DE69825625T2

DE69825625T2 - Aminobiguanide und ihre verwendung zur desinfektion von kontaktlinsen und konservierung von pharmazeutischen zubereitungen

Info

Publication number: DE69825625T2
Application number: DE69825625T
Authority: DE
Inventors: Joonsup Park; L. Nissanke DASSANAYAKE; D. Nathaniel MCQUEEN; L. Ronald SCHLITZER
Original assignee: Alcon Laboratories Inc
Current assignee: Alcon Vision LLC
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-18
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2018-12-19
Also published as: CA2309172A1; TW516960B; BR9814299A; NO20003119L; US20040063791A1; EP1042007B1; NZ505742A; KR20010033339A; US6664294B1; ZA9811445B; ATE273031T1; EP1042007A2; AU751002B2; US6916958B2; JP4027595B2; HK1029290A1; AU1941599A; AR016708A1; KR100489905B1; WO1999032158A2

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf Aminobiguanide mit einer antimikrobiellen Wirkung und auf die Verwendung dieser Aminobiguanide in pharmazeutischen Zusammensetzungen gerichtet. Insbesondere ist die Erfindung auf die Verwendung der betreffenden Aminobiguanide in Zusammensetzungen und auf Verfahren zur Desinfektion von Kontaktlinsen gerichtet, und auf die Verwendung dieser Verbindungen, um verschiedene Arten von pharmazeutischen Zusammensetzungen vor einer mikrobiellen Kontamination zu schützen, insbesondere ophthalmische Zusammensetzungen und Zusammensetzungen, welche das Ohr betreffen.
Kontaktlinsen sind während des normalen Tragens einem breiten Spektrum von Mikroorganismen ausgesetzt und werden relativ schnell verschmutzt. Deswegen ist eine routinemäßige Reinigung und Desinfektion der Linsen erforderlich. Obwohl die Häufigkeit der Reinigung und Desinfektion zwischen unterschiedlichen Arten von Linsen und Linsenpflegeplänen etwas variieren kann, ist normalerweise eine tägliche Reinigung und Desinfektion erforderlich. Das Fehlen der richtigen Reinigung und Desinfektion der Linsen kann zu einer Vielzahl von Problemen führen, von einem bloßen Unbehagen beim Tragen der Linsen bis zu schwerwiegenden Augeninfektionen. Augeninfektionen, die durch besonders virulente Mikroorganismen wie etwa Pseudomonas aeruginosa verursacht werden, können zum Verlust des infizierten Auges (der infizierten Augen) führen, wenn sie nicht behandelt werden oder wenn sie vor dem Einleiten der Behandlung ein fortgeschrittenes Stadium erreichen. Deswegen ist es extrem wichtig, dass Patienten ihre Kontaktlinsen gemäß der Verordnung desinfizieren, welche von ihrem Optometristen oder Augenarzt verschrieben wird.
Unglücklicherweise befolgen Patienten häufig die vorgeschriebenen Verordnungen nicht. Viele Patienten finden die Verordnungen schwer verständlich und/oder kompliziert und als Ergebnis befolgen sie einen oder mehrere Aspekte der Verordnung nicht. Andere Patienten können negative Erfahrungen mit der Verordnung haben, wie etwa ein das Auge betreffende Unbehagen, das dem Desinfektionsmittel zuzuschreiben ist, und als Ergebnis desinfizieren sie ihre Linsen nicht routinemäßig oder weichen auf eine andere Art von der verschriebenen Verordnung ab. Auf alle Fälle ist das Risiko von Augeninfektionen verschärft.
Trotz der Verfügbarkeit von verschiedenen Arten von Desinfektionssystemen für Kontaktlinsen wie etwa Wärme, Wasserstoffperoxid und andere chemische Mittel bleibt ein Bedarf an verbesserten Systemen, die: 1) einfach zu verwenden sind, 2) eine starke antimikrobielle Wirkung aufweisen und 3) nicht toxisch sind (d.h. als Ergebnis der Bindung an das Linsenmaterial keine Reizung der Augen verursachen). Es besteht ebenso ein Bedarf an chemischen Desinfektionsmitteln, welche ihre antimikrobielle Wirkung in Gegenwart von Salzen (z.B. Natriumchlorid) und anderen Bestandteilen von Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Kontaktlinsen verwendet werden, beibehalten. Das US-Patent Nummer 4,438,011 (Howes) stellt beispielsweise fest, dass ionische Spezies wie etwa Chloride die antimikrobielle Wirkung des Biguanids Chlorhexidin hemmen und lehrt, dass die Konzentration solcher ionischen Spezies deswegen begrenzt werden muss, um eine für die Desinfektion von Kontaktlinsen ausreichende antimikrobielle Wirkung beizubehalten.
Es besteht ebenso ein Bedarf an verbesserten Mitteln zum Schützen von pharmazeutischen Zusammensetzungen vor einer mikrobiellen Kontamination. Dieser Bedarf ist besonders häufig auf den Gebieten der ophthalmischen Zusammensetzungen und der Zusammensetzungen, die das Ohr betreffen. Die antimikrobiellen Mittel, die verwendet werden, um wässrige ophthalmische und das Ohr betreffende Zusammensetzungen zu schützen, müssen bei einer Verwendung in Konzentrationen, welche für ophthalmische und das Ohr betreffende Gewebe nicht toxisch sind, zum Schutz vor einer mikrobiellen Kontamination der Zusammensetzungen wirksam sein.
Die vorliegende Erfindung ist darauf gerichtet, die oben genannten Bedürfnisse zu zufrieden zu stellen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf bestimmte Aminobiguanide mit einer antimikrobiellen Wirkung und auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, die ein oder mehrere dieser Aminobiguanide enthalten, um die Zusammensetzungen vor einer Kontamination durch Mikroorganismen zu schützen. Die Erfindung ist auch auf die Verwendung der betreffenden Aminobiguanide zur Desinfektion von Kontaktlinsen gerichtet.
Die erfindungsgemäßen Aminobiguanide besitzen eine ausgezeichnete antimikrobielle Wirkung, sogar bei sehr geringen Konzentrationen. Diese Verbindungen behalten ihre ausgezeichnete antimikrobielle Wirkung sogar in Gegenwart von salzhaltigen Medien, wie etwa Salzlösungen, bei. Die Beibehaltung der antimikrobiellen Wirkung in Gegenwart von Natriumchlorid und anderen Salzen ist höchst bedeutsam, da solche Salze in pharmazeutischen Zusammensetzungen normalerweise vorliegen. Natriumchlorid und andere Salze werden beispielsweise häufig verwendet, um die Osmolalität von ophthalmischen Zusammensetzungen einzustellen, um die Zusammensetzung auf den gleichen osmotischen Druck wie menschlichen Tränen zu bringen. Natriumchlorid und andere Salze können auch in wässrigen, das Ohr betreffende Zusammensetzungen vorliegen. Außerdem enthalten Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Kontaktlinsen verwendet werden, häufig Reinigungsmittel und andere Bestandteile, welche ebenso einen negativen Effekt auf die Wirkung der antimikrobiellen Mittel besitzen können. Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Aminobiguanide, selbst in Gegenwart von Salzen und anderen Bestandteilen von pharmazeutischen Zusammensetzungen ein hohes Maß der antimikrobiellen Wirkung beizubehalten, ist deshalb ein wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung.
Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen
Die Aminobiguanidverbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen die folgende Formel:
worin:
R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alklyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀), Aryl, Arylalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl), Aryloxyalky (C₃-C₂₀-Alkyl) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀), mit der Ausnahme, dass R¹ nicht Wasserstoff sein kann; und X Alkyl (C₂-C₂₀) ist, welches gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten umfasst, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl (C₃-C₂₀), Aryl, Arylalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl) und Aryloxyalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl).
In den obigen Definitionen der Substituenten R¹, R², R³, R⁴ und X können die Alkylgruppen gesättigt oder ungesättigt sein, und können entweder in Form von geraden oder verzweigten Ketten vorliegen, und alle Gruppen außer Wasserstoff können ein oder mehrere Heteroatome enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch pharmazeutische akzeptable Salze der Verbindungen mit der Formel (I).
Die bevorzugten Verbindungen mit der Formel (I) sind diejenigen, worin R¹, R², R³ und R⁴ ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀), und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₂-C₂₀) und Alkyl (C₂-C₂₀), welches mit einem oder mehreren Cycloalkyl (C₃-C₂₀)-Gruppen substituiert ist.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, worin R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₂₀-Alkyl sind, und X C₂-C₁₀-Alkyl oder C₂-C₁₀-Alkyl mit einem oder mehreren Cylcoalkyl (C₃-C₂₀)-Substituenten ist. Beispiele solcher Verbindungen sind in der folgenden Tabelle dargelegt:
Die Verbindung, worin X Propyl ist, R¹ Methyl ist, R² Dodecyl ist, R³ Wasserstoff ist und R⁴ 1,4-Dimethylpentyl ist (d.h. die Verbindung Nummer 1), ist die am meisten bevorzugte Verbindung mit der Formel (I).
Die Verbindungen mit der Formel (I) können entsprechend des folgenden Reaktionsschemas synthetisiert werden
Geeignete Verfahren zur Synthetisierung der Verbindungen mit der Formel (I) werden weiterhin durch die folgenden Beispiele gezeigt, welche die Synthese von bestimmten bevorzugten Verbindungen beschreiben:
Beispiel 1
Synthese der Verbindung mit der Nummer 1:
Ein Gemisch von 2,5-Dimethylhexylaminhydrochlorid (3 g, 19,9 mM) und 1,96 g (22 mM) Natriumdicyanamid in 30 ml 1-Butanol wurde unter Rückfluss für 6 h umgesetzt und in Vakuum aufkonzentriert. Dies wurde in 200 ml Wasser suspendiert und mit Chloroform (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde aus Ethylacetat-N-hexan kristallisiert und ergab 3,0 g (75% Ausbeute). Nmr (CDCl₃) δ 5,3 (m, 3H), 3,6 (m, 1H), 1,6 (s, 3H), 1,6-1,4 (m, 3H), 1,3 (m, 5H) und 0,9 (d, 6). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Zu einer Druckflasche wurden 8,0 g (24,3 mM) N,N-Dodecylmethyl-1,3-propandiamindihydrochlorid, 6,23 g (34,4 mM) 1,4-Dimethylpentylcyanoguanidin und 1,5 ml Amylalkohol zugegeben. Die Flasche wurde verschlossen und auf 150°C erhitzt. Das Schmelzen begann bei etwa 110°C und das Reaktionsgemisch wurde bei 150°C für 4 h gerührt, danach wurde Ethanol zugegeben, um das Material zu lösen. Dieses Material wurde mit konzentrierter HCl auf pH 0 bis 1 angesäuert und mit Aceton präzipitiert und ergab ein weißes Material. Dieses wurde aus Isopropanol-Aceton kristallisiert und ergab die gewünschte Verbindung als einen weißen Kristall. Elementaranalyse: berechnet für C₂₅H₅₇N₆C₁₃ (549,14): C, 54,68; H, 10,65; N, 15,31; Cl, 19,37. Gefunden: C, 55,06; H, 10,44; N, 15,14; Cl, 19,10. Nmr (DMSO-d6): δ 3,7 (m, 1H), 3,3 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 2,8 (s, 3H, N-CH₃), 2,1 (b, 2H), 1,8 (b, 2H), 1,5 (b, 2H), 1,3 (m, 21H) und 0,9 (d, 6H, CH₃). LC/MS bestätigte auch die obige Struktur.
Beispiel 2
Synthese der Verbindung mit der Nummer 2:
Durch Befolgen des Verfahrens, das für die Synthese der Verbindung 1 beschrieben wird (siehe Beispiel 1 oben) mit einem Gemisch aus 0,658 g (0,658 g, 2 mM) N,N-Dodecylmethyl-1,3-propandiamindihydrochloriden und 0,346 g (2 mM) n-Hexylcyanoguanidin wurden 0,5 g (49% Ausbeute) des gewünschten Produkts erhalten. Elementaranalyse: berechnet für C₂₅H₅₈N₆C₁₃: C, 54,68; H, 10,65; N, 15,31; Cl, 19,37. Gefunden; C, 54,71; H, 10,26; N, 15,29; Cl; 19,19 Nmr (DMSO- d6): δ 3,4-2,9 (m, 8H), 2,7 (s, 3H, N-CH3), 1,9 (b, 2H), 1,7 (b, 2H), 1,5 (b, NHCH₂CH₂, 2H), 1,3. (app. s, 26H) und 0,9 (t, 3H, CH₃).
Beispiel 4
Synthese der Verbindung mit der Nummer 4:
Es wurde das gleiche Verfahren verwendet, wie für die Synthese der Verbindung 1 beschrieben (siehe Beispiel 1 oben), mit 0,73 g (2,2 mM) N,N-Dodecylmethyl-1,3-propandiamindihydrochloriden und 0,5 g (2,2 mM) Decylcyanoguanidin, und ergab 0,5 g (38,6%) des gewünschten Produkts. Elementaranalyse: berechnet für C₂₈H₆₃N₆Cl₃ (590,20): C, 56,98; H, 10,76; N, 14,24; Cl, 18,02. Gefunden: C, 56,68; H, 10,62; N, 14,19; Cl, 17,85 Nmr: (CDCl₃) δ 2,9 (N-CH₃), 2,3 (breit, 2H), 1,9 (breit, 2H), 1,7 (breit, 2H), 1,5 (s, 32H), und 1,1 (t, 6H).
Beispiel 5
Synthese der Verbindung mit der Nummer 5:
Ein Gemisch von N,N-Dodecylmethyl-1,3-propandiamindihydrochlorid (2,0 g, 6,1 mM) und 0,7 g (7,9 mM) Natriumdicyanamid wurde in 40 ml n-Butanol unter Rückfluss für 5 h umgesetzt und es wurde wässriges NaHCO₃ zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und in einer Chloroformlösung gelöst. Diese Chloroformlösung wurde nacheinander mit wässrigem NaHCO₃ und Wasser gewaschen und im Vakuum aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. Schmelzpunkt 80-81. Elementaranalyse: berechnet für C₁₈H₃₇N₅ (323,53) C, 66,83; H, 11,53; N, 21,65. Gefunden; C, 66,39; H, 11,51; N, 21,71. Nmr (CD₃OD) δ 3,2 (t, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,2 (s, 3, N-CH3), 1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), und 0,9 (t, 3H). Dieses Cyanoguanidin (0,5 g, 1,5 mM) wurde mit 0,51 g (1,5 mM) Dihydrochloridsalz von N,N-Dodecylmethyl-1,3-propandiamin in 0,5 ml Amylalkohol bei 155°C für 3 h umgesetzt und mit Aceton präzipitiert. Das Präzipitat wurde in Ethanol gelöst und mit HCl auf pH 1,0 eingestellt. Dieses wurde im Vakuum aufkonzentriert und aus Ethanol kristallisiert und ergab 0,71 g (70% Ausbeute). Elementaranalyse: berechnet für C₃₄H₇₃N₇·4HCl (726,26): C, 56,23; H, 10,69; N, 13,56; Cl 19,53. Gefunden: C, 55,86; H, 10,30; N, 13,71; Cl, 19,20. LC/MS bestätigte die obige Struktur. Nmr (DMSO-d₆) δ 3,3-2,98m, 12H), 2,7 (s, 6H, NCH₃), 1,9 (b, 4H), 1,6 (b, 4H), 1,3 (s, 36H), und 0,8 (t, 6H, CH₃).
Die Verbindungen mit der Formel (I) können einzeln, in Kombination mit einer oder mehreren anderen Verbindungen mit der Formel (I) oder in Kombination mit anderen Desinfektionsmitteln oder Konservierungsmitteln verwendet werden. Die Verbindungen können beispielsweise in Verbindung mit den polymeren quaternären Ammoniumverbindungen verwendet werden, die im US-Patent Nr. 4,407,791 beschrieben werden; der gesamte Inhalt dieses Patents ist hiermit durch Bezugnahme in der vorliegenden Beschreibung enthalten. Wie im '791-Patent beschrieben, sind diese polymeren quaternären Ammoniumverbindungen verwendbar bei der Desinfektion von Kontaktlinsen und dem Schutz von ophthalmischen Zusammensetzungen. Die am meisten bevorzugte polymere quaternäre Ammoniumverbindung ist Polyquaternium-1. Solche polymeren quaternären Ammoniumverbindungen werden normalerweise in einer Menge von etwa 0,0001 bis 0,01 Gew.%/Vol. ("w/v %") verwendet. Für das Mittel Polyquaternium-1 ist eine Konzentration von 0,001 w/v % bevorzugt.
Die Menge jeder verwendeten Verbindung hängt von dem Zweck der Verwendung ab, beispielsweise Desinfektion von Kontaktlinsen oder Schutz von pharmazeutischen Zusammensetzungen, und der Abwesenheit oder Einbeziehung von anderen antimikrobiellen Mitteln. Die für die oben beschriebenen Zwecke als notwendig bestimmten Konzentrationen können funktionell als eine "zur Desinfektion wirksame Menge" und eine "zum Schutz wirksame Menge" oder Variationen davon beschrieben werden. Die für eine Desinfektion verwendeten Konzentrationen liegen im Allgemeinen im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 0,1 w/v % ("w/v %"). Die für einen Schutz verwendeten Konzentrationen liegen im Allgemeinen im Bereich von etwa 0,00001 bis etwa 0,01 w/v %.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können wässrig oder nicht wässrig sein, sind aber im Allgemeinen wässrig. Von Fachleuten wird geschätzt werden, dass die Zusammensetzungen eine breite Vielzahl von Bestandteilen enthalten können wie etwa Tonusmittel (z.B. Natriumchlorid oder Mannit), oberflächenaktive Mittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon und Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymere), Mittel zum Einstellen der Viskosität (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose und andere Cellulosederivate) und puffernde Mittel (z.B. Borate, Citrate, Phosphate und Carbonate). Wie oben gezeigt, ist die Fähigkeit der Verbindungen mit der Formel (I), ihre antimikrobielle Wirkung in Gegenwart von solchen Mitteln beizubehalten, ein bedeutender Vorteil der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen werden so formuliert, dass sie mit dem Auge und/oder den Kontaktlinsen, die mit den Zusammensetzungen behandelt werden sollen, kompatibel sind. Fachleute werden zu schätzen wissen, dass die ophthalmischen Zusammensetzungen, die für eine direkte Anwendung am Auge vorgesehen sind, so formuliert sind, dass sie einen pH und einen Tonus besitzen, welcher mit dem Auge kompatibel ist. Dies erfordert normalerweise einen Puffer, um den pH der Zusammensetzung bei oder nahe dem physiologischen pH (d.h. 7,4) zu halten, und kann ein Tonus anpassendes Mittel erfordern (z.B. NaCl), um die Osmolalität der Zusammensetzung auf einen Wert zu bringen, welcher bezogen auf menschliche Tränen im Bereich von leicht hypotonisch bis isotonisch liegt. Dieser Bereich entspricht einer Osmolalität von etwa 220 bis etwa 320 Milliosmol pro kg Wasser ("mOsm/kg").
Die Formulierung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Kontaktlinsen (z.B. Desinfektion und/oder Reinigung) betrift ähnliche Überlegungen, ebenso wie Überlegungen, die die physikalische Wirkung der Zusammensetzungen auf die Kontaktlinsenmaterialien und das Potenzial zur Bindung oder Absorption der Bestandteile der Zusammensetzung durch die Linse betreffen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Kontaktlinsendesinfektion sind be vorzugt als wässrige Lösungen formuliert, können aber auch als nicht wässrige Lösungen formuliert sein, ebenso wie als Suspensionen, Gele usw. Die Zusammensetzungen können eine Vielzahl von Tonusmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Mitteln zur Einstellung der Viskosität und puffernde Mittel, wie oben beschrieben, enthalten.
Die oben beschriebenen Zusammensetzungen können zur Desinfektion von Kontaktlinsen verwendet werden, entsprechend den Verfahren, welche Fachleuten bekannt sind. Insbesondere werden die Linsen zuerst aus den Augen des Patienten entfernt und werden dann für eine Zeit, die zur Desinfektion der Linsen ausreicht, in die Zusammensetzungen eingetaucht. Dieses Eintauchen wird normalerweise durch Einweichen der Linsen in einer Lösung über Nacht (d.h. ungefähr 6-8 h) durchgeführt. Die Linsen werden dann gespült und im Auge platziert. Vor dem Eintauchen in die Desinfektionszusammensetzungen werden die Linsen bevorzugt auch gereinigt und gespült.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren können in Verbindung mit verschiedenen Arten von Kontaktlinsen verwendet werden, einschließlich sowohl von Linsen, die im Allgemeinen als "hart" eingestuft werden, als auch Linsen, die im Allgemeinen als "weich" eingestuft werden.
Die Verbindungen mit der Formel (I) können auch in verschiedenen Arten von pharmazeutischen Zusammensetzungen als Konservierungsmittel enthalten sein, um vor einer mikrobiellen Kontamination der Zusammensetzungen zu schützen. Diese Arten von Zusammensetzungen, welche durch die Verbindungen mit der Formel (I) geschützt werden können, umfassen: ophthalmische pharmazeutische Zusammensetzungen wie etwa topische Zusammensetzungen, die bei der Behandlung eines Glaukoms, von Infektionen, Allergien oder einer Entzündung verwendet werden; das Ohr betreffende pharmazeutische Zusammensetzungen wie etwa topische Zusammensetzungen, die bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen oder einer Entzündung des Ohrs verwendet werden; Zusammensetzungen zur Behandlung von Kontaktlinsen wie etwa Reinigungsprodukte und Produkte zur Verbesserung des Augenkomforts von Patienten, die Kontaktlinsen tragen; andere Arten von ophthalmischen Zusammensetzungen wie etwa Augengleitprodukte, künstliche Tränen, Adstringenzien u.s.w.; dermatologische Zusammensetzungen wie etwa entzündungshemmende Zusammensetzungen, ebenso wie Shampoos und andere kosmetische Zusammensetzungen und verschiedene andere Arten von pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die vorliegende Erfindung ist nicht beschränkt im Hinblick auf die Arten der pharmazeutischen Zusammensetzungen, in welchen die Verbindungen mit der Formel (I) als Konservierungsmittel enthalten sein können, aber die Verbindungen sind besonders nützlich beim Schützen von ophthalmischen und das Ohr betreffende Zusammensetzungen vor einer mikrobiellen Kontamination. Die Verbindungen sind insbesondere nützlich in diesen Arten von Zusammensetzungen aufgrund der Fähigkeit der Verbindungen, bei sehr geringen Konzentrationen eine schützende Wirkung aufzuweisen, ohne sich nachteilig auf die ophthalmischen Gewebe und Ohrgewebe auszuwirken.
Die folgenden Beispiele sind bereitgestellt, um die Verwendung der Verbindungen mit der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen weiter zu veranschaulichen und die antimikrobielle Wirkung der Verbindungen zu demonstrieren.
Beispiel 6
Die folgende Formulierung stellt ein Beispiel einer erfindungsgemäßen Desinfektionslösung für Kontaktlinsen dar. In dieser Formulierung wirken die erfindungsgemäßen Aminobiguanidverbindungen so, dass die Formulierung während der Lagerung vor einer mikrobiellen Kontamination geschützt wird. Die Verbindungen wirken auch als ein aktives Desinfektionsmittel, wenn die Formulierung auf Kontaktlinsen aufgetragen wird.

Bestandteil Konzentration (w/v %)

Verbindung 0,0005

Sorbit 1,2

AMP-95^TM 0,45

Natriumcitrat 0,65

Natriumchlorid 0,1

Borsäure 0,6

EDTA 0,05

Tetronic 1304^TM 0,05

gereinigtes Wasser q.s. 100

HCl/NaOH q.s. pH 7,8
In der vorhergehenden Formulierung soll der Begriff "Verbindung" ein beliebiges Aminobiguanid mit der Formel (I) darstellen. Die Formulierung ist eine wässrige isotonische Lösung. Die Lösung kann hergestellt werden durch aufeinanderfolgendes Lösen jedes Bestandteils in Wasser und Einstellen des pH der resultierenden Lösung, falls notwendig.
Beispiel 7
Die folgende Formulierung stellt ein anderes Beispiel einer erfindungsgemäßen Desinfektionslösung für Kontaktlinsen dar:

Bestandteil Konzentration (w/v%)

Verbindung 0,001

Borsäure 0,58

Natriumborat 0,18

Dinatrium-EDTA 0,05

Natriumchlorid 0,49

gereinigtes Wasser q.s. 100

NaOH/HCl q.s. pH 7,0
Die vorhergehende Formulierung ist eine wässrige isotonische Lösung. Sie kann auf die gleiche Art und Weise hergestellt werden wie die Lösung in Beispiel 6 oben.
Beispiel 8
Die antimikrobielle Wirkung der Lösung von Beispiel 6, welche 0,0005 w/v % des Aminobiguanids enthält, das oben als Verbindung mit der Nummer 1 identifiziert wird, wurde bezogen auf drei Schlüsselorganismen bewertet. Die Bewertung wurde durchgeführt durch Bestimmung des Ausmaßes, in welchem die Lösung eine Anfangspopulation von etwa 10⁶/ml Mikroorganismen während der Zeit verringerte. Die Ergebnisse waren folgendermaßen:
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Aminobiguanide mit der Formel (I) eine starke antimikrobielle Wirkung aufweisen.
Beispiel 9
Die antimikrobielle Wirkung der Lösung von Beispiel 7, welche 0,0005 w/v% der Verbindung mit der Nummer 1 enthält, wurde ebenso bewertet unter Verwendung des im Wesentlichen gleichen Verfahrens wie in Beispiel 8 oben beschrieben. Die Ergebnisse waren wie folgt:
Diese Ergebnisse demonstrieren weiter die starke antimikrobielle Wirkung der erfindungsgemäßen Aminobiguanide.
Beispiel 10
Die antimikrbielle Wirkung der Verbindung Nummer 1 mit einer Konzentration von 0,0005 w/v% in Wasser wurde ebenso bewertet. Die Ergebnisse waren wie folgt:
Diese Ergebnisse zeigen, dass die antimikrobielle Wirkung der in den Beispielen 8 und 9 oben untersuchten Lösungen eher dem erfindungsgemäßen Aminobiguanid (d.h. der Verbindung mit der Nummer 1) als den anderen Bestandteilen der Lösungen zuzuschreiben ist.
Ein Vergleich der Wirkung der Verbindung Nummer 1, die in einem Vehikel mit destilliertem Wasser enthalten ist mit der Wirkung der Verbindung Nummer 1, die in gepufferten isotonischen Lösungen enthalten ist, zeigt, dass die Aminobiguanide der vorliegenden Erfindung ihre antimikrobielle Wirkung beibehalten, wenn sie in Gegenwart von Natriumchlorid und anderen Arzneimittelträgern verwendet werden, welche gewöhnlich in pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sind. Diese Beibehaltung der Wirkung ist ersichtlich aus einem Vergleich der antimikrobiellen Wirkung, die in den Beispielen 8 und 9 gezeigt wird, mit der antimikrobiellen Wirkung, die in Beispiel 10 gezeigt wird.

Claims

Sterile pharmazeutische Zusammensetzung zur Desinfektion einer Kontaktlinse, umfassend: eine Verbindung mit der folgenden Formel
in einer Menge, welche zur Desinfektion der Linse wirksam ist, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀), Aryl, Arylalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl), Aryloxyalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀), Aryl Arylalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl), Aryloxyalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); und X Alkyl (C₂-C₂₀) ist, welches gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten umfasst, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl (C₃-C₂₀), Aryl, Arylalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl) und Aryloxyalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl); oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, und einen wässrigen Träger dafür.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); R², R³ und R⁴ ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₂-C₁₀) und Alkyl (C₂-C₁₀), welches mit Cycloalkyl (C₃-C₂₀) substituiert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R¹ Alkyl (C₃-C₂₀) ist; R², R³ und R⁴ ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₂₀); und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₂-C₁₀) und Alkyl (C₂-C₁₀), welches mit Cycloalkyl (C₃-C₂₀) substituiert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin X Propyl ist, R¹ Methyl ist, R² Dadecyl ist, R³ Wasserstoff ist und R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1,4-Dimethylpentyl, Heptyl, Decyl und N-Methyl-N-Dodecylaminopropyl.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin R¹ Methyl ist, R² Dodecyl ist, R³ Wasserstoff ist und R⁴ 1,4-Dimethylpentyl ist und X Propyl ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Zusammensetzung eine wässrige Lösung ist und die Konzentration der Verbindung in der Lösung im Bereich von 0,0001 bis 0,1 % (w/v) liegt.
Verfahren zur Desinfektion einer Kontaktlinse, welches das Tränken der Linse in einer wässrigen Desinfektionslösung für eine Zeit umfasst, welche zur Desinfektion der Linse ausreichend ist, wobei die Lösung umfasst: eine Verbindung mit der folgenden Formel
in einer Menge, welche zur Desinfektion der Linde wirksam ist, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀), Aryl, Arylalkyl, (C₃-C₂₀-Alkyl), Aryloxyalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀), Aryl Arylalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl), Aryloxyalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); und X Alkyl (C₂-C₂₀) ist, welches gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten umfasst, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl (C₃-C₂₀), Aryl, Arylalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl) oder Aryloxyalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl); oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, und einen wässrigen Träger dafür.
Verfahren nach Anspruch 7, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); R², R³ und R⁴ ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₂-C₁₀) und Alkyl (C₂-C₁₀), welches mit Cycloalkyl (C₃-C₂₀) substituiert ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon
Verfahren nach Anspruch 8, worin R¹ Alkyl (C₁-C₂₀) ist; R², R³ und R⁴ ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₂₀); und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₂-C₁₀) und Alkyl (C₂-C₁₀), welches mit Cycloalkyl (C₃-C₂₀) substituiert ist.
Verfahren nach Anspruch 9, worin X Propyl ist, R¹ Methyl ist, R² Dodecyl ist, R³ Wasserstoff ist und R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1,4-Dimethylpentyl, Heptyl, Decyl und N-Methyl-N-Dodecylaminopropyl.
Verfahren nach Anspruch 10, worin R¹ Methyl ist, R² Dodecyl ist, R³ Wasserstoff ist, R⁴ 1,4-Dimethylpentyl ist und X Propyl ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, worin die Lösung eine oder mehrere Verbindungen mit der Formel (I) in einer Konzentration im Bereich von 0,0001 bis 0,1 % (w/v) enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 12, worin die Lösung eine Osmolalität von 220 bis 320 OmOsm/kg aufweist.
Verbindung mit der folgenden Formel
worin: R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₂-C₁₀) und Alkyl (C₂-C₁₀), welches mit Cycloalkyl (C₃-C₂₀) substituiert ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 14, worin R¹ Alkyl (C₁-C₂₀) ist, und R², R³ und R⁴ ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl (C₁-C₂₀).
Verbindung nach Anspruch 15, worin X Propyl ist, R¹ Methyl ist, R² Dodecyl ist, R³ Wasserstoff ist und R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1,4-Dimethylpentyl, Heptyl, Decyl und N-Methyl-N-Dodecylaminopropyl.
Verbindung nach Anspruch 16, worin R¹ Methyl ist, R² Dodecyl ist, R³ Wasserstoff ist und R⁴ 1,4-Dimethylpentyl ist und X Propyl ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung mit der folgenden Formel
in einer Menge, welche wirksam ist zum Schutz vor einer mikrobiellen Kontamination, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀), Aryl, Arylalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl), Aryloxyalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀), Aryl Arylalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl), Aryloxyalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); und X Alkyl (C₂-C₂₀) ist, welches gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten umfasst, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl (C₃-C₂₀), Aryl, Arylalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl) oder Aryloxyalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl); oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); R², R³ und R⁴ ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₂-C₂₀) und Alkyl (C₂-C₁₀), welches mit Cycloalkyl (C₃-C₂₀) substituiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R¹ Alkyl (C₁-C₂₀) ist und R², R³ und R⁴ ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₂₀).
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin X Propyl ist, R¹ Methyl ist, R² Dodecyl ist, R³ Wasserstoff ist und R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1,4-Dimethylpentyl, Heptyl, Decyl und N-Methyl-N-Dodecylaminopropyl.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin R¹ Methyl ist, R² Dodecyl ist, R³ Wasserstoff ist und R⁴ 1,4-Dimethylpentyl ist und X Propyl ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 22, worin die Zusammensetzung eine oder mehrere Verbindungen mit der Formel (I) mit einer Konzentration von 0,00001 bis 0,01 % (w/v) enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, worin die Zusammensetzung eine ophthalmische Zusammensetzung ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, worin die Zusammensetzung zur Behandlung von Kontaktlinsen verwendet wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 22, worin die Zusammensetzung eine wässrige ophthalmische Zusammensetzung ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 22, worin die Zusammensetzung eine wässrige Lösung ist und zur Behandlung von Kontaktlinsen verwendet wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 22, worin die Zusammensetzung eine das Ohr betreffende Zusammensetzung ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 22, worin die Zusammensetzung eine dermatologische Zusammensetzung ist.
Verfahren zum Schützen einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor einer mikrobiellen Kontamination, welches das Einbringen einer Verbindung mit der folgenden Formel
in die Zusammensetzung umfasst, in einer Menge, welche zum Schutz der Zusammensetzung wirksam ist, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀), Aryl, Arylalkyl, (C₃-C₂₀-Alkyl), Aryloxyalkyl, (C₃-C₂₀-Alkyl) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀), Aryl Arylalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl), Aryloxyalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); und X Alkyl (C₂-C₂₀) ist, welches gegbenenfalls einen oder mehrere Substituenten umfasst, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl (C₃-C₂₀), Aryl, Arylalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl) oder Aryloxyalkyl (C₃-C₂₀-Alkyl); oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verfahren zum Schützen einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 30, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); R², R³ und R⁴ ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₂₀), Aminoalkyl (C₁-C₂₀) und Cycloalkyl (C₃-C₂₀); und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (C₂-C₁₀) und Alkyl (C₂-C₁₀), welches mit Cycloalkyl (C₃-C₂₀) substituiert ist.
Verfahren zum Schützen einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 31, worin R¹ Alkyl (C₁-C₂₀) ist und R², R³ und R⁴ ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl (C₁-C₂₀).
Verfahren zum Schützen einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 32, worin X Propyl ist, R¹ Methyl ist, R² Dodecyl ist, R³ Wasserstoff ist und R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1,4-Dimethylpentyl, Heptyl, Decyl und N-Methyl-N-Dodecylaminopropyl.
Verfahren zum Schützen einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 33, worin R¹ Methyl ist, R² Dodecyl ist, R³ Wasserstoff ist und R⁴ 1,4-Dimethylpentyl ist und X Propyl ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 34, worin die Zusammensetzung eine oder mehrere Verbindungen mit der Formel (I) mit einer Konzentration im Bereich von 0,00001 bis 0,01 % (w/v) enthält.
Verfahren nach Anspruch 35, worin die Zusammensetzung eine ophthalmische Zusammensetzung ist.
Verfahren nach Anspruch 36, worin die Zusammensetzung zur Behandlung von Kontaktlinsen verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 34, worin die Zusammensetzung eine wässrige ophthalmische Zusammensetzung ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 34, worin die Zusammensetzung eine wässrige Lösung ist und zur Behandlung von Kontaktlinsen verwendet wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 30 bis 34, worin die Zusammensetzung eine das Ohr betreffende Zusammensetzung ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 30 bis 34, worin die Zusammensetzung eine dermatologische Zusammensetzung ist.