihin mikrobien vastaisiin aineisiin, joita aikaisemmin on käytetty silmälääkinnän alalla.

Niin kuin tämän keksinnön mukaisten yhtä tai useampaa kaavan (I) mukaista yhdistettä säilöntäaineena sisältä-15 vien oftalmisten koostumusten ollessa kyseessä tämän keksinnön mukaisten piilolinssien desinfiointiin tarkoitettujen, yhtä tai useampaa tällaista yhdistettä sisältävien koostumusten muoto ei ole rajoitettu. Tämän keksinnön mukaisten piilolinssien desinfiointikoostumukset voidaan 20 edullisesti muodostaa vesipitoisiksi liuoksiksi, mutta ne ;·, voidaan muodostaa myös vedettömiksi liuoksiksi sekä myös • *♦ suspensioiksi, geeleiksi jne. Koostumukset voivat sisältää # * * l \ erilaisia toonisuuden säätöaineita, pinta-aktiivisia ainei- • « « • / ta, viskositeettia säätäviä aineita ja puskuriaineita, ku- ···· 25 ten edellä on selostettu. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden • * # **Σ·* kemiallinen yhteensopivuus on myös huomattava etu näiden ·## ·.* * yhdisteiden käytön suhteen tämän keksinnön mukaisissa pii lolinssien desinfiointikoostumuksissa.

Edellä kuvattuja koostumuksia voidaan käyttää pii- ;***: 30 lolinssien desinfioimiseksi käyttämällä menetelmiä, jotka * # * \ alaan perehtyneet taitavat. Tarkemmin sanottuna linssit • * *

Hl poistetaan ensin potilaan silmiltä ja upotetaan sen jäi- keen koostumuksiin riittävän pitkäksi ajaksi linssien de-sinfiointia varten. Tämä upotus tapahtuu tyypillisesti :v; 35 • * 9 117425 siten, että linssejä liotetaan yön yli liuoksessa (ts. n.

6-8 tuntia). Sen jälkeen linssit huuhdellaan ja sijoitetaan silmiin. Ennen upotusta desinfioiviin koostumuksiin linssit voidaan edullisesti myös puhdistaa ja huuhtoa.

5 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on myös pinta- aktiivisia ominaisuuksia. Näiden ominaisuuksien ansiosta yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös puhdistettaessa piilolinssejä. Tarkemmin sanottuna yhdisteiden pinta-aktiiviset ominaisuudet helpottavat niiden kerrostumien poistamista, 10 jotka ovat tyypillisesti kerääntyneet piilolinssien päälle, kun ihmispotilaat ovat käyttäneet niitä. Nämä kerrostumat vaihtelevat potilaasta potilaaseen, mutta ne sisältävät tyypillisesti proteiineja, lipidejä, polysakkarideja sekä näiden seoksia sekä myös erilaisia muita tahroja, 15 jotka voivat kerääntyä linsseihin normaalin käytön ja käsittelyn aikana. Yhdisteillä näyttää olevan jonkin verran puhdistusvaikutusta myös suhteellisen pieninä pitoisuuksina, jotka ovat tarpeen, kun tarkoituksena on säilöä silmä-lääkekoostumuksia tai desinfioida piilolinssejä. Tämä puh-20 distusvaikutus oi täten käyttökelpoinen lisänä muiden puh- ;·. distusaineiden vaikutukseen, joita voi olla koostumuksis- * *# sa, kuten anionisia tai ei-ionisia pinta-aktiivisia ainei- ! * ! ta. Lisäksi käytettynä pitoisuuksina 0,01 paino-% tai * * ** / enemmän yhdisteillä on selvemmin esiintyvä puhdistusvaiku- ···! 25 tus. Tapa, jolla kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhdisti.2 tusvaikutusta käytetään, riippuu käsiteltävän piilolinssin ··» V * tyypistä, linsseillä olevien kerrostumien vaikeudesta ja tyypistä sekä potilaan käyttämistä yleisistä hoito-ohjeis-: ta. Tämän keksinnön mukaisiin piilolinssien puhdistusaine- 30 koostumuksiin lisättävien muiden komponenttien valinta • 1 *. riippuu myös näistä tekijöistä. Puhdistuskoostumukset si- * » sältävät yleensä yhtä tai useampaa kaavan (I) mukaista * * yhdistettä määrän, joka on ainakin 0,01 paino-% ja sopi-vimmin n. 0,01 - 1,0 paino-%.

* · · ·· · • · · • · • # 117425 ίο

Edellä kuvattuja koostumuksia voidaan käyttää piilolinssien puhdistukseen käyttäen tunnettuja menetelmiä. Kun linssit on ensin poistettu silmiltä ja edullisesti myös huuhdeltu, ne voidaan esimerkiksi kevyesti hangata pienellä 5 määrällä koostumusta sormien välissä, tai ne voidaan upottaa hieman suurempaan tilavuusmäärään ainekoostumuksia ja antaa niiden sitten liuota. Linssit huuhdellaan tämän jälkeen ja desinfioidaan ennen sijoittamista takaisin potilaiden silmiin.

10 Kaikki edellä kuvatut koostumukset voidaan formu loida siten, että ne sopivat käytettäviksi silmään j a/tai piilolinsseille, joita on tarkoitus käsitellä koostumuksilla. Kuten alaan perehtyneet tietävät, silmälääkekoostumukset, jotka on tarkoitettu suoraan annettaviksi silmiin, 15 voidaan formuloida siten, että niiden pH-arvo ja toonisuus ovat sellaiset, että ne sopivat käytettäviksi silmään. Tämä vaatii normaalisti puskuriainetta seoksen pH-arvon pitämiseksi lähellä fysiologista pH-arvoa (ts. 7,4) ja voi vaatia toonisuuden säätöainetta koostumuksen osmolalisuuden saat-20 tamiseksi lähelle 300 milliosmolia. Koostumusten formuloin-ti piilolinssien desinfiointia ja/tai puhdistusta varten • * t käsittää samankaltaisia harkintoja sekä harkintoja, jotka « « * ' *. liittyvät koostumusten fysikaaliseen vaikutukseen piilo- / linssimateriaaleihin ja koostumuksen komponenttien mahdol- i«t 25 liseen kiinnittymiseen tai absorboitumiseen linssiin.

• · 9 Tämän keksinnön mukaisia koostumuksia ja menetelmiä • i* V : voidaan käyttää yhdessä erityyppisten piilolinssien kanssa, joihin kuuluvat sekä linssit, joista käytetään yleistä luo-kittelusanaa "kova" että linssit, joista käytetään yleistä ·*· 30 luokittelusanaa "pehmeä".

«M

\ Seuraavat esimerkit on esitetty tässä keksinnössä • · « käytettävien amidoamiinien syntetisointimenetelmien havain- '···* noll is tamiseksi lähemmin.

• ·· • « • · • M 1 * » » · • « 11 117425

Esimerkki 1 N,N-dimetyyli-N1 -dodekanoyyli-1,3 -propyleenidiami i -ni (yhdiste nro 5) 500 ml:n pyöreäpohjainen pullo, jossa oli liuos 5 lauroyylikloridia (19,38 g, 89 mM) kuivassa kloroformissa (200 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen jäähauteella. Liuos, jossa oli N,N-dimetyyli-l,3-propaanidiamiinia (10,40 g, 51 mM) ja trietyyliamiinia (9,40 g, 93 mM) kuivassa kloroformissa (25 ml), lisättiin tipoittain kylmään liuokseen 10 lisäyssuppilon kautta, minkä jälkeen sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin kaksi tuntia. Kloroformi poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin jälleen etanoli/vesi-seokseen (1:1) ja neutraloitiin natriumbikarbonaatilla, minkä jälkeen se uutettiin kloro-15 formilla (4 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04), väkevöitiin ja jäännös tislattiin alennetussa paineessa (kp. 171 eC, 10 μ), jolloin saatiin 23,92 g (68 %) haluttua yhdistettä kullankeltaisena kiinteänä aineena. ^-NMR (200 MHz, CDC13): 6 3,33 (q, 2H, NH-CHj), 3,37 (t, 20 2H, C^N(CH3)2), 2,23 (s, 6H, N(CH3)2), 2,15 (t, 2H, CH2C0), 1,62 (m, 4H, CH, C^O^CO, CH2CH2N(CH3)2), 1,26 (s, 16H, \ -CH2-), 0,88 (t, 3H).

• * 4 **·] Alkuaineanalyysi: laskettu C17H36N20:lle: C 71,77, H 12,75, N 9,85. Saatu: C 72,06, H 12,76, N 9,94. IR (puhdas) 3280, ..il* 25 2910, 2840, 2800, 2750, 1460, 1370, 1260, 1125, 1035 cm’1.

Esimerkki 2 :T: N,N-dimetyyli-N'-tetradekanoyyli-1,3-propyleenidi- amiini (yhdiste nro 4) • ·*; 2,0 g (0,0196 mol) 3-dimetyyliaminopropyyliamiinia .·*. 30 40 ml:ssa kloroformia lisättiin tipoittain jääkylmään my- \ ristoyylikloridin (4,17 g, 0,0169 mol) kloroformiliuokseen (50 ml). Lisäämisen jälkeen jäähaude poistettiin ja liuos- :···* ta sekoitettiin kaksi tuntia. 25 ml natriumbikarbonaatti- *·*·. liuosta lisättiin ja sekoitettiin 30 minuuttia. Tämän jäi- ··· :v. 35 keen orgaaninen kerros pestiin 30 ml:11a natriumbikarbo- • · 12 1 1 7425 naatti/natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos väkevöitiin tyhjössä ja amidi uudel-leenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,29 g ¢0,0105 mol, 68,3 %) haluttua yhdistettä.

5 'H-NMR (200 MHz, CDClj); 6 6,9 (XH, NH), 3,3 (q, 3H, NHCHj), 2,4 (t, 2H), NCHj), 2,22 (s, 6H, NCH3), 2,15 (t, 2H, C0CH2), 1,7 - 1,5 (m, 4H, C0CH2CHj ja NHCH2CHj, 1,25 (20H, COCH2CH2-(CH2)10), 0,88 (5, 3H, CHj).

Alkuaineanalyysi: laskettu C19H40N2O:lle (312,52): C 73,02, 10 H 12,90, N 8,96. Saatu: C 72,96, H 12,92, N 8,93. Esimerkki 3 N,N-dietyyli-Ä'-tetradekanoyyli-1,2-etyleenidi-amiini (yhdiste nro 3) 8,35 g (0,072 mol) dietyleenidiamiinia 40 ml:ssa 15 kloroformia lisättiin tipoittain jääkylmään myristoyyli-kloridin (15,84 g, 0,064 mol) kloroformiliuokseen (60 ml). Lisäämisen jälkeen jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin kuusi tuntia. Reaktioseosta sekoitettiin tämän jälkeen natriumbikarbonaatin vesiliuoksessa 10 minuuttia 20 ja orgaaninen kerros pestiin vesipitoisella natriumbikar-bonaatti/natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kui- . ..

\ , vattiin tämän jälkeen magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin # * · tyhjössä, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine. Amidi *· ” uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, suodatettiin ja ...T 25 kuivattiin, jolloin saatiin 16,58 g (0,051 mol, 79,1 %) haluttua yhdistettä.

:T: ^-NMR (200 MHz, CDC13): δ 6,2 (s, 1H, NH), 3,3 (q, 2H, NHCH2), 2,6 - 2,5 (m, 6H, NCH2), 2,2 (t, 2H, C0CH2), 1,6 :eS*: (m, 2H, COCHjCHj), 1,25 (s, 2OH, COCH2CH2(CH2)10), 1,03 (t, .··*. 30 6H, NCH2CH2CH3), 0,88 (t, 3H, CH3).

Alkuaineanalyysi: laskettu C20H42N20:lie (326,54): C 73,56, !:[:! H 12,96, N 8,58. Saatu: C 73,44, H 12,97, N 8,56.

• 9 • · ·»· • ·« • « • 9 999 99 9 9 9 9 9 9 9 9 13 117425

Esimerkki 4 N, N-dietyyli-N1 -dodekanoyyli-1,3-propyleenidiamiini (yhdiste nro 6) 500 ml:n pyöreäpohjainen pullo, jossa oli lauroyy-5 likloridin (19,03 g, 87 mM) liuosta kuivassa kloroformissa (200 ml) jäähdytettiin 0 QC:seen jäähauteella. Liuos, jossa oli N,N-dietyyli-l,3-propaanidiamiinia (15,00 g, 115 mM) kuivassa kloroformissa (25 ml), lisättiin tipoittain kylmään liuokseen ja annettiin sitten lämmetä huoneenläm-10 potilaan ja sitä sekoitettiin kaksi tuntia. Kloroformi poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin jälleen etanoli/vesi seokseen (1:1) ja neutraloitiin natriumbikarbonaatilla, minkä jälkeen seurasi uuttaminen kloroformilla (4 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin 15 (MgS04), väkevöitiin ja jäännös tislattiin alennetussa pai neessa (kp. 176 eC, 20 μ), jolloin saatiin 21,47 g (79 %) haluttua yhdistettä kullankeltaisena öljynä.

‘H-NMR (200 MHz, CDClj): 6 3,33 (q, 2 H, NH-CHj), 2,52 (m, 6 H, CH2N(CHjCH3)2), 2,15 (t, CH2C0), 1,63 (m, 4 H, CH2CH2CO, 20 CI^CHjN (CH2CH3)2), 1,25 (s, 16H, -CH2-), 1,04 (t, 6H, N(CH2-:·, CH,), 0,88 (t, 3 H, -CH3).

IR (puhdas): 3280, 3080, 2910, 2840, 2800, 2750, 1640, • · * 'f·; 1550, 1460, 1370, 1280, 1100, 1060 can'1 MS(C1): m/e 313 (MH*).

·..:* 25 Esimerkki 5 N-tetradekyyli-3- (l-piperatsino)propioniamidi (yh- il l diste nro 8) 10,6 g (0,0835 mol) 3-klooripropionyylikloridia 50 ; ml:ssa kloroformia lisättiin tipoittain 100 ml:aan jääkyl- ·«· .··% 30 mää kloroformiliuosta, jossa oli 14,4 g (0,0815 mol) tet- ·, radekyyliamiinia ja 11,3 g (0,112 mol) trietyyliamiinia.

* * *

Reaktioseosta sekoitettiin kolme tuntia ja se pestiin **..* käyttäen 3 x 75 ml kylmää natriumkloridin hapanta vesi- ·***: liuosta, minkä jälkeen seurasi käsittely 75 ml:11a kylmää • »· !V. 35 natriumkloridiliuosta. Kloroformikerros kuivattiin (MgS04) • * 14 117425 ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 18,22 g (73,6 %) klooripropionyyliamidi.

7,6 g (0,025 mol) amidivälituotetta saatettiin rea-5 goimaan 21,6 g:n (0,25 mol) kanssa piperatsiinia 25 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 125 *C:ssa neljän tunnin aikana. Tätä reaktioseosta käsiteltiin 200 ml:11a jääkylmää natriumbikarbonaatin vesiliuosta, joka sisälsi natriumkloridia, ja sen jälkeen sitä uutettiin 3 x 75 ml:11a kloroformia. Yh-10 distetyt kloroformikerrokset pestiin vesipitoisella nat-riumkloridiliuoksella (4 x 225 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä sekä kuivattiin lämpötilassa 80 °C suurtyhjössä, jolloin saatiin valkea sakka. Sakka kiteytettiin toistamiseen etyyliasetaatista, 15 jolloin saatiin 3,0 g (32,0 %) haluttua yhdistettä.

^-NMR (CDC13): δ 3,2 - 3,3 (q, 2H, CH3 (CH2) UCH2CH2), 2,9 (t, 4H, piperatsiini), 2,6 (t, 2H, C(*0)CH2), 2,5 (m, 4H, piperatsiini), 2,4 (t, 2H, C( ^0)0¾¾), 1,5 (m, 2H, CHaiCH^CHa), 1,25 (leveä s, 22H, 013((¾)^) ja 0,88 20 (t, 3H, CH3).

Alkuaineanalyysi: laskettu C21H43N30:lle (mp. 353,57): C

\ " 71,33, H 12,25, N 11,88. Saatu: C 71,26, H 12,20, H 11,86.

• * *

Esimerkki 6 • * * '· *· 3-dimetyyliamino-N-(3,6,9,12-tetraoksa-tetrakosyy- 25 li)propioniamidi (yhdiste 13) 60 ml kloroformi liuos ta, joka sisälsi 3,7 g (0,0102 ia i •J · mol) yhdistettä C12(PEO)4NH2 (valmistettu polyoksietyleeni- 4-lauryylieetterin reaktiolla tionyylikloridin kanssa, • ·*· mitä seurasi reaktio kaliumftaali-imidin kanssa ja tämän ·*· 30 jälkeen suojauksen poistaminen hydratsiinilla) ja 2,25 g •e (0,017 mol) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia lisättiin ti- a a a *·2·* poittain jääkylmään 50 ml: aan kloroformi liuosta, joka si- sälsi 1,88 g (0,0148 mol) 3-klooripropionyylikloridia.

»***· Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia, pestiin peräkkäin a * i 35 vesipitoisella HCl:llä (1 x 150 ml) ja vesipitoisella nat- • · 15 117425 riumkloridilla (2 x 75 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 3,7 g (80,7 %) klooripropionyylivälituotetta.

50 ml tetrahydrofuraaniliuosta, jossa oli 2,72 g 5 (0,006 mol) klooripropionyylivälituotetta, saatettiin rea goimaan ylimäärän kanssa dimetyyliamiinia lämpötilassa 80 °C yön yli. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä, liuotettiin 50 ml:aan kloroformia ja pestiin natriumkloridiliuoksella (3 x 10 ml), joka sisälsi natriumbikarbonaattiliuos-10 ta. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Tämä materiaali puhdistettiin ionin-vaihtokromatografisesti, jolloin saatiin 0,35 g (12,7 %) haluttua yhdistettä.

lH-NMR (CDC13): 6 8,2 (leveä, 1H, NH), 3,6 - 3,4 (leveä, 15 18H, ΡΕ0), 2,6 (app t, 2H, C(=0)CH2), 2,3 (app t, 2H, NCH2), 2,2 (s, 6H, N(CH3)2), 1,5 (m, 2H, (CH2)9CH2), 1,2 (leveä s, 18H, (CHJ,) ja 0,8 (app t, 3H, CH3). Alkuaineanalyysi: laskettu C27H56N2Oe»l/2 H20:lle (mp.

513,76): C 63,12, H 11,18, N 5,45. Saatu: C 62,77, H

20 10,92, N 4,82.

>. Esimerkki 7 \ . N,N-dimetyyli-N'-(3,6,9,12,15-pentaoksa-heptakosa- • · i ;'*] noyyli)-l,3-propyleeni di amiini (yhdiste nro 12) * * * "· ** Seos, jossa oli 4,4 g (0,0104 mol) yhdistettä 25 C12(PEO)4OCH2COOH (tehty karboksimetyloinnilla polyoksi- « etyleeni-4-lauryylieetteristä natriumhydroksidin ja nat- ·*· : riumklooriasetaatin kanssa) ja 1,26 g (0,011 mol) N-hyd- roksisukkiini-imidiä, saatettiin reagoimaan 2,31 g: n :¢0,0112 mol) kanssa disykloheksyylikarbodi-imidiä jäähau-··· 30 teella argonilmakehässä neljän tunnin ajan. Reaktioseosta • · « ·. käsiteltiin etikkahapolla useita kertoja, suodatettiin ja *·|·* väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 5 g (86 %) aktivoi- *·..· tua esteriä.

·***: Jääkylmä 20 ml:n etyyliasetaattiliuos, jossa oli • · · 35 5 g (0,009 mol) aktivoitua välituotetta, saatettiin rea- • · 16 117425 goimaan lf86 g:n (0,0182 mol) kanssa N,N-dimetyylipropy-leenidiamiinia yhden tunnin ajan ja sen jälkeen vielä kahden tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Liuos laimennettiin sen jälkeen 60 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin vesipi-5 toisella natriumkloridilla (3 x 10 ml). Orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä, liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin, suodatettiin, väkevöitiin tyhjössä ja kuivattiin tyhjöpumpulla, jolloin saatiin 3,68 g (72,0 %) haluttua yhdistettä.

10 "H-NMR (CDC13): δ 7,5 (leveä, 1H, NH), 4,0 (s, 2H, C(=0)CH2), 3,6 (leveä, 18H, PEO), 3,4 (t, 2H, C( =0)0^0¾), 3,3 (q, 2H, NHCH2), 2,3 (t, 2H, NCH2), 2,2 (s, 6H, N(CH3)2), 1,7 (m, 2H, NHCH2CH2), 1,6 (m, 2H, CH2), 1,3 (leveä s, 18H, (CH2)9) ja 0,9 (t, 3H, CH3).

15 Alkuaineanalyysi: laskettu C28H58N206 5: lie (mp. 526,78): C 63,84, H 11,10, N 5,32. Saatu: C 63,89, H 11,01, N 5,03. Esimerkki 8 4-hydroksietyy1i-N-dodekanoyyli-1-piperatsiinipro-pyyliamiini (yhdiste nro 16) 20 50 ml kloroformiliuosta, jossa oli 2,45 g (0,0112 ;.e mol) dodekanoyylikloridia, lisättiin tipoittain argonilma- * * * *. , kehässä jääkylmään 50 ml:aan kloroformiliuosta, jossa oli • » · 2,12 g (0,0113 mol) N-(3-aminopropyyli)-N'-(2-hydroksi- • 4 * *· etyyli)piperatsiinia, ja sekoitettiin yhden tunnin ajan 25 pitäen lämpötila alueella 2 - 4 eC. Tätä reaktioseosta käsiteltiin tämän jälkeen 100 ml:11a natriumbikarbonaatin : vesiliuosta ja uutettiin kloroformilla (2 x 50 ml). Yhdis tetyt kloroformikerrokset pestiin natriumbikarbonaatin : vesiliuoksella (2 x 50 ml), kuivattiin (MgS04), suodatet- • » » 30 tiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt kiinteä aine *e kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 1,69 g (40,8 %) haluttua tuotetta.

• M

:...! ^-NMR (CDCI3): δ 3,6 (t, 2H, HOCHj), 3,3 - 3,4 (q, 2H, NHCHj), 2,4 - 2,7 (m, 12H, HOCH2CH2, NHCH2CH2CHj, piperatsii-:·!·. 35 ni), 2,1 - 2,2 (t, 2H, C(-0)CH2), 1,5 - 1,7 (m, 4H, * 4 17 117425 (CH2)eCH2, NHCHjCHJ, 1,25 (s, 16H, (CH^g) ja 0,88 (t, 3H,

Alkuaineanalyysi: laskettu C21H43N302: lie (mp. 369,59): C

68,25, H 11,73, N 11,37. Saatu: C 68,15, H 11,82, N 11,32.

5 Esimerkki 9 N,N-dimetyyli-Nf -dodekanoyyli-N' -metyyli-l,3-propy- leenidiamiini (yhdiste nro 15)

Seos, jossa oli 3,89 g (0,0335 mol) N,N,N'-trime-tyyli-l,3-propyleenidiamiinia ja 4,33 g (0,0335 mol) N,N-10 di-isopropyylietyyliamiinia 50 ml:ssa kloroformia, lisättiin 7,33 g:aan (0,0335 mol) lauroyylikloridia tipoittain jäähauteella ja annettiin sen jälkeen reagoida vielä kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. 75 ml natriumbikarbonaatin vesiliuosta lisättiin tämän jälkeen tähän reaktioseokseen 15 ja kloroformikerros erotettiin ja pestiin 125 ml:11a natriumbikarbonaatin vesiliuosta sekä sen jälkeen 100 ml:11a vettä. Kloroformikerros kuivattiin sitten (MgS04) ja väke-vöitiin tyhjössä. Happamaksi tehty yhdiste (kloorivetyha-polla) väkevöitiin tyhjössä ja sen jälkeen kiteytettiin 20 asetonitriilistä, jolloin saatiin 3,04 g (0,0102 mol, 30,4 %) haluttua yhdistettä.

]v> ‘H-NMR (CDCI3): 6 3,5 (t, 2H, C0-NCHj), 3,1 (S, 3H, N-CH3), V"! 3,0 (t, 2H, N-CH,), 2,8 (s, 6H, N-(CH3)2), 2,3 (t, 2H, · |: C0-CH2), 2,2 (m, 2H, NCH2CH2), 1,6 (m, 2H, COCH2CH2), 1,3 ···(’ 25 (leveä s, 16H, CHa) ja 0,9 (t, 3H, CH3).

M.: Alkuaineanalyysi: laskettu C18H39N20Cl*l/4 H20:lle (mp.

; 333,47): C 64,83, H 11,94, N 8,40. Saatu: C 64,59, H

11,80, N 8,27.

; Esimerkki 10 * * · 30 N-N-dimetyyli-N1 -dodekanoyyli-Nr -metyyli-1,3-propy- *·« leenidiamiini (yhdiste nro 10) ;;;* Seos, jossa oli 3,56 g (0,0306 mol) Ν,Ν,Ν'-trime- * * *·*·* tyyli-l,3-propaanidiamiinia ja 3,96 g (0,0306 mol) N,N-di- :[*]: isopropyylietyyliamiinia 50 ml:ssa kloroformia jäähauteel- 35 la, lisättiin tipoittain 7,55 g:aan (0,0306 mol) myristo- 18 117425 yylikloridia ja tämän jälkeen reaktion annettiin tapahtua kahden tunnin ajan. Reaktioseosta käsiteltiin tämän jälkeen 75 ml:11a natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Erottunut kloroformikerros pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuok-5 sella ja vedellä peräkkäin. Kloroformikerros kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Happamaksi tehty (HCl:llä) yhdiste kiteytettiin (2x) asetonitririistä, jolloin saatiin 1,00 g (10 %) haluttua yhdistettä. ^-NMR (CDC13): 6 3,5 (t, 2H, C0-NCH2), 3,1 (s, 3H, N-CH3), 10 3,0 (t, 2H, N-CH2), 2,8 (s, 6H, N-(CH3)2), 2,3 (t, 2H, CO-CH2), 2,2 (m, 2H, NCH^Hj), 1,6 (m, 2H, COC^CH1), 1,3 (leveä s, 2OH, CH2) ja 0,9 (t, 3H, CH3).

Alkuaineanalyysi: laskettu C20H43N2OC1:lie (mp. 363,03): C 66,17, H 11,94, N 7,72. Saatu: C 65,96, H 12,00, N 7,67. 15 Esimerkki 11 N, N-dimetyyli-N' -tridekanoyyli-1,3-propyleenidi-amiini (yhdiste nro 14)

Seos, jossa oli metyylitridekanoaattia (11,4 g, 0,05 mol) ja N,N-dimetyylipropyleeniamiinia (7,7 g, 0,05 20 mol), saatettiin reagoimaan 180 1C:ssa viiden tunnin ajakin si ja metanoli poistettiin reaktioseoksesta ja se kitey- tettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 10 g (66,7 %) l \ haluttua yhdistettä.

5·\·· Sp. 39 - 40 eC.

25 1H-NMR (CDCI3): 6 6,9 (leveä, 1H, NH), 3,35 (app, q, 2H, NHCH2), 2,4 (t, 2H, NCHj), 2,2 (s, 3H, N(CH3)2), 1,65 (m, 4H, CH2), 1,3 (app, s, 18H, CH2), 0,9 (t, 3H, CH3).

Alkuaineanalyysi: laskettu C18H38N20:lie (298,51): C 72,43, ; H 12,83, N 9,38. Saatu: C 72,54, H 12,87, N 9,40.

30 GC: 99,6 %.

\ Esimerkki 12 * 1 1 4-hydroksietyyli-4-tetradekanoyyli-l-piperatsiini- • 1 1** propyyliamiini (yhdiste nro 11) 50 ml kloroformiliuosta, jossa oli 6,21 g (0,0251 m V; 35 mol) myristoyylikloridia, lisättiin tipoittain argonilma- 11 1 I — . ' "" ^ ^17425 19 kehässä jääkylmään 75 ml:aan kloroformiliuosta, jossa oli 4,79 g (0,0256 mol) N-(3-aminopropyyli)-NT-(2-hydroksi-etyyli)piperatsiinia· Kun seosta oli sekoitettu kaksi tuntia, siihen lisättiin 100 ml natriumkarbonaatin vesiliuos-5 ta ja sekoitettiin 30 minuuttia. Kerrokset erotettiin toisistaan ja kloroformikerros pestiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella (2 x 125 ml) sekä tämän jälkeen vedellä (2 x 75 ml). Kloroformikerros väkevöitiin sitten tyhjössä ja jäljelle jäänyt kullankeltainen neste kiteytettiin 10 etyyliasetaatista, jolloin saatiin 4,56 g (45,6 %) haluttua yhdistettä.

1H-NMR (CDC13): 6: 3,6 (t, 2H, H0CH2), 3,3 - 3,4 (q, 2H, NHCHj), 2,4 - 2,6 (m, 12H, HOCHjCHj, NHCH2CH2CH2, piperatsii-ni), 2,1 (t, 2H, C(-0)CH2), 1,5 - 1,7 (m, 4H, CHjCCH^oCHj, 15 NHCHjCHj), 1,25 (leveä s, 20H, OMCHj)™), 0,88 (t, 3H, CH3).

Alkuaineanalyysi: laskettu C23H47N302· 1/2 H20:lle: (mp.

406,65): C 67,93, H 11,89, N 10,33. Saatu: C 67,84, H 11,56, N 10,35.

20 Esimerkki 13 > · a 4 -metyy 1 i-N-tetradekanoyyl i -1-piperatsiinipropyyli- *. , amiini (yhdiste nro 9) * I « 4,7 g (0,03 mol) N-metyyli-N*-(3-aminopropyyli)pi- * * · ’· ** perätsiinia (valmistettu N-metyylipiperatsiinistä ja akry- 25 lonitriilistä sekä suorittamalla sen jälkeen pelkistys i primaariseksi amiiniksi) 200 ml:ssa kloroformia jäähdytet- ί.ί ! tiin kylmäksi jäähauteella. Siihen lisättiin 7,3 g (0,03 mol) myristoyylikloridia tipoittain kahden tunnin aikana.

; Reaktioseos saatettiin huoneenlämpötilaan ja sen jälkeen ...

30 sen annettiin reagoida vielä neljän tunnin ajan. Reaktio- * * · \ seosta käsiteltiin 10 g:11a natriumbikarbonaattia 100 i t * ml:ssa vettä ja erottunut kloroformi seos pestiin vedellä *·** (2 x 200 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04), suoda- tettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Kiteyttäminen asetonit- ·* :v. 35 riilistä tuotti 8 g (72,3 %) haluttua tuotetta.

* · 20 117425

Sp: 55 - 56 °C.

XH-NMR (CDC13): 6 7,1 (leveä, 1H NH), 3,35 (app, q, 2H, NHCH2), 2,5 (app t, 8H, piperatsiini), 2,3 (s, 3H, NCH3), 2.15 (t, 2H, COCH2), 1,65 (ra, 4H, CH2), 1,3 (app, s, 22H, 5 CH2) ja 0,9 (t, 3H, CH3).

Alkuaineanalyysi: laskettu C22H45N30:lle (mp. 367,62): C

71,88, H 12,34, N 11,43. Saatu: C 71,88, H 12,10, N 11,40. GC: 97,3 %.

Esimerkki 14 10 N-dodekanoyy1i-1-morfolinopropyy1iamiini (yhdiste nro 7) 100 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu magneettisella sekoitussauvalla ja lisäyssuppilolla, lisättiin seos, jossa oli 2,00 g (9,14 mM) lauroyyliklori-15 dia kloroformissa (50 ml), jäähdytettynä jäähauteella. Kylmään ja sekoitettuun liuokseen lisättiin sitten lisäys-suppilon kautta tipoittain liuos, jossa oli 1,32 g (9,15 mM) 4-(3-aminopropyyli)-imidatsolia ja 1,0 g (9,9 mM) tri-etyyliamiinia kloroformissa (10 ml). Lisäämisen jälkeen 20 jäähaude poistettiin ja reaktion annettiin jatkua sekoi-·.' tettuna yli yön huoneenlämpötilassa. Kloroformi poistet tiin pyöröhaihduttamalla ja jäännös liuotettiin jälleen * · · etanolin ja veden seokseen (1:1). 2 g (24 mM) natriumbi-

* t I

’ *! karbonaattia lisättiin tämän jälkeen ja seosta sekoitet- ···· 25 tiin useita tunteja. Vesipitoista seosta uutettiin etyyli- asetaatilla (3 x 50 ml), yhdistetyt orgaaniset uutteet V5 kuivattiin (MgS04) ja suodos väkevöitiin. Jäännös kiteytet tiin heksaani/etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,57 g ; ·*; (53 %) valkeita kiteitä, jotka olivat haluttua yhdistettä.

.···. 30 Sp. 52 - 54 °C.

1H-NMR (200 MHz, CDC13); 6 7,27 (S, 1H, NH), 3,72 (t, 4H, :;j:: CHj-0-CH2), 3,34 (t, 2H, CHj-NH), 2,46 (t, 6H, N(CH2)3), 2.15 (t, 2H, CH2,CH2-CO), 1,68 (m, 4H, C0-CH2-CHj ja S**·; N-CH2-CH2-CH2-NH), 1,26 (S, 16H, CO-CH2-CH2-(CHj)e), 0,88 (t, SV. 35 3H, CH3).

• « 21 117425

Alkuaineanalyysi: laskettu Ci9H38N2O2‘0, 9 H20:lle (342-72): C 66,59, H 11,70, N 8,17. Saatu: C 66,61, H 11,47, N 8,03. GC: yli 99 %.

Esimerkki 15 5 N-tetradekanoyyli-l-morfolinopropyyliamiini (yhdis te nro 17) 100 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu magneettisella sekoitussauvalla ja lisäyssuppilolla, lisättiin 2,67 g (10,82 mM) myristoyylikloridia klorofor-10 missä (50 ml), jäähdytettynä jäähauteella. Lisäyssuppilon kautta lisättiin liuos, jossa oli 1,60 g (11,09 mM) 4-{3-ami-nopropyyli)imidiatsolia ja 1,11 g (10,97 mM) trietyy-liamiinia kloroformissa (10 ml) tipoittain kylmään sekoitettuun liuokseen. Lisäämisen jälkeen jäähaude poistettiin 15 ja reaktioseoata sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Kloroformi poistettiin pyöröhaihduttimella ja jäännös liuotettiin jälleen etanoli/vesiseokseen (1:1). 2 g (24 mM) natriumbikarbonaattia lisättiin ja seosta sekoitettiin useita tunteja. Vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla 20 (3 x 50 ml), yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSCu) :\ ja suodos väkevöitiin. Jäännös kiteytettiin heksaanin ja • ·« etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin 3,0 g (78 %) • · · 1 \ valkeita kiteitä, jotka olivat haluttua tuotetta.

• · · ’· / Sp. 62 - 64 °C.

···[’ 25 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 7,27 (S, 1H, NH), 3,73 (t, 4H, :..V CH2-O-CH2), 3,36 (q, 2H, CH2-NH), 2,46 (t, 6H, N(CH2)3, 2,15 *«« V : (t, 2H, CH2-CO), 1,68 (m, 4H, CO-CH2CH2 ja N-CH2-CH2-CH2-NH) , 1,26 (s, 20H, CO-CH2-CH2-(CH2)io), 0,88 (t, 3H, CH3) .

Alkuaineanalyysi: laskettu C21H42N2O2:lie (354,56): C 71,14, f: 30 H 11,94, N 7,90. Saatu: C 70,86, H 11,85, N 7,78.

^\ GC: suurempi kuin 98 %.

» · ·

Seuraavat esimerkit on esitetty kuvaamaan edelleen • « *·"* oftalmisia koostumuksia, jotka voivat sisältää yhtä tai useampaa kaavan (I) mukaista yhdistettä: : ·: 35 • · 22 1 1 7425

Esimerkki 16

Seuraava formulaatio voi toimia vehikkelinä silmä-lääkettä varten. Formulaatio voi sisältää yhtä tai useampaa kaavan (1) mukaista yhdistettä säilöntäaineena.

5 Aineosa Määrä (paino-%) natriumkloridi 0,5 % mannitoli 2,5 % HEPES 0,119 %

NaOH/HCl pH 7,0 10 puhdistettu vesi kokonaismääräksi 100

Esimerkki 17

Seuraavaa formulaatio voidaan käyttää piilolinssien desifiointiliuoksena. Formulaatio voi sisältää yhtä tai useampaa kaavan (I) mukaista yhdistettä desinfiointiainee-15 na.

Aineosa Määrä (paino-%) mannitoli 0,64 % (paino/tilav.) boorihappo 0,225 % natriumboraatti 0,08 % 20 natriumsitraatti 0,46 % .. sitruunahappo 0,016 % ♦ 4 \ “ natriumkloridi 0,48 % 4 · 4 ***** dinatriumedetaatti 0,05 % • · V·: NaOH/HCl pH 7,0 25 puhdistettu vesi kokonaismääräksi 100

Esimerkki 18 :T: Seuraavaa formulaatio, joka voi sisältää yhtä tai useampaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, voidaan käyttää • piilolinssien desinfiointiliuoksena ja se auttaisi myös 4·· ,*··, 30 linssien puhdistamisessa.

* · 444 4

S

4 4 4 4 4 4 444 444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 44 4 44 4 «44 4 4 4 4 ιΡ'»"'1" - "J --—- 117425 23

Aineosa Määrä (paino-%) boorihappo 0,58 % natriumboraatti 0,18 % natriumkloridi 0,49 % 5 dinatriumedetaatti 0,05 %

Poloxamine™ 0,1 % polykvaternium-1 0,001 %

NaOH/HCl pH 7,0 puhdistettu vesi kokonaismääräksi 100 % «4 • * • 4 4 4 • 4 4 · « 4 4 4 • 4 • 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 444 4 44 * 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 444 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 44 4 4 β 4 4 444 4 4 «4 4 4 4 4 444 44 4 4 4 4 4 « 4 4

Claims

117425

1. Preservoitu farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää vesipitoista oftalmista 5 koostumusta ja 0,00001 - 0,05 paino-% seuraavan kaavan mukaista yhdistettä mainitun oftalmisen koostumuksen suojaamiseksi mikrobien aiheuttamalta kontaminaatiolta: RMOCHj.CHzU-X-fCHzJn-Y (I) 10 jossa O O Il II X on -C-NR2 tai R2N-0; 15 Y on -N(R3)2 tai —n ^2 ? V_/ Z on happi tai NR4; R1 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön Cg-Cis-alkyyli, •*e 20 alkyyliaryyli tai alkoksiaryyli; • M m on 0 - 16; i i < n on 2 - 16; • * * * ]· R2, R3 ja R4 ovat kukin toisistaan riippumatta vety, • •s ···! tyydyttynyt tai tyydyttymätön Ci-C8-alkyyli tai hydroksial- 25 kyyli tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, edel- • *· V : lyttäen, että kun O : :·: Il ··*·. X on -C-NR2, \ 30 R2 on H, Y on -N(R3)2 ja -*··* R on muu kuin vety, niin m ei voi olla 0. S***: 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, t u n- ··*· n e t t u siitä, että n on 2 - 4 ja m on 0 - 5. • * 117425

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että R2 on vety tai metyyli ja R3 on metyyli tai etyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, t u n- 5. e t t u siitä, että R1 on heptadek-8-enyyli, undekyyli, undekenyyli, dodekyyli, tridekyyli, tetradekyyli, pentade-kyyli tai heptadekyyli, R2 on vety tai metyyli, R3 on metyyli tai etyyli ja R4 on vety, metyyli tai hydroksietyyli.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, t u n- 10. e t t u siitä, että R1 on tridekyyli, m on 0, n on 3, Y on N (R3) 2 ja R3 on metyyli.

6. Oftalminen koostumus piilolinssien desinfiointia varten, tunnettu siitä, että se sisältää 0,00005 -0,1 paino-% yhdistettä, jolla on kaava: 15 R1- (OCH2CH2) a-x- (CH2) Y (I) jossa

0 O 20. ii II .. X on -C-NR2 tai R2N-C-; : * « · * · · ·κ Y on -N(R3)2 tai —N Z ; ·. ·: \_/ a.·: Z on happi tai NR ;

2. R1 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön C6-Ci8-alkyyli, : alkyyliaryyli tai alkoksiaryyli; m on 0 - 16; * ·*· n on 2 - 16; .···. R , R3 ja R ovat kukin toisistaan riippumatta vety, 30 tyydyttynyt tai tyydyttymätön Ci-Cs-alkyyli tai hydroksial- • · « ***** kyyli tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, edel- lyttäen, että silloin kun ··· Γ\ t : 0 35. on -C-NR2, 117425 R2 on H, Y on -N(R3)2 ja R3 on muu kuin vety, niin m ei voi olla 0.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, t u n-5 n e t t u siitä, että n on 2 - 4 ja m on 0 - 5.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että R2 on vety tai metyyli ja R3 on metyyli tai etyyli.

9. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, 10 tunnettu siitä, että R1 on heptadek-8-enyyli, unde- kyyli, undekenyyli, dodekyyli, tridekyyli, tetradekyyli, pentadekyyli tai heptadekyyli, R2 on vety tai metyyli, R3 on metyyli tai etyyli ja R4 on vety, metyyli tai hydroksietyy- li.

10. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että R1 on tridekyyli, m on 0, n on 3, Y on N(R3)2 ja R3 on metyyli.

11. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää lisäksi 0,00005 - 0,01 pai-20 no-% polykvaternium-litä. ··, 12. Menetelmä piilolinssin desinfioimiseksi, « * · tunnettu siitä, että linssi upotetaan mikrobin vas- # * * ’ *. täiseen koostumukseen sellaiseksi ajaksi, joka on riittävä • * φ *· / linssin desinfioimiseen, jolloin tämä koostumus sisältää • · » ···· 25 0,00005 - 0, 1 paino-% yhdistettä, jolla on seuraava kaava: « • · ·

0. K1- (OCH2CH2) m”X— (CH2)n—Y (I) : jossa ;***. 30 0 0 • · ft . :·. Il I X on -ONR2 tai R2N-C», • M ' • * M· *** /-\ Y on -N(R3)2 tai —N Z ; :***: N—/ 35 117425 Z on happi tai NR4; R1 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön Cö-Cig-alkyyli, alkyyliaryyli tai alkoksiaryyli; m on 0 — 16; 5. on 2 - 16; R2, R3 ja R4 ovat kukin toisistaan riippumatta vety, tyydyttynyt tai tyydyttymätön Ci-Ce-alkyyli tai hydroksial-kyyli tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, edellyttäen, että silloin kun 10 O II X on -C-NR2, R2 on H, Y on -N(R3)2 ja

15 R3 on muu kuin vety, m ei voi olla 0.

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 2 - 4 ja m on 0 - 5.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on vety tai metyyli ja R3 20 on metyyli tai etyyli. ;·β 15. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, \e. tunnettu siitä, että R on heptadek-8-enyyli, unde- * \ kyyli, undekenyyli, dodekyyli, tridekyyli, tetradekyyli, • · · ’· / pentadekyyli tai heptadekyyli, R2 on vety tai metyyli, R3 on ·** a ···! 25 metyyli tai etyyli ja R on vety, metyyli tai hydroksietyy- • * * , . • · · In ··» li » V : 16. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on tridekyyli, m on 0, n on : 3, Y on N(R3)2 ja R3 on metyyli. *··

17. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, • * ♦ ·. tunnettu siitä, että koostumus sisältää lisäksi • m m 0,00005 - 0,01 paino-% polykvaternium-1. « · *···* 18. Menetelmä oftalmisen koostumuksen preservoi- miseksi, tunnettu siitä, että koostumukseen lisä-35 tään sen suojaamiseksi mikrobien aiheuttamalta kontaminaa- • · 117425 tiolta 0,00001 - 0,05 paino-% yhdistettä, jolla on seuraava kaava: R1-(OCH2CH2)m-X-(CH2)„-Y (I) 5 jossa 0 0 II II X on -C-NR2 tai R2N-C-, 10 Y on -N(R3), tai —n \ ; \-J Z on happi tai NR4; R1 on tyydyttynyt tai tyydyttyinätön C6-Ci8~alkyyli, 15 alkyyliaryyli tai alkoksiaryyli; m on 0 - 16; n on 2 - 16; R2, R3 ja R4 ovat kukin toisistaan riippumatta vety, tyydyttynyt tai tyydyttymätön Ci-Ce-alkyyli tai hydroksial- ;·. 20 kyyli tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, edel- * *» lyttäen, että kun • · f * · « O *99 il X on -C-NR2,

25 R2 on H, : Y on -N (R3) 2 ja R3 on muu kuin vety, m ei voi olla 0. : 19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, >· · ·*'· tunnettu siitä, että n on 2 - 4 ja m on 0 - 5. ·*· *. 30 20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, • · · tunnettu siitä, että R2 on vety tai metyyli ja R3 ♦ m *···" on metyyli tai etyyli.

21. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, 99 ;V; tunnettu siitä, että R1 on heptadek-8-enyyli, unde- i 35 kyyli, undekenyyli, dodekyyli, tridekyyli, tetradekyyli, 117425 pentadekyyli tai heptadekyyli, R2 on vety tai metyyli, R3 on metyyli tai etyyli ja R4 on vety, metyyli tai hydrok-sietyyli.

22. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että Rl on tridekyyli, m on 0, n on

3, Y on N(R3)2 ja R3 on metyyli.

23. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus lisäksi sisältää 0,00005 - 0,01 paino-% polykvaternium-1:tä.

24. Patenttivaatimuksen 23 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus lisäksi sisältää puhdistamiseen tehokkaan määrän oftalmisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta. a a • a • aa • • a • * a • a a • a • » • a a « aa a a • • aa a ··· a a a a a a a a a a a a « a a a a a a · a a a a a a a a a a a a a a a a a a taa a a • a a a a a aa a a a a a » a aa * a a a a a a a a a aa aa a a a a a a a a 117425