JPH0622542B2

JPH0622542B2 - コンタクトレンズを殺菌および保存する改良方法

Info

Publication number: JPH0622542B2
Application number: JP50332885A
Authority: JP
Inventors: オグヌビイ，ライ; スコット，フランシス，エル; スミス，フランシス，エックス
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 1985-07-22
Filing date: 1985-07-22
Publication date: 1994-03-30
Anticipated expiration: 2009-03-30
Also published as: JPS63500426A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は概して言えばコンタクトレンズを殺菌および／
または保存する改良方法並びにコンタクトレンズ保護溶
液に関する。この溶液は主な活性殺菌剤として単量体ビ
グアニドを含んでおり、且つ毒性の低いものである。本
発明の溶液は溶液保存用の他の殺菌剤と共に使用可能で
あると共に殺菌有効範囲を増加または拡大するものであ
る。場合によっては、より低い濃度でそのような殺菌剤
を使用することができ、この場合ソフトコンタクトレン
ズ上における溶存物の堆積および眼球組織の刺激および
炎症事故をさらに減少させることができる。

一般に、広く用いられているコンタクトレンズは２つの
種類に分類することができる。すなわち、ポリメタクリ
ル酸メチル（PMMA）のようなアクリル酸エステルの重合
によって製造される材料から作られる硬質型レンズ、即
ちハードレンズと、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル
（HEMA）のような親水性単量体または疎水性単量体の重
合体でできたゲル型またはヒドロゲル型レンズ、即ちソ
フトレンズがある。アクリルハード型コンタクトレンズ
は水蒸気拡散係数が低いこと、光、酸素および加水分解
の作用に対して抵抗力があること、およびほんのわずか
な量の水性媒体を吸収するに過ぎないことを特徴として
いる。ハードコンタクトレンズの場合、耐久性があるこ
と並びにあまり多くの水を吸収しないという性質のため
に、望ましい殺菌剤、洗浄剤または他のレンズ保護化合
物の選択はそれほど重要なことではない。

しかしながら、ハードレンズとは異なり、ソフト型コン
タクトレンズおよび新しいタイプの気体透過性ハードコ
ンタクトレンズのいくつかは、かなり多くの流体、周囲
の汚染物質、水の不純物並びに雑菌剤およびレンズ保護
溶液中に通常存在する他の活性成分を粘結し且つ堆積さ
せる傾向がある。殆どの場合、レンズ保護溶液中におけ
るそのような成分は濃度が低いので、適切に使用するな
らば眼球組織を刺激するようなことはない。それにもか
かわらず、堆積蛋白質およびソフトレンズ材料に固有の
粘結作用のために、殺菌剤および防腐剤はレンズ表面に
堆積する傾向があり、場合によっては危険な濃度まで濃
縮されることになり、レンズをはずす時、角膜の炎症を
引き起したり他の眼球組織を刺激したりする。

コンタクトレンズ表面上に殺菌剤および防腐剤を粘結お
よび堆積させる問題を軽減させると共に眼球組織を刺激
する可能性を減少させるこれまでの成果は、完全に満足
なものであると言いがたいものであった。例えば、毒性
が低いからと言って、この種の殺菌剤すべてがあらゆる
種類のコンタクトレンズに対して問題なく使用できると
言うわけではない。多くのハードレンズ用殺菌および保
存溶液は塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール
を含んでいる。これら化合物は有効な抗菌性剤である
が、これら化合物を使用すると、レンズの親水性が失わ
れ、溶液に対する安定性が低下し、または特別な種類の
ハードレンズ、例えばケイ素を多量に含むハードレンズ
に対して使用できなくなることさえある。

コンタクトレンズに対して一層なじみ易く且つレンズ表
面において粘結しにくい別の抗菌剤も開発されている。
米国特許第4,361,548号は、塩化ジメチルジアリルアン
モニウム（DMDAAC）のコンタクトレンズ用殺菌剤および
防腐剤含有希水溶液を開示しており、この水溶液中にお
いてはチメロサール、ソルビン酸またはフェニル水銀塩
のような強化剤を用いる場合、DMDAACは0.00001重量％
というわずかな量で用いられる。レンズへの粘結および
これに伴うDMDAACによる眼球組織への刺激はかなり減少
したけれども、一部の使用者に対しては実際かなり悪い
状態にあることがわかった。

またソフトレンズ粘結性を減少または除去する試みとし
て、ポリビニルピロリドン（PVP）およびポリビニルア
ルコール（PVA）のような抗粘結剤または解毒剤を使用
することが提案された。しかしながら、これらの重合体
のみでは殆どの場合レンズ粘結性および眼球組織刺激の
減少効果が無いことがわかった。

これまで、単量体ビグアニドはレンズ殺菌および保存溶
液中において用いられてきた。例えば、ビグアニドクロ
ルヘキシジンはザ・ジェイ・ファーマシューチカル・フ
ァーマコロジー（the J.Pharm.Pharmacol.）、３２号、
１９８０年、４５３〜４５９頁においてビー・エス・プ
ラント（Ｂ．Ｓ．Plant）によって報告されており、こ
の文献はソフトコンタクトレンズと共にビグアニドクロ
ルヘキシジンを殺菌剤として使用することを提案してい
る。しかしながら、クロルヘキシジンはそのようなレン
ズによってある程度吸収されるので、理想的な薬剤では
ないことがわかった。この問題点の１つの解決は米国特
許第4,354,952号に提案されており、この米国特許は特
定の両性および非イオン性界面活性剤と共にクロルヘキ
シジンまたはその塩を含む非常に希薄な殺菌および洗浄
溶液を開示している。これらの溶液は粘着性を減少させ
るのに効果的であるけれども、特定の両性界面活性剤と
共に使用した場合、それらの殺菌効果が減少する。クロ
ルヘキシジンの場合、界面活性剤および殺菌剤が適切な
割合で使用されず、且つ各界面活性剤が一緒に組合せて
用いられない場合、上記界面活性剤および殺菌剤は沈澱
してしまうことがわかった。

既に報告されているように、従来のクロルヘキシジン含
有殺菌剤のソフトコンタクトレンズに対する粘結性は塩
化ベンザルコニウムの1/7と低いが、蛋白質含有油性涙
膜堆積物が存在するときれいなレンズの表面上に吸収さ
れるクロルヘキシジンの量を２倍にする。

コンタクトレンズの粘着性および眼球組織の刺激に関す
る問題を軽減しようとする他の成果については、１９８
３年８月３１日に出願された米国特許出願第528,322号
に開示されている。この米国特許出願においては、100,
000以下の分子量を有する水可溶性ビグアニド重合体を
用いた場合、コンタクトレンズ表面への溶存成分の吸収
および堆積が極端に少いことを示している。例えば、ポ
リヘキサメチレンビグアニドはコンタクトレンズ殺菌溶
液中において極端に低い濃度で使用することができ、そ
れにもかかわらず殺菌効果は広範囲に及び、粘結作用は
殆ど無く、且つ細胞毒性応答を誘発させることもないこ
とがわかった。

ビグアニド重合体はレンズ吸収性、粘結性および毒性応
答が異常に低いが、驚くべきことに、そのような重合体
の単量体もまた同等の効果を挙げることがわかった。こ
のように単量体を使用した場合に同等の効果が得られる
と言うことは、一般的に重合体、通常高い分子量を有す
る物質を使用した時にレンズ吸収性および粘結作用が最
も低くなると言う上記問題点を解決する過去の成果から
見て、まったく思いもよらないことであった。即ち、こ
れまでの一般的な考え方は、重合体殺菌剤がレンズ粘結
性および眼球組織刺激の問題点を解決するための最も確
実性の高い論理的根拠をもつということであった。なぜ
ならばそのような高分子はそれらの単量体よりもレンズ
の微小孔に浸透し難いと考えられていたからである。従
って、本発明はコンタクトレンズを処理するための予想
しえなかった新規な改良手段を提供するものである。本
発明の溶液はハードコンタクトレンズおよびソフトコン
タクトレンズのいずれにも用いることができ、且つ事実
上一般的に公知の殺菌技術のどのようなものによっても
使用することができる。なお、上記の公知の殺菌技術と
しては周囲温度条件の下における「低温」浸透法並びに
高温殺菌法がある。ここに述べられている方法によって
用いられる殺菌および保存溶液は、毒性の弱い低濃度に
おいて広い範囲の殺菌および防カビ効果に対して特に注
目すべきであり、且つソフトコンタクトレンズと使用し
た場合、粘結特性および堆積特性を減少させる効果があ
る。

発明の開示本発明は、次の一般式を有するビグアニドまたはその水
溶性塩の有効殺菌量とコンタクトレンズを接触させるこ
とからなるコンタクトレンズを殺菌および／または保存
する方法を提供する：（式中、Ｒ_１およびＲ_３は同一であっても相違してもよ
く、これらは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、
ニトロ、-SO₂R₄、カルボキシルまたはヒドロキシルから
選ばれ、上記Ｒ_４は-NH₂、 -NHR′、-NR′Ｒ″、-OR′
または-O-アリールであり、上記Ｒ′およびＲ″はアル
キルまたはアルコキシであり；Ｒ_２は水素またはハロゲ
ンから選ばれ；且つＸは水素またはアルキルであり、た
だしＲ_２がハロゲンである場合、Ｒ_１およびＲ_３はとも
に水素であり且つＸはアルキルである）。

上記ビグアニドは殺菌有効濃度でレンズの殺菌および／
または保存溶液に用いられるここに述べられているビグ
アニド含有溶液の殺菌および防カビ作用は、他の殺菌剤
を添加することにより強化することもできる。そのよう
な各殺菌剤を組み合せた場合における全体的な殺菌作用
は、それぞれが別々に用いられる時よりも大きいので、
そのような状況の下にある溶液中における全殺菌剤の濃
度を減少させることができ、従って、粘結性、堆積作用
および毒性作用をさらに減少させることができる。

発明を実施するための最良の形態本発明は、ハードソフトレンズおよびソフトコンタクト
レンズ並びに例えば米国特許第4,327,203号に述べられ
ているような新規な気体透過性型コンタクトレンズを含
めた殆どのコンタクトレンズを殺菌およびまたは保存す
る方法に関する。ここで用いられている「ソフトコンタ
クトレンズ」という用語は、通常わずかな力で容易に曲
がり、且つその力を解放した時に元の形に戻るコンタク
トレンズを意味する。通常ソフトコンタクトレンズは、
好ましい構造の場合、エチレングリコールジメタクリレ
ートで架橋結合しているポリ（ヒドロキシエチルメタク
リレート）からできているものである。便宜上、この重
合体は通常PHEMAとして知られている。ソフトコンタク
トレンズはまた、例えば、ジメチルポリシロキサンで架
橋結合している珪素重合体から作ることもできる。眼球
の角膜のみを被覆する従来の「ハードコンタクトレン
ズ」は通常エチレングリーコールジメタクリレートで架
橋結合しているポリ（メチルメタクリレート）から成っ
ている。

本発明の方法に用いられる殺菌溶液は、様々な種類の微
生物に対して低い濃度で効果を発揮する。上記微生物と
してはＳ．epidermidis、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａ．f
umigatus等があり、なおこれらは限定的なものではな
い。上記溶液は主な殺菌剤として次の式を有するビグア
ニドを含んでいる：（式中、Ｒ_１およびＲ_３は同一であっても相違してもよ
く、これらは水素、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素か
ら選ばれるハロゲン、１〜約６個の炭素原子を有するア
ルキル、１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ、ニ
トロ、-SO₂R₄、カルボキシルおよびヒドロキシルから選
ばれ、上記R₄は-NH₂、-NHR′、-NR′Ｒ″、-OR′または
-O-アリールであり、上記Ｒ′およびＲ″はC₁〜C₆アル
キルまたはアルコキシであり、アリールとしては置換お
よび非置換フェニル、ナフチルおよびアントリルがあ
り；R₂は水素または塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素か
ら選ばれるハロゲンであり；且つＸは水素またはC₁〜C₅
アルキルであり、ただしR₂がハロゲンの時、R₁およびR₃
はともに水素であり且つＸはアルキルである）。

さらに詳しくは、単量体ビグアニドの上記基において、
最も望ましいものは環置換ハロゲン基が塩素または臭素
であり；メチル、エチルプロピルおよびイソプロピルの
ような低級アルキルを含み；且つメトキシおよびエトキ
シのような低級アルコキシを含むものである。この好ま
しい基の範囲内にはR₁およびR₃が水素であり、R₂が塩素
または臭素であり且つＸが低級アルキル基である化合物
が含まれる。

上記主剤に加えて、本発明はまた例えば塩酸塩およびホ
ウ酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩などのような水溶性の塩および遊離塩基
を含む。

コンタクトレンズ殺菌方法において用いられるビグアニ
ドの特別な代表的な例としては、次の如く表わすことの
できる遊離塩基および水溶性の塩がある：単量体ビグアニドは文献に述べられている方法に従って
好結果に製造することができる。例えば、ローズ（Ros
e）等、ジャナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー
（J.Chem.Soc.）、１９５６年、４４２２〜４４２５頁
は、クロルヘキシジンを含む殺菌効果を有する種々のビ
スジグアニドの製造方法について述べている。一般的
に、これら化合物は１モルのビスシアノグアニジンを２
モルのアミン塩酸塩と縮合させることにより、または逆
に２モルのＮ−アリールシアノグアニジンを１モルのジ
アミンの塩と相互に反応させることにより製造する。こ
れらの一般的な製造方法は次の反応に従つて進行する： (A) (B) １，６−ジ（N³−シアノ−N¹−グラニジノ）ヘキサンの
製造に関する反応(A)はペキサメチレン架橋系を用いて
行われる。１，６−ジアミノヘキサンジヒドロクロリド
は、まず適当なアミンをエーテル中に溶解し、次に得ら
れた溶液中に塩酸ガスを吹込んでアミンの塩を沈澱さ
せ、これを過することにより生成されるものであり、
この１，６−ジアミノヘキサンジヒドロクロリドはｎ−
ブタノール中においてナトリウムジシアンイミドジヒド
ロクロリドと反応する。混合物を９時間還流する。得ら
れた生成物を単離して精製する。次に反応(A)の生成物
を反応(B)において適切なアリールアミンヒドロクロリ
ドと反応させてビスビグアニドを生成する。別法とし
て、このビスビグアニドはアリールアミンヒドロクロリ
ドを反応(A)の生成物と共に溶媒を用いずに１６０℃で
２時間加熱することにより縮合生成することもできる。

この溶液はビグアニドの濃度が0.00001重量％と低い場
合でも通常効果のあるものである。さらに詳しくは、こ
の殺菌および保存溶液は約0.00001〜約７重量％の活性
ビグアニドを含んでいる。

また場合によっては、第２の殺菌剤を有効量使用するこ
とにより溶液の殺菌効力を高め、または効力範囲を拡大
することができることが見い出された。このような場
合、ビグアニドを他の殺菌剤と共に使用する時に必要な
殺菌剤の全濃度は追加的殺菌作用のためにさらに引き下
げることができ、このことはレンズの粘結性、堆積特性
および眼球組織の炎症を最小限におさえるのに最も望ま
しいことである。従って、ビグアニドの有効濃度は約0.
00001重量％〜５重量％に引き下げることができる。

上記第２殺菌剤は溶液の保存剤として使用できるが、場
合によってはビグアニド殺菌剤の殺菌力を強化、増加ま
たは拡大するように作用させることもできる。この殺菌
剤としては、ビグアニドと共に使用することができ且つ
ビグアニドの存在の下で沈澱しない殺菌有効量の殺菌剤
が用いられ、その濃度は約0.00001〜約０．５重量％、
好ましくは約0.0001〜約０．１重量％である。望ましい
追加的殺菌剤としてはチメロサール、ソルビン酸、１，
５−ペンタンジオール、アルキルトリエタノールアミ
ン、フェニル水銀塩、例えば硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸
塩、塩化物およびそれらの混合物があり、なおこれら化
合物は限定的なものではない。それ以外の殺菌化合物お
よび塩を使用することもできる。望ましい塩は周囲温度
で少くとも０．５重量％程度まで水に溶解するものであ
る。これらの塩としては、グルコン酸塩、イソチオン酸
塩（２−ヒドロキシエタンスルホネート）、ギ酸塩、酢
酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸塩、モノジグリコール
酸塩、ジメタンスルホン酸塩、乳酸塩、ジイソ酪酸塩お
よびグルコヘプトン酸塩がある。

ビグアニドと共に用いられる強化または増加殺菌剤の他
の具体例としては、通常広範囲の殺菌力および湿潤性を
有する一定の第４アンモニウム化合物がある。この第４
アンモニウム化合物の代表的な例は、ｎ−アルキルジメ
チルベンジルアンモニウムクロリドおよびｎ−アルキル
ジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリドの平衡混
合物から成る組成物である。そのような二成分系第４ア
ンモニウム組成物は米国特許第3,525,793号および同第
3,472,939号に述べられており、且つニュージャージー
州、ジャジー・シティーのオニックス・ケミカル・カン
パニー（Onyx Chemical Company）からBTC 2125Mの商標
で市販されている。

本発明の方法に用いられる水溶液は、正常な涙液の浸透
圧に近づけるように等張剤で調節することが好ましい。
なお上記正規の涙液は塩化ナトリウム０．９％溶液また
はグリセロール溶液の２．５％に等しい。上記溶液は単
一の、またはいくつかを組み合せた生理的食塩水でほぼ
等張状態にする。このように等張状態にせずに、無菌水
と単に混合すると低張状態となり、処理したレンズは角
膜に対してきつく密着される。これとは対照的に過剰の
食塩水を用いると、高張溶液が生成され刺痛が生じ且つ
眼球を刺激する。

任意の追加の殺菌剤を含む等張状態の水溶液は、さらに
添加剤を加えなくともハードコンタクトレンズおよびソ
フトコンタクトレンズのいずれに対しても有用な殺菌剤
である。しかしながら、本発明の溶液は、種々の緩衝
剤、任意の洗浄および湿潤剤、金属イオン封鎖剤、粘度
上昇剤等およびそれらの混合物を添加することにより湿
潤溶液、ソーキング溶液、洗浄およびコンディショニン
グ溶液並びに万能型レンズ保護溶液のような特定のコン
タクトレンズ保護生成物の形に調製することができる。
多くの場合、そのような添加剤を含む溶液はかなり快適
な状態となり使用者に喜ばれる。しかしながら、これら
添加剤は毒性がなく且つコンタクトレンズになじむもの
でなければならない。

望ましい緩衝剤としては、例えばクエン酸ナトリウム、
クエン酸カリウム、クエン酸、ホウ酸、重炭酸ソーダお
よびNa₂HPO₄、NaH₂PO₄およびKH₂PO₄の組み合せのような
種々の混合リン酸塩緩衝剤がある。一般的に、緩衝剤は
約０．０５〜２．５％、好ましくは約０．１〜１．５％
（w/v）の範囲内の量で用いられる。

中性または非イオン性界面活性剤は、使用時に洗浄およ
びコンディショニング特性を付与するものであり、且つ
通常１５重量％以内の量で用いられる。界面活性剤はレ
ンズ保護溶液中に溶解し、且つ眼球組織に対して刺激性
のないものでなければならず、さらに通常１２．４〜１
８．８の親水性親油性バランス（HLB）を有する。満足
な非イオン性界面活性剤としては脂肪酸のポリエチレン
グリコールエステルがあり、例えばヤシ油、ポリソルベ
ートおよび高級アルカン（Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈）のポリオキシエ
チレンエーテルおよびポリオキシプロピレンエーテルが
ある。それらの好ましい具体例としては、ポリソルベー
ト20〔商標トウィーン（Tween）２０〕３ポリオキシエ
チレン（２３）ラウリルエーテル〔商標ブリッジ（Bri
j）３５〕、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート
〔商標ミルジ（Myrj）５２〕、ポリオキシエチレン(25)
プロピレングリコールステアレート〔商標アトラス（At
las）Ｇ2612〕がある。

特に、約７，５００〜約27,000の分子量を有するエチレ
ンジアミンのポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシ
エチレン）アダクトから成り、該アダクトの少くとも４
０重量％がポリ（オキシエチレン）である非イオン性界
面活性剤は、約０．０１〜約１５重量％の量で用いられ
た時、ソフトコンタクトレンズおよびハードコンタクト
レンズを洗浄およびコンディショニングする際に特に望
ましいものであることがわかった。そのような界面活性
剤はBASF−ワイアンドット（Wyandotte）から登録商標
テトロニック（Tetronic）で市販されている。

上記緩衝剤、洗浄および湿潤剤の他に、場合によっては
コンタクトレンズ保護溶液中に金属イオン封鎖剤を添加
して金属イオンと結合させることが望ましい。上記金属
イオン封鎖剤が加えられない場合、金属イオンが蛋白質
堆積物と反応してレンズ表面上に集積されることにな
る。エチレンジアミン四酢酸（EDTA）およびその塩（二
ナトリウム）は好ましい例である。これら金属イオン封
鎖剤は通常約０．１〜約２．０重量％の範囲内の量で加
えられる。

ビグアニド含有レンズ殺菌溶液中に水溶性粘度上昇剤を
含ませることはまた望ましいことである。それら粘度上
昇剤の沈痛効果のために、且つ眼に対する当りを和らげ
るレンズ表面上の被膜によって、コンタクトレンズ使用
者のレンズ装用感を高めることができる。水溶性粘度上
昇剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等
のようなセルロースポリマーがある。そのような粘度上
昇剤は約０．０１〜約４．０重量％若しくはそれ以下の
量で用いられる。

上記水溶液はどのような周知の方法によってもコンタク
トレンズを殺菌する場合に効果的に使用することができ
る。例えば、レンズは「冷間」ソーキング法によって室
温においてレンズを殺菌するのに充分な時間処理する。
上記殺菌時間は通常４〜１２時間の範囲内にある。次に
これらレンズを溶液から取り出し、保存しておいた等張
状態の食塩溶液中で洗浄し、その後眼球に装着する。

上記冷間ソーキング法の他に、本発明の溶液は超音波洗
浄装置のような殆どすべての殺菌装置において使用する
ことができる。本発明溶液はまた加熱された時でも安定
であるので、高温殺菌法と共に使用することもできる。
この場合、通常、レンズは上記溶液を含む殺菌ユニット
中において８０〜９０℃の範囲内で少くとも１０分間加
熱し、その後取り出し、等張状態の食塩水でリンスす
る。

次の特殊な実施例は本発明の方法を説明するためのもの
である。しかしながら、理解されるように、これら実施
例は単に列示的なものであり、本発明の条件および範囲
を限定する趣旨ではない。

実施例Ｉ１，６−ジ（N³−シアノ−N¹−グアニジノ）ヘキサンの
合成１０３ｇ（１モル）のナトリウムジシアンイミドと９
４．５ｇ（０．５モル）の１，６−ジアミノヘキサンジ
ヒドロクロリドを混合し、混合物を７００mlのｎ−ブタ
ノールに加える。混合物を撹拌しながら８．５時間還流
する。次に反応混合物を氷で冷却する。生成物を沈澱さ
せ、別し、氷水で洗浄し、さらに乾燥する。生成物は
２００〜２０３℃の融点を有する。この生成物を水性メ
タノール（１．５リットルのメタノールおよび２．５リ
ットルの水）から再結晶する。このようにして得られた
上記生成物（１１６．５ｇ、０．４７モル、９４％の収
率）は２０６〜２０８℃の融点を有していた。

実施例II N,N¹−ビス（ｏ−クロロフェニル）−３，１２−ジイミ
ノ−2、4,11、13−テトラアザ−テトラジカンジイドアミ
ドジヒドロクロリドの合成６．０ｇ（０．０２４モル）の実施例Ｉの生成物および
８．０ｇ（０．０４８モル）のオルト−クロロアニリン
ヒドロクロリドを６０mlの２−エトキシエタノールに加
え、得られた全混合物を撹拌しながら１１．５時間還流
する。冷却の際、少量の物質を分離する。この物質は融
点が３００℃を越えており、不合格品である。液を蒸
発乾固〔回転蒸発（rotavap）〕し、１．２６ｇ（０．
００２２モル）の残留物を水（２５ml）から再結晶し
て、融点２３１〜２３４℃の上記生成物を１．０ｇ（７
％収率）生成する。

実施例III N,N¹−ジメチル−ビス（ｐ−クロロフェニル）−3,12−
ジアミノ−2、4,11、13−テトラアザ−テトラデカンジイ
ミドアミドジヒドロクロリドの合成６．０ｇ（０．０２４モル）の実施例Ｉの生成物および
８．６ｇ（０．０４８モル）のＮ−メチル−ｐ−クロロ
アニリンヒドロクロリドを油浴中において１６０℃（±
５℃）で２時間加熱する。得られた混合物を冷却し、且
つ５０mlの酢酸エチルが加えられた５０mlのエタノール
中に溶解する。粗沈澱物の重量は５．５ｇ（０．００９
モル）であり、その融点は１５９〜１６２℃である。水
から再結晶させた後得られた生成物は、３．３ｇ（０．
００５モル、２１％の収率）であり且つ１７１〜１７３
℃の融点を有している。

実施例IV 次の組成を有するコンタクトレンズ殺菌水溶液を調製す
る：パーセント(w/v) N,N¹−ビス（ｏ−クロロフェニル）−3,12−ジイミノ−
2、4,11、13-テトラアザ−テトラデカンジイミドアミドジ
ヒドロクロリド…… 0.0025 ホウ酸およびホウ酸ナトリウム（pHを7.2に保持するの
に必要な量）Na₂EDTA…… 0.103 張度は０．９％NaClを含む等張食塩水で調節、脱イオン
水を加えて１００約８０％の脱イオン水にホウ酸ナトリウムを溶解するこ
とにより溶液を調製する。次にこのホウ酸ナトリウム溶
液に二ナトリウムEDTAを加え、引き続いてその溶液中に
ホウ酸および塩化ナトリウムを溶解する。次にビグアニ
ドを加え、引き続いて残りの脱イオン水を加える。ぜん
動ポンプにより０．２２ミクロンの酢酸セルロースフィ
ルターに上記溶液を強制的に通過させて殺菌し、その後
滅菌したプラスチック容器に上記溶液を詰める。

実施例Ｖ濃度が０．１，０．０１および０．００１％（w/v）の
ビグアニド水溶液を調製する。２０mlの各溶液にＳ．ep
idermidis、Ｃ．AlbicansおよびＡ．fumigatusを室温で
５時間露呈することにより、溶液の試験管内殺菌力を測
定する。その後、各アリコート試料を寒天平板に置き、
高めた温度で４８時間培養する。培養後コロニーが発生
したかどうかを調べる。次の表に試験管内検査の結果を
示す。

上記試験管内検査によれば、ビグアニド異性体の殺菌効
力はｐ−クロロ誘導体（クロルヘキシジン）より優れて
いた。

本発明を特定の実施例に従って説明したけれども、これ
は単に列示的なものである。従って、本発明の多くの修
正および変更は上記説明に照らして当業者にとって明ら
かであろうし、そのような修正および変更はすべて本発
明の精神および範囲内に包含されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者スミス，フランシス，エックスアメリカ合衆国，ニュ−ヨ−ク 14563, ウォールウォース，ダウンズロード 4281 (56)参考文献米国特許2684924（ＵＳ，Ａ) 米国特許3689673（ＵＳ，Ａ) 米国特許4354952（ＵＳ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式を有するビグアニドまたはその水溶
性塩の溶液の有効殺菌量でコンタクトレンズを処理する
ことからなるコンタクトレンズを殺菌および／または保
存する方法：（式中、R₁およびR₃は独立して水素、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、ニトロ、-SO₂R₄、カルボキシルまたは
ヒドロキシルから選ばれ、上記R₄は-NH₂、-NHR′、-N
R′Ｒ″、-OR′または-O-アリールであり、上記Ｒ′お
よびＲ″はアルキルまたはアルコキシであり、R₂は水素
またはハロゲンであり、且つＸは水素またはアルキルで
あり、ただしR₂がハロゲンである時R₁およびR₃はいずれ
も水素であり且つＸはアルキルである）。
【請求項２】R₁およびR₃が独立して水素、塩素、臭素、
低級アルキルまたは低級アルコキシから選ばれ、R₂は水
素、塩素または臭素であり、且つＸは水素または低級ア
ルキルであり、ただしR₂が塩素または臭素である時、R₁
およびR₃はいずれも水素であり且つＸは低級アルキルで
ある請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項３】R₁およびR₃の少くとも１つがハロゲンで置
換されており、且つR₂が水素である請求の範囲第１項記
載の方法。
【請求項４】R₁が塩素であり、R₂，R₃およびＸがそれぞ
れ水素である請求の範囲第３項記載の方法。
【請求項５】R₁，R₂，R₃およびＸが水素である請求の範
囲第４項記載の方法。
【請求項６】R₁およびR₃が水素であり、R₂がハロゲンで
あり且つＸがアルキルである請求の範囲第１項記載の方
法。
【請求項７】R₂が塩素であり且つＸが低級アルキルであ
る請求の範囲第６項記載の方法。
【請求項８】ビグアニド含有溶液が等張剤および緩衝剤
を含む請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項９】次の式を有するビグアニドおよび少くとも
１つの他の殺菌剤の殺菌有効混合物の溶液の有効量でコ
ンタクトレンズを処理することからなるコンタクトレン
ズを殺菌および／または保存する方法：（式中、R₁およびR₃は独立して水素、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、ニトロ、-SO₂R₄、カルボキシルまたは
ヒドロキシルから選ばれ、上記Ｒ_４は-NH₂、-NHR′、-N
R′Ｒ″、-OR′または-O-アリールであり、上記Ｒ′お
よびＲ″はアルキルまたはアルコキシであり、R₂は水素
またはハロゲンであり、且つＸは水素またはアルキルで
あり、ただしR₂がハロゲンである時、R₁およびR₃はいず
れも水素であり且つＸはアルキルである）。
【請求項１０】R₁およびR₃が独立して水素、塩素、臭
素、低級アルキルまたは低級アルコキシから選ばれ、R₂
は水素、塩素または臭素であり、且つＸは水素または低
級アルキルであり、ただしR₂が塩素または臭素である
時、R₁およびR₃はいずれも水素であり且つＸは低級アル
キルである請求の範囲第９項記載の方法。
【請求項１１】殺菌剤がチメロサール、ソルビン酸およ
びフェニル水銀塩からなる群より選ばれる請求の範囲第
９項記載の方法。
【請求項１２】溶液が等張剤および緩衝剤を含む請求の
範囲第１１項記載の方法。
【請求項１３】R₁およびR₃が水素であり、R₂がハロゲン
であり且つＸがアルキルである請求の範囲第９項記載の
方法。
【請求項１４】R₂が塩素であり且つＸが低級アルキルで
ある請求の範囲第１３項記載の方法。
【請求項１５】R₁およびR₃の少くとも一方がハロゲンで
あり且つR₂が水素である請求の範囲第９項記載の方法。
【請求項１６】上記ビグアニドはR₁が塩素であり且つ
R₂，R₃およびＸがそれぞれ水素である物質から成る請求
の範囲第１５項記載の方法。
【請求項１７】上記ビグアニドはR₁，R₂，R₃およびＸが
水素である物質から成る請求の範囲第９項記載の方法。