JP2002532462A - ビス−アミドポリビグアニドとそのコンタクトレンズ殺菌用及び医薬組成物保存用への使用 - Google Patents

ビス−アミドポリビグアニドとそのコンタクトレンズ殺菌用及び医薬組成物保存用への使用

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JP2002532462A JP2000588123A JP2000588123A JP2002532462A JP 2002532462 A JP2002532462 A JP 2002532462A JP 2000588123 A JP2000588123 A JP 2000588123A JP 2000588123 A JP2000588123 A JP 2000588123A JP 2002532462 A JP2002532462 A JP 2002532462A
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パーク、ジョーンサップ
マックイーン、ナザニエル、ディ
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アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 ビス−アミドポリビグアニドおよびそれの医薬組成物の保存剤としての用途が開示されている。ビス−アミドポリビグアニドの合成方法も開示されている。ビス−アミドポリビグアニドは医薬組成物特に眼科用および耳科用医薬組成物およびコンタクトレンズ処理用組成物の保存に有効である。該化合物は特にコンタクトレンズ消毒／洗浄用に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は有力な抗微生物活性を有しそしてヒト組織に対する毒性があったとし
てもほとんどない新規なポリマー性ビグアニド類(polymeric biguanides)に関す
る。ここに開示されるアミドポリビグアニドは多数の工業的用途を有するが、特
に、医薬組成物中の抗微生物性保存剤として有効である。本発明は特に、これら
化合物をコンタクトレンズの殺菌（disinfecting）のための組成物及び方法に及
び様々なタイプの眼科用製品の保存用に使用することに関する。
【０００２】 コンタクトレンズは通常の着用中に広汎な微生物に曝され、そして比較的急速
に汚れる。そのために、レンズを日常的に洗浄し消毒することが要求される。洗
浄および殺菌の頻度は様々なタイプのレンズおよびレンズの手入れ規則によって
いくらか異なるであろうが、通常は洗浄と殺菌を毎日必要とする。洗浄と殺菌を
怠ると、当然にレンズは着用したときの単なる心地悪さから深刻な眼の感染症に
至るまでの多数の問題に及ぶことがある。特に病毒性の微生物たとえばシュード
モナス・アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa)によって引き起こされる眼の
感染症は治療しないで放置すると又は治療開始前に進行した段階に至ることを許
すと感染した目を失うまでになることがある。従って、患者は検眼士又は眼科医
によって処方された処方計画(regimen)に従って自分のコンタクトレンズを殺菌
することが極めて重要である。
【０００３】 あいにく、患者は処方された処方計画に従うことをしばしば怠る。多くの患者
は生活規制が分かり難いこと及び／又は複雑であることから、そして結果として
処方計画の一つ以上の面には従わない。他の患者は処方計画によるマイナスの経
験たとえば殺菌剤に起因して目の不快感をもつであろう、そしてその結果として
自分のレンズを日常的に殺菌しないか、さもなければ処方された処方計画から逸
脱する。どちらの場合においても、眼の感染症の危険性がつのる。
【０００４】 コンタクトレンズ殺菌システムの様々なタイプ、例えば、加熱、過酸化水素及
びその他の化学薬剤、の入手可能性にもかかわらず、１）使用するのに簡単であ
り、２）有力な抗微生物活性を有し、そして３）無毒性である（即ち、レンズ素
材に結合する結果として目に刺激を生じさせるということがない）改良されたシ
ステムが依然要求されている。有力な抗微生物活性を有する従来のコンタクトレ
ンズ洗浄剤はむしろ高い毒性も有している。従って、コンタクトレンズの殺菌お
よび眼科用組成物の保存の分野においては高い抗微生物活性と低い毒性をもつ安
全かつ有効な化学薬剤が特に要求されている。
【０００５】 殺菌剤としてのポリマー性ビグアニド化合物の使用は周知である。商業的に入
手可能なポリビグアニドはシアノグアニジン基とアミノ基からそれぞれなる末端
基を有しているヘキサメチレンビグアニドポリマーである。広く使用されている
ポリビグアニドコスモシル(Cosmocil)ＣＱ（ポリヘキサメチレンビグアニドまた
は「ＰＨＭＢ」）は強い抗微生物活性を有するが、むしろ高い毒性を有する。本
発明の主な目的はＰＨＭＢに匹敵する抗微生物活性を保持するがヒト組織に対し
てはＰＨＭＢよりも低毒性であるポリマー性ビグアニドを提供することである。
以下に説明するとおり、この目的はＰＨＭＢの末端アミノ基を独特に改質するこ
とによって達成された。
【０００６】 本発明は上記の要求および目的を満足させることに関する。
【０００７】 （発明の概要） 本発明は末端基にアミド部分を有するポリビグアニドに関する。これら化合物
はＰＨＭＢに匹敵する抗微生物活性を有するが概してＰＨＭＢよりも低毒性であ
る。本発明はまた、当該化合物を含有するコンタクトレンズ殺菌用組成物に、お
よび微生物汚染から組成物を守るためにこの化合物を含有する様々な眼科用組成
物（例えば、薬剤、人工涙、コンフォートドロップ(comfort drops)）又はその
他タイプの医薬組成物に関する。
【０００８】 既知ポリビグアニドのビス−アミノ部分がここに記載された置換基を含有する
ビス−アミド部分へと変更されたことで、良好な抗微生物活性と従来化合物より
も低減された毒性を生じる。また、ＰＨＭＢポリマーに対する特定置換基の付加
はその物理化学的および生化学的性質を変化させて毒性プロフィルがＰＨＭＢの
それより低いのにＰＨＭＢの抗微生物活性をなお維持する化合物をもたらす。
【０００９】 上記の通り、コスモシルＣＱは１個の末端アミノ基を含有する、広く使用され
ている市販のポリヘキサメチレンビグアニド（「ＰＨＭＢ」）殺菌剤である。Ｐ
ＨＭＢは強い抗微生物活性を有するが、むしろ高い毒性を有する。本発明の化合
物と従来のＰＨＭＢとの主な相違はＰＨＭＢの２個の末端アミノ基を変更してビ
ス−アミド基にしたことである。この変更はＰＨＭＢの性質より優れた性質を有
する新規クラスの化合物の製造をもたらした。本発明はまた、毒性プロフィルが
ＰＨＭＢのものより低いのにＰＨＭＢの有力な抗微生物活性をなお維持する化合
物を提供するようにその物理的、化学的、および生化学的性質を変更させる他の
置換基を包含させるためのＰＨＭＢポリマーの変更を伴う。
【００１０】 （好ましい態様の説明） 本発明の化合物は末端基がアミド部分であるポリビグアニドである。この化合
物は下記式を有する： 式中、 ｎは１〜１００の範囲の整数である； Ｘは飽和もしくは不飽和のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換
されているアルキル、アリール、又はアラルキルである、但し、Ｘ基が１〜４０
個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４０）を含有しそして非置換であるか又はＮ、Ｏ、Ｓ、
Ｐ、Ｂ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩのいずれかの成員によって置換されているこ
とを条件とする；そして Ｒは飽和もしくは不飽和のアルキル（Ｃ１〜Ｃ５０）、シクロアルキル（Ｃ３
〜Ｃ５０）、シクロアルキルで置換されているアルキル、５０〜１０，０００の
分子量（Ｍ．Ｗ．５０〜１０，０００）を有するポリエチレンオキシド、５０〜
１０，０００の分子量（Ｍ．Ｗ．５０〜１０，０００）を有するポリプロピレン
オキシド、上記基のいずれかの組み合せ、非置換アラルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、
Ｂ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩのいずれかの成員によって置換されているアラル
キル、非置換アリール、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｂ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩの
いずれかの成員によって置換されているアリールである。
【００１１】 式（Ｉ）の化合物におけるＲ置換基は場合によって、アミド、尿素又はその他
の共有結合官能基を包含する。
【００１２】 ここに使用されるとき、用語「アルキル」は直鎖または枝分れ炭化水素基を包
含する。アルキル基はハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシルのような他の
基によって置換されていてもよい。
【００１３】 好ましい化合物は、ｎが４〜１６であり、Ｘがアルキルまたはアラルキルであ
り、そしてＲがポリエチレンオキシド（Ｍ．Ｗ．１００〜２，０００）又はポリ
エチレンオキシド（Ｍ．Ｗ．１００〜２，０００）アルキルエーテルである、も
のである。 下記の化合物は特に好ましい。
【００１４】
【００１５】 上記化合物Ｂは最も好ましい。 式（Ｉ）のビス−アミドポリビグアニドの合成は下記のスキーム１によって示
される：
【００１６】 ｎ、ＸおよびＲは先に定義した通りである。
【００１７】 この合成は式ＮＨ2−Ｘ−ＮＨ2のジアミン（ＩＩ）をナトリウムジシアナミド
と反応させて、式 のシアノグアニジン（ＩＩＩ）を生じることによって行われる。得られたシアノ
グアニジンを同じジアミン（ＩＩ）と反応させて、式 のビス−アミノポリビグアニド（ＩＶ）を生じる。このビス−アミノポリビグア
ニド（ＩＶ）を、式 （式中、ＮＨＳはＮ−ヒドロキシスクシンイミドまたは別の活性基であってもよ
い） の活性化されたエステル（Ｖ）と反応させることによって、ビス−アミドポリビ
グアニド（Ｉ）が得られる。
【００１８】 ビス−アミノポリビグアニド（ＩＶ）の一般合成はα，ω−ジアミノ２ＨＣｌ
化合物（ＩＩ）とナトリウムジシアナミドを適切な溶剤好ましくはｎ−ブタノー
ルの中で１４０℃で５時間反応させることによって行われる。得られたジシアノ
グアニジン化合物（ＩＩＩ）を次いで僅かに過剰（１．２〜１．５モル比）のα
，ω−ジアミノ２ＨＣｌ化合物と１６０℃で３〜６時間反応させて両端が末端ア
ミノ基で停止しているポリマー性ビグアニド化合物（ＩＶ）を得る。ビス−アミ
ノポリビグアニド（ＩＶ）の合成は後述の実施例１に記載された手順によって更
に実証されている。
【００１９】 活性化されたエステル（V）の合成は更に下記のスキーム２およびスキーム３
に説明されている：
【００２０】
【００２１】 一般的には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルは、アルゴン又は窒素の
ような乾燥雰囲気下で、適切なカルボン酸含有化合物とＮ−ヒドロキシスクシン
イミドをジシクロヘキシルカルボジイミドまたは別の適切なカルボジイミド化合
物の存在下で、ＴＨＦ又は別の適切な溶剤の中で、周囲温度で３〜１６時間反応
させることによって合成される。
【００２２】 Ｒがポリエチレンオキシドである場合の本発明の化合物は下記のスキーム３に
示されている方法によって製造されてもよい：
【００２３】
【００２４】 化合物１の合成 １１．０ｇ（０．０２モル）のポリ（エチレングリコール）（ポリエチレンオ
キシド、ＰＥＯ）ＭＷ５５０メチルエーテル（アルドリッチ（Aldrich）ロット
番号０５０２２ＥＴ）と１．６ｇ（０．０２モル）のピリジンとの５０ｍＬクロ
ロホルム溶液を、Ｎ2雰囲気下で、３．０９ｇ（０．０２６モル）塩化チオニル
の７５ｍＬクロロホルム溶液に滴加した。添加後、反応混合物を連続攪拌下で２
．５時間加熱還流（７０℃）した。有機層を３×５０ｍＬの塩化ナトリウムと炭
酸ナトリウムの水溶液で、次いで２×６０ｍＬの塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、乾燥（硫酸ナトリウムで）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、１１．１４
ｇ（０．０１９６モル、９８．０％）の化合物１を得た。構造はＮＭＲによって
、末端ヒドロキシル基に隣接するメチレン（δ３．６９，ｔ，２Ｈ）から末端ク
ロロ基に隣接するメチレン（δ３．７７，ｔ，２Ｈ）への化学シフトの変化を観
察することによって確認された。
【００２５】 化合物２の合成 ２．８５ｇ（０．００５モル）の化合物１と１．２１ｇ（０．００６５モル）
カリウムフタルイミドを１０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中で混合
し、そして連続攪拌しながら１２０℃に４時間加熱した。ＤＭＦを真空中で除去
し、そして残っている残留物を２０ｍＬクロロホルムの中に溶解し、濾過し、そ
して真空中で濃縮して３．４ｇ（０．００５モル、１００％）の化合物２を生じ
た。構造はＮＭＲで、芳香族フタルイミドピーク（δ７．７０および７．８５，
ｍ，４Ｈ）の出現と、末端クロロ基に隣接するメチレン（δ３．７７，ｔ，２Ｈ
）から末端フタルイミド基に隣接するメチレン（δ３．９０，ｔ，２Ｈ）への化
学シフトの変化を観察することによって確認された。
【００２６】 化合物３の合成 ３．４ｇ（０．００５モル）の化合物２と１ｇ（０．０１１モル）ヒドラジン
（水中３５％ｗ／ｗ）を１３０ｍＬメタノールの中に溶解し、そして一晩加熱還
流（８０℃）した。この溶液は多量の沈殿を生じ、それを加熱後濾過した。残留
物を酢酸エチルの中に溶解し、そして一晩冷蔵してフタルヒドラジドの沈殿を誘
発させた。溶液を濾過し、そしてクロロホルム中に再溶解し、そして一晩冷蔵し
た。溶液を再び濾過し、そして真空中で濃縮して、２．０８ｇ（０．００３８モ
ル、７５．６％）の化合物３を生じた。構造はＮＭＲによって、フタルイミドピ
ークの消滅と、末端第一アミン基に隣接するメチレン（δ２．８６，ｔ，２Ｈ）
の出現を観察することによって確認された。
【００２７】 化合物４の合成 ７．７５ｇ（０．０１４モル）の化合物３と１．７５ｇ（０．０１７５モル）
無水コハク酸と２．５９ｇ（０．０２モル）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ンを１００ｍＬクロロホルムの中に溶解し、そして４時間加熱還流（７０℃）し
た。反応混合物を次いで１５０ｍＬに希釈し、そして３×５０ｍＬの塩化ナトリ
ウム水溶液および１規定ＨＣｌで、次いで２×５０ｍＬの塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した。次いで、溶液を乾燥（硫酸ナトリウムで）し、濾過し、そして真空
中で濃縮して７．１１ｇ（０．０１１モル、７８．２％）の化合物４を生じた。
構造はＮＭＲによって、スクシニルメチレン基（δ２．５５および２．６５，ｍ
，４Ｈ）の出現と、アミンに隣接するメチレン（δ２．８６，ｔ，２Ｈ）からア
ミドに隣接するメチレン（δ３．４４，ｔ，２Ｈ）への化学シフトの変化を観察
することによって確認された。
【００２８】 化合物５の合成 ２．８５ｇ（０．００４４モル）化合物４と０．５１ｇ（０．００４４モル）
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを４０ｍＬテトラヒドロフランの中に溶解し、そ
して２０分間攪拌した。次いで、０．９１ｇ（０．００４４モル）１，３−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加え、そして反応混合物を一晩攪拌し
た。８滴の氷酢酸を加えて残存ＤＤＣをＤＣＵ（ジシクロヘキシルウレア）に転
化した。これはＩＲによってジイミドピーク（２１００ｃｍ-1）の消滅を観察す
ることにより監視された。次いで、混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（４０
ｍＬ）の中に溶解し、そして冷蔵してＤＣＵの結晶化を誘発させた。次いで、材
料を濾過し、そして真空中で濃縮して３．２８ｇ（０．００４４モル、１００％
）のＰＥＯＭＷ５５０スクシンイミジルスクシンアミドメチルエーテルを生じた
。生成物はＮＭＲで、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドメチレン基（δ２．８４，
ｓ，４Ｈ）の出現と、スクシニルメチレン基（δ２．５５および２．６５，ｍ，
４Ｈ）からスクシンイミジルスクシンアミドメチレン基（δ２．９９および２．
６１，ｔ，４Ｈ）への化学シフトの変化を観察することによって確認された。
【００２９】 Ｒがポリエチレンオキシドドデシルエーテルである場合の本発明の化合物は、
ＰＥＯＭＷ５５０メチルエーテルの代わりにＰＥＯ１０ドデシルエーテルを使用
すること以外はスキーム３に記載された同じ手順によって製造されてもよい。
【００３０】 本発明の化合物は上記の通り強い抗微生物活性を示し、それは未改質ポリヘキ
サメチレンビグアニド（「ＰＨＭＢ」）に類似しているが、未改質ＰＨＭＢより
も有意に低い毒性を示す。
【００３１】 ここに論じられた化合物は個別に又は他の殺菌剤もしくは保存剤との組み合せ
で使用することができる。各化合物の量は使用目的、たとえば、コンタクトレン
ズの殺菌や製剤製品の保存、および他の抗微生物剤の存否に依存するであろう。
上記目的のために必要であると決定された濃度は「殺菌に有効な量」および「保
存に有効な量」または「殺抗微生物上有効量」またはそれらのバリエーションと
して機能的に記載することができる。殺菌用に使用される濃度は一般的には組成
物の全重量を基準にして重量で約０．００００１〜約０．０１％（「重量％」）
の範囲にあるであろう。保存用に使用される濃度は一般的には約０．００００１
〜約０．００１重量％の範囲にあるであろう。
【００３２】 本発明の組成物は水性または非水性であってもよいが、一般的には水性であろ
う。当業者に認識されるであろうように、組成物は広く様々な成分たとえば等張
化剤(tonicity agent)（たとえば、塩化ナトリウムまたはマンニトール）、界面
活性剤（たとえば、ポリビニルピロリドンおよびポリオキシエチレン／ポリオキ
シプロピレン共重合体）、粘度調節剤（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースおよび他のセルロース誘導体）および緩衝剤（たとえば、硼酸塩、クエ
ン酸塩、リン酸塩、および炭酸塩）を含有してもよい。かかる薬剤の存在下での
本発明化合物のその抗微生物活性を維持する能力は本発明の有意な利点である。
【００３３】 本発明の医薬組成物は組成物で治療されるべきヒト組織（たとえば、眼または
耳の組織）または処理されるべきコンタクトレンズと適合性であるように処方さ
れるであろう。これら基本的要件を満足する処方物はここでは、本発明の化合物
用の「製剤上許容されるビヒクル」、または眼もしくはコンタクトレンズを処置
するための組成物の場合には「眼に許容されるビヒクル」と称している。
【００３４】 当業者によって認識されるであろうように、眼に直接適用されることを意図さ
れた眼科用組成物は眼に適合性であるｐＨと張度を有するように処方されるであ
ろう。これは組成物のｐＨを生理的ｐＨ（すなわち、７．４）に又はその近くに
維持させる緩衝剤を通常必要とするであろう、そして組成物の重量オスモル濃度
を水１ｋｇ当り２８０〜３２０ミリオスモル（「ｍＯｓｍ／ｋｇ」）又はその近
くのレベルにもっていく等張化剤を必要とするであろう。コンタクトレンズを殺
菌および／または洗浄するための組成物の処方は同様の考察ばかりでなく、コン
タクトレンズ素材への組成物の物理的影響およびレンズによる組成物の成分の結
合または吸収の可能性に関する考察を包含するであろう。
【００３５】 本発明のコンタクトレンズ殺菌用組成物は好ましくは水溶液として処方される
であろうが、非水性溶液として、および、懸濁物、ゲルなどとして処方されても
よい。組成物は上記のように様々な等張化剤、界面活性剤、粘度調節剤、および
緩衝剤を含有してもよい。
【００３６】 上記組成物はコンタクトレンズを殺菌するのに当業者に知られたプロセスに従
って使用されてもよい。より詳しくは、レンズはまず患者の目から取り外され、
それから、組成物の中にレンズ殺菌に十分な時間浸漬されるであろう。この浸漬
は代表的にはレンズを溶液の中に一晩（すなわち、約６〜８時間）浸漬して置く
ことによって遂行されるであろう。それから、レンズはすすぎ洗いされ、そして
目に入れられるであろう。消毒用組成物の中に浸漬する前に、レンズは好ましく
は洗浄とすすぎ洗いもされるであろう。
【００３７】 本発明の組成物および方法は一般に［ハード］として分類されるレンズと一般
に「ソフト」として分類されるレンズの両方を含めた様々なタイプのコンタクト
レンズと組み合せて使用されてもよい。
【００３８】 本発明の化合物はまた、様々なタイプの医薬組成物の中に組成物の微生物汚染
を防ぐための保存剤として含有されてもよい。本発明の化合物によって保存され
てもよい組成物のタイプには、眼科用医薬組成物、たとえば、緑内障、感染症、
アレルギー又は炎症の治療に使用される局所用組成物；耳科用医薬組成物、例え
ば、炎症や感染症の治療のために耳に点滴される局所用組成物；コンタクトレン
ズを処理するための組成物、たとえば、殺菌液、クリーニング製品、およびコン
タクトレンズ着用患者のレンズの着け心地を向上させる製品；その他タイプの眼
科用組成物、たとえば、レンズ接眼を滑らかにする製品、人工涙、収斂剤など；
皮膚用組成物、たとえば、抗炎症剤組成物、そればかりでなく、シャンプーやそ
の他化粧品組成物；および、その他の様々なタイプの医薬組成物が含まれる。本
発明は本発明化合物を保存剤として利用してもよい眼科用組成物のタイプに関し
ては制限されない。
【００３９】 以下に実施例を呈示して本発明の様々な局面をさらに説明する。
【００４０】 実施例１ ビス−アミノポリヘキサメチレンビグアニドの合成 ２５．０ｇ（０．１３２モル）１，６−ヘキサメチレンジアミン２ＨＣｌ（ア
ルドリッチ(Aldrich)ロット＃０３６２５ＢＴ）と２５．９ｇ（０．２９１モル
）ナトリウムジシアナミド（アルドリッチ０２８１１ＨＺ）を２００ｍＬのｎ−
ブタノールと混合し、そして連続攪拌しながら１４５℃に５時間加熱した。有機
層を真空中で濃縮し、そして沈殿物に１５０ｍＬの１規定ＨＣｌを加え、そして
攪拌した。溶液を濾過し、そして３×１００ｍＬの水で洗浄して過剰ＨＣｌを除
去して２６．０１ｇ（０．１０４モル、７８．８％）の１，６−ヘキサメチレン
ジシアノグアニジンを生じた。構造はＮＭＲにより、アミンに隣接するメチレン
基（δ２．９，４Ｈ）からシアノグアニジンに隣接するメチレン基（３．０，４
Ｈ）への化学シフトの変化を観察することによって確認された。
【００４１】 ３つ口フラスコに１．０ｇ（０．００５３モル）１，６−ヘキサメチレンジア
ミン２ＨＣｌと１．１ｇ（０．００４４モル）１，６−ヘキサメチレンジシアノ
グアニジンを加え、そしてアルゴン下で連続攪拌しながら１６０℃で３．５時間
加熱した。攪拌を助けるために０．２５ｍＬの水を加えた。ＩＲは反応後にはニ
トリルピーク（２１６０ｃｍ-1）が無いことを示した。溶剤を真空中で除去し、
そして化合物を４ｍＬの水の中に溶解し、そしてイソプロパノールで沈殿させて
過剰ジアミンを除去した。上澄み層をデカントし、そして沈殿物を水（５ｍＬ）
の中に溶解し、そして残留イソプロパノールが除かれるまで真空中で濃縮した。
次いで、水中に再溶解し、そして凍結乾燥して平均８〜９個のビグアニド反復単
位を有するビス−アミノポリヘキサメチレンビグアニド（ビス−ＮＨ2ＰＨＭＢ
）１．２３ｇ（０．０００６モル、５９％）を生じた。構造はＮＭＲと元素分析
によって確認された。ビグアニド反復単位の数はＮＭＲによって、ビグアニド単
位に隣接するメチレン基と末端アミン基に隣接するメチレン基との間の積分ピー
クの比較によって確認された。
【００４２】
【００４３】 実施例２ 化合物Ｂの合成 平均８〜９個の反復単位を有するビス−アミノポリヘキサメチレンビグアニド
０．５０ｇ（０．２４ミリモル）と０．１８ｇ（１．４ミリモル）ジイソプロピ
ルエチルアミンを２．５ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の中に溶解し
、そしてアルゴン雰囲気下で室温で３０分攪拌した。次いで、１ｍＬのＤＭＳＯ
中の０．４６ｇ（０．６２ミリモル）のＰＥＯＭＷ５５０スクシンイミジルスク
シネートモノメチルエーテルを加え、そして反応混合物を一晩攪拌した。反応物
をアセトンで沈殿させた。沈殿物を１ｍＬのメタノールの中に溶解し、そしてア
セトンで沈殿させた。これを２回繰り返して残存するＰＥＯ出発材料を全て除去
した。次いで、化合物を水中に溶解し、真空中で濃縮して残留アセトンを除去し
、５ｍＬの水の中に再溶解し、そして凍結乾燥して０．４２ｇのＡＬ−１２３３
６Ａ（ビグアニド反復単位数１８）を得た。ＮＭＲと元素分析によって構造を確
認した。反復単位の数はＮＭＲで、ビグアニド単位に隣接するメチレン基とＰＥ
Ｏメチレン基の積分ピークの比較によって決定された。元素分析は決定を確認す
るのを助けた。
【００４４】
【００４５】 実施例３ 化合物Ａの合成 ０．５０ｇ（０．０００２９モル）のビス−ＮＨ2ＰＨＭＢ（反復単位数７）
と０．１８ｇ（０．００１４モル）のジイソプロピルエチルアミンを２．５ｍＬ
のＤＭＳＯの中に溶解し、そして３０分間攪拌した。それから、０．２１ｇ（０
．０００６４モル）のミリスチン酸のＮＨＳエステル（ＤＣＣの存在下でミリス
チン酸とＮ−ヒドロキシスクシンイミドをカップリングすることによって合成さ
れた）を加え、そして反応混合物を一晩攪拌した。次いで、反応混合物をアセト
ンで沈殿させ、そしてアセトン層をデカントした。沈殿物を２ｍＬの水と０．５
ｍＬのメタノール（沈殿物を溶解するのに必要とされた）の中に溶解し、そして
アセトンで沈殿させた。この沈殿手順を更に２回、各回に１．５ｍＬの水を使用
して、繰り返した。それから、上澄み液を除去し、水を加え、そして残留するア
セトンとメタノールを除去するために真空中で化合物を濃縮した。それから、そ
れを水中に再溶解し、そして一晩凍結乾燥して１０個のビグアニド反復単位を含
有するＡＬ−１２３４５Ａを０．３ｇ（０．０００１１モル、５０％）生じた。
ビグアニド反復単位の数はＮＭＲによって、ビグアニド単位に隣接するメチレン
基とアルキル鎖置換基上の末端メチル基の積分ピークを比較することによって決
定された。
【００４６】
【００４７】 実施例４ 化合物Ｃの合成 ０．４０ｇ（０．０００１６モル）ビス−ＮＨ2ＰＨＭＢ（反復単位数１１）
と０．１０ｇ（０．０００７７モル）ジイソプロピルエチルアミンを２．０ｍＬ
のＤＭＳＯの中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下で３０分攪拌した。それから
、０．４２ｇ（０．０００５１モル）のＰＥＯ１０スクシンイミジルスクシネー
トドデシルエーテルを加え、そして反応混合物を３時間攪拌した。０．１０ｇ（
０．０００１２モル）の追加のＰＥＯ１０スクシンイミジルスクシネートドデシ
ルエーテルを加え、そして反応混合物を一晩攪拌した。ＤＭＳＯを真空中で除去
し、そして残留物にアセトンを加えて過剰スクシネートを除去した。それから、
残留物を１ｍＬの水の中に溶解し、次いでアセトンを使用して化合物を沈殿させ
た。次いで、残留アセトンを除去するために材料を水中に溶解しそして真空中で
濃縮した。それから、化合物を乾燥して０．４ｇ（０．００００９モル、５７％
）のＡＬ−１２５７２Ａ（ビグアニド反復単位数１３）を生じた。構造はＮＭＲ
と元素分析によって確認された。ビグアニド反復単位の数はＮＭＲによって、ポ
リエチレンオキシド反復単位のメチレン基とビグアニド単位に隣接するメチレン
基の比較によって決定された。
【００４８】
【００４９】 実施例５ 更に本発明の組成物特にコンタクトレンズの消毒に利用される組成物を例証す
るために下記処方物が提供されている： 成分 量（重量％） 化合物 ０．００００１〜０．０１ ホウ酸 ０．５８ ホウ酸ナトリウム ０．１８ 塩化ナトリウム ０．４９ エデト酸二ナトリウム ０．０５ ＮａＯＨ／ＨＣｌ ｐＨ７．０にする量
【００５０】 この処方物において、用語「化合物」は本発明の化合物特に上記式（Ｉ）のも
ののいずれかを称する。
【００５１】 実施例６ 本発明の化合物の抗微生物活性は下記の表に提供された微生物学的データによ
って証明されている。本発明の３つの化合物（すなわち、化合物Ａ、化合物Ｂお
よび化合物Ｃ）を０．０００５重量％の濃度で試験した。化合物のためのビヒク
ルとして水または実施例５の処方物どちらかを使用して化合物を試験した（下記
表中では実施例５の処方物は「ＦＩＤ８４５０９」と称されている）。表の後に
試験手順の説明が与えられている。
【００５２】
【００５３】 細菌セラチア・マルケセンス(Serratia marcescens)ＡＴＣＣ１３８８０及び
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)ＡＴＣＣ６５３８は大豆カゼイン消化
物寒天(soybean casein digest agar)（ＳＣＤＡ）斜面の上で培養した。酵母カ
ンジダ・アルビカンス(Candida albicans)ＡＴＣＣ１０２３１はサブローぶどう
糖寒天(Sabourand Dextrose Agar)斜面の上で培養した。これら微生物の表面増
殖をポリソルベート(Polysorbate)８０を含有する燐酸緩衝食塩水で採取した。
これら微生物懸濁液を分光測光法で約１．０×１０8コロニー形成単位(colony f
orming units)／ｍＬ（ＣＦＵ／ｍＬ）の濃度に調節した。
【００５４】 試験化合物は選ばれたビヒクル中で目標濃度で調製された。１０ｍＬの試験溶
液に０．１ｍＬの特定微生物懸濁液を接種したので試験溶液は約１．０×１０6
ＣＦＵ／ｍＬを含有した。試験管を完全に混合させ、試験中室温に保った。
【００５５】 試験溶液接種から６時間後と２４時間後に、各試験サンプルから各挑戦微生物
につき１．０ｍＬのアリコートを、９．０ｍＬのデイ・エングレイ中和性ブロス
(Dey Engley Neutralizing Broth)ブランクに移した。サンプルを中和性ブラン
クの中に連続的に希釈し、そして中和剤含有ＳＣＤＡをもった適切な希釈物から
混釈平板(pour plate)をつくった。混釈平板を４８〜７２時間温置し、そして離
散コロニー形成単位として見える生存の数を、標準の微生物学的方法に従って測
定した。
【００５６】 本発明は或る好ましい態様を引用して記載されてきたけれども、本発明の思想
または本質から逸脱することなくその他の特定形態またはそのバリエーションで
具現化されてもよいということが理解されるべきである。従って。上に記載され
ている態様は全ての点で例証であって限定ではないと解され、本発明の範囲は上
記記載よりも特許請求の範囲によって表わされる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 BB24 EE25 FF39 4H006 AA01 AA03 AB29 4J043 PA02 PA18 PB07 PB08 PC166 QB15 RA08 SA06 SB01 UA011 UA121 UB011 ZB60

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 第一末端基がアミド部分であり且つ第二末端基がアミド部分
    であるビス−アミドポリビグアニドを含む化合物。
  2. 【請求項２】 式 [式中、 ｎは１〜１００の範囲の整数である； Ｘは飽和もしくは不飽和のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換
    されているアルキル、アリール、又はアラルキルである、但し、Ｘ基が１〜４０
    個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４０）を含有しそして非置換であるか又はＮ、Ｏ、Ｓ、
    Ｐ、Ｂ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩのいずれかの成員によって置換されているこ
    とを条件とする；そして Ｒは飽和もしくは不飽和のアルキル（Ｃ１〜Ｃ５０）、シクロアルキル（Ｃ３
    〜Ｃ５０）、シクロアルキルで置換されているアルキル、５０〜１０，０００の
    分子量を有するポリエチレンオキシド、５０〜１０，０００の分子量を有するポ
    リプロピレンオキシド、上記基のいずれかの組み合せ、非置換アラルキル、Ｎ、
    Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｂ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩのいずれかの成員によって置換され
    ているアラルキル、非置換アリール、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｂ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
    もしくはＩのいずれかの成員によって置換されているアリールであり、場合によ
    って一つ又はそれ以上のアミド、尿素又はその他の共有結合官能基を包含してい
    る] の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒがポリエチレンオキシドである、請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】 殺微生物上有効量の請求項２の化合物を含む医薬組成物。
  5. 【請求項５】 コンタクトレンズを殺菌するのに有効な量の、式 [式中、 ｎは１〜１００の範囲の整数である； Ｘは飽和もしくは不飽和のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換
    されているアルキル、アリール、又はアラルキルである、但し、Ｘ基が１〜４０
    個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４０）を含有しそして非置換であるか又はＮ、Ｏ、Ｓ、
    Ｐ、Ｂ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩのいずれかの成員によって置換されているこ
    とを条件とする；そして Ｒは飽和もしくは不飽和のアルキル（Ｃ１〜Ｃ５０）、シクロアルキル（Ｃ３
    〜Ｃ５０）、シクロアルキルで置換されているアルキル、５０〜１０，０００の
    分子量（Ｍ．Ｗ．５０〜１０，０００）を有するポリエチレンオキシド、５０〜
    １０，０００の分子量（Ｍ．Ｗ．５０〜１０，０００）を有するポリプロピレン
    オキシド、上記基のいずれかの組み合せ、非置換アラルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、
    Ｂ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩのいずれかの成員によって置換されているアラル
    キル、非置換アリール、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｂ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩの
    いずれかの成員によって置換されているアリールであり、場合によって一つ又は
    それ以上のアミド、尿素又はその他の共有結合官能基を包含している] の化合物と、 前記化合物のための、眼に許容されるビヒクルと、 を含む、コンタクトレンズを消毒するための眼科用組成物。
  6. 【請求項６】 コンタクトレンズを請求項５の組成物の中にレンズを殺菌す
    るのに十分な時間浸漬することを含むコンタクトレンズ殺菌方法。
  7. 【請求項７】 医薬組成物の中に保存上有効量の、式 [式中、 ｎは１〜１００の範囲の整数である； Ｘは飽和もしくは不飽和のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換
    されているアルキル、アリール、又はアラルキルである、但し、Ｘ基が１〜４０
    個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４０）を含有しそして非置換であるか又はＮ、Ｏ、Ｓ、
    Ｐ、Ｂ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩのいずれかの成員によって置換されているこ
    とを条件とする；そして Ｒは飽和もしくは不飽和のアルキル（Ｃ１〜Ｃ５０）、シクロアルキル（Ｃ３
    〜Ｃ５０）、シクロアルキルで置換されているアルキル、５０〜１０，０００の
    分子量（Ｍ．Ｗ．５０〜１０，０００）を有するポリエチレンオキシド、５０〜
    １０，０００の分子量（Ｍ．Ｗ．５０〜１０，０００）を有するポリプロピレン
    オキシド、上記基のいずれかの組み合せ、非置換アラルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、
    Ｂ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩのいずれかの成員によって置換されているアラル
    キル、非置換アリール、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｂ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩの
    いずれかの成員によって置換されているアリールであり、場合によって一つ又は
    それ以上のアミド、尿素又はその他の共有結合官能基を包含している] の化合物を包含させることを含む、医薬組成物を微生物汚染から守る方法。
  8. 【請求項８】 組成物が眼科用医薬組成物である、請求項７の方法。
  9. 【請求項９】 組成物が耳科用医薬組成物である、請求項７の方法。
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