TW516960B

TW516960B - Aminobiguanides and the use thereof to disinfect contact lenses and preserve pharmaceutical compositions

Info

Publication number: TW516960B
Application number: TW087121182A
Authority: TW
Inventors: Joonsup Park; Nissanke L Dassanayake; Nathaniel D Mcqueen; Ronald L Schlitzer
Original assignee: Alcon Lab Inc
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-18
Publication date: 2003-01-11
Also published as: DE69825625T2; US6916958B2; US6664294B1; CA2309172A1; AU1941599A; ES2226198T3; WO1999032158A2; JP4027595B2; ZA9811445B; HK1029290A1; BR9814299A; ATE273031T1; NZ505742A; JP2001526090A; DE69825625D1; US20040063791A1; WO1999032158A3; KR20010033339A; AR016708A1; EP1042007A2

Description

516960 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（1) i明背景本發明為具有抗微生物活性之胺基縮二胍，及這些胺基縮二胍用於藥學組成物的用法。更特別的，本發明為主題胺基縮二胍用於組成物的用法，及其用於消毒隱形眼鏡的方法，和這些化合物用於保存各種藥學組成物，特別是眼用的和耳用的藥學組成物，避免微生物污染的用法。隱形眼鏡在正常戴用時，會暴露於多種的微生物，而很快地受到污染。因此，鏡片定期的清潔和消毒是必需的。雖然不同種類的鏡片和鏡片處理系統的清潔和消毒次數可能有所不同，但是通常都是必須每天清潔和消毒的。沒有適當的清理和消毒，鏡片會造成很多的問題，可能只是在鏡片戴用時覺得不舒服，到嚴重的眼睛感染。特別劇毒的i生物’例如仏⑼而所⑽似，會引起的眼睛的感染’如果沒有治療或在治療生效前，變成更嚴重的情況，可能會失去受感染的眼睛。因此，病人依照眼科醫生或眼科學者處方的處理方式，消毒他們的隱形眼鏡是非常重要的。不過’病人常常不會遵照處方的處理方法。許多病人發現這些處理方法不容易瞭解及/或太複雜，因此不遵從該方法的作法。另外的一些病人對該處理方法有負面的經驗，例如眼睛對消毒劑感到不舒服，因而沒有定期的消毒鏡片’或者不明白於處方的處理方法。在每一種情況下，眼睛的感染都可能更為惡化。不論各種不同隱形眼鏡消毒系統，例如加熱，過氧化 ----------I 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .

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氫，和其他的化學試劑的可行性如何，仍然有需要一種改良的處理方法，該方法要是：1)簡單使料，2)具有強力的抗微生物活性，及3)無毒性的（也就是說，不與鏡片材料結合造成眼睛刺激的）。同時也需要-種在用於含有鹽類（如，氯化納）和其他組成物的處理隱形眼鏡的組成份中，仍然可維持抗微生物活性的化學肖毒試劑。例如，美國專利案第4,438,011號（Howes)中，說明離子成分，如氯化物’會抑制縮二胍洗必太（biguanide心細池㈣的抗微生物活性’並說明這些離子成分的濃度必須有所限制，以維持足夠的消毒隱形眼鏡的抗微生物活性。同時也需要一種改良的藥學組成物保存方法，使該組成物避免微生物的污染。這種需求在眼用的和耳用的組成物中是特別普遍的。抗微生物試劑用於保存水性眼用和耳用的組成物，在眼睛和耳朵組織無毒的濃度時，必須要能有效地預防組成物受微生物污染。本發明是要滿足上述的需求。發明摘要

i線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 • n 1 n n ϋ* t聲沪才I鈐員、一

本發明為一些具有抗微生物活性之胺基縮二胍，及含有一個或更多個這些胺基縮二胍之藥學組成物，用以保存該組成物，使其避免受到微生物污染。本發明也是該標題胺基縮二胍用於消毒隱形眼鏡的用法。本發明胺基縮二胍在很低的濃度，也具有極佳的抗微生物活性。這些化合物甚至在諸如食鹽溶液之含鹽類介質的存在下，也保有極佳的抗微生物活性。在氯化鈉和其他本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 516960 A7 R7 圓圆丨五、發明說明（3) 鹽類的存在下也還保留有抗微生物活性是很有意義的，因為這些鹽類通常會存在於藥學組成物中。例如，氯化鈉和其他的鹽類^⑦用來調節眼用組成物的滲透壓，使該組成物與人類眼淚等壓。氯化鈉或其他鹽類也可能存在於水性的耳用組成物中。而且，用於處理隱形眼鏡之組成物常常含有清潔劑或其他成分，也可能對抗微生物劑的活性有負面的影響。本發明胺基縮二胍，甚至在鹽類和藥學組成物的其他成分存在下，也可以維持高抗微生物活性的能力是本發明的一個重要特性。較佳實施例的說明本發明胺基縮二脈化合物具有下式·· • —I — I · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · R· 2 I r2—n—x ——nh-

NH

Rt3 »NH——C——W——r4 (I) 其中：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R ’ R2 ’ R3和R4是相同的或不同的’其係擇自氫，烧基（<^至<：2{))，胺烷基（<：1至(：2())，芳基，芳烷基（(^至^。） ’芳氧烧基（c3至C20)及環烷基（C#C2{));X為烷基（C4C2。） ’任擇地包含有一個或更多個取代基，該取代基係擇自由環烷基（C3至c2C))，芳基，芳烷基（(^至^。)和芳氧烷基（c3 至C2c))所組成之族者。在前述R1，R2，R3，R4和X取代基的定義中，烷基可 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 516960 A7 B7 五、發明說明（4) 以是飽和的或不飽和的，也可以是直鍵的或分支鍵的，戶斤有的非氫基團可以包含有一個或更多個異原子。本發明化合物也包括式（I)化合物藥學可接受的鹽類。較佳的式（I)化合物為，其中之R1，R2，R3和R4係擇自由氫，烷基（(^至匕。），胺烷基（(^至（：2())和環烷基（(：3至(：2()) 所組成之族者，及X係擇自由烷基（C2至C2G)和以一個或更 g 多個環烷基（C3至C2。)取代之烷基（<：2至(：2())。最佳的化合物為，其中之R1，R2，R3和R4為氫或（^至 Cm烧基’及X為C：2至C1Q烧基，或包含有一個或更多個環烧基（C3至C：2。）取代基之C：2至C1G烷基。這些化合物的實例列於下列的表格：化緣編號 Ri R2 R3 R4 X 1 ch3 CH3(CH2)n H 1，4-二甲基戊基 (CH2)3 2 ch3 CH3(CH2)n H 庚基 (ch2)3 3 ch3 CH3(CH7)u H 苯曱基 (ch2), 4 ch3 CH3(CH2)n H WE (CH2), 5 ch3 CH3(CH2)n H N-甲基十二胺丙基 (CH2)3 化合物中X為丙基，R1為曱基，R2為十二烷基，y 氫，及R4為1，4-一曱基戊基（也就是，化合物1)是最佳的 ⑴化合物。式⑴化合物可採用如下列的反應圖示合成：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 7 --------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I 516960 A7 B7五、發明說明（5)

合成式（I)化合物適當的方法再以下列的實例做進一步的說明，說明一些較佳的化合物合成方法：實例1 化合物1號之合成： •2HCI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c clz Η Ν i

NH

NK 2,5-二曱基己胺鹽酸鹽（3g，19.9mM)和 1.96g(22mM) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 516960 A7 B7 五、發明說明（6) 一氰胺納溶於30ml 1-丁醇之混合物迴流反應6小時，並減壓濃縮。懸浮於200ml水，並以氯仿（2x200ml)萃取。有機層以水洗，以MgS04乾燥，並減壓濃縮。殘餘物從乙酸乙酯-正-己烷結晶，得到3.0g(75%收率）。Nmr(CDCl3) : 5 5.3(m，3H)，3.6(m，1H))，1.6(s , 3H)，1.6_1.4(m，3H) ，1.3(m，5H)，及0.9 (d，6H)。此物質不再純化，直接使用。在壓力瓶中加入8.0g(24.3mM)N，N-十二烷基甲基-1，3-丙二胺二鹽酸鹽，6.23g(34.4mM)l，4-二甲基戊基氰基胍和1.5mL戊醇。封好瓶子，並加熱至150°C。反應混合物在大約110。〇開始熔融，在150°C攪拌4小時。而後加入乙醇以溶解該物質。此物質以濃HC1酸化至pH(M，並以丙酮沈澱，得到白色的物質。由異丙醇-丙酮結晶得到所要的化合物，白色的結晶。元素分析：C25H57N6C13(549.14) 計算值：C，54,68 ; Η，10.65 ; N，15.31 ; Cl，19.37。測定值：C，55.06 ; Η，10.44 ; N，15·14 ; α，19.10。 Nmr(DMSO-d6) : 3.7(m，1H)，3.3(m，4H)，3.0(m，2H) ，2.8(s，3H，N-CH3)，2.1(b，2H)，1.8(b，2H)，1.5(b， 2H)，1.3(m，21H)，及 0.9(d，6H，CH3)。LC/MS 結果也確認上述構造。實例2 化合物2號之合成： 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 516960 A7 B7 五、發明說明（7)

NH c 12

•HCI N

NH

.2HC! NH NH

R

R 以說明於化合物1合成方法的步驟（參考上述實例υ，由 0.6588(0.6583，2111]\4)队1^-十二甲基-1，3-丙二胺二鹽酸鹽和0.346g(2mM)正-己基氰基胍混合物，得到所要的產物 ’ 0.5g(49%收率）。元素分析：C25H58N6C13計算值：c，54.68 ;Η，10.65 ; N，15.31 ; C1，19.37。測定值：c，54.71 ;Η，10.26 ; Ν，15.29 ; C卜 19.19。Nmr(DMSO-d6) : 5 3.4-2.9 (m，8H)，2.7(s，3H，N-CH3)，1.9(b，2H)，1.7(b ，2H)，1.5(b，NHCH2CH2，2H)，1.3(app· s，26H)，及 0.9 (t，3H，CH3)。實例3 化合物3號之合成： ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

C 12 HCI N I i

NH

2HCI

NH

NH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） NH i. l\

NH

O 10 516960 A7 .—___B7____ 五、發明說明（8)

14.3g(0.1M)苯甲胺鹽酸鹽與8.9g(0.1 M)二氰胺鈉在 100ml正-丁醇，150QC反應5小時。以50ml水處理。合併的有機層依序以〇· lNHCl(2x50ml)和水（1x50ml)洗，並減壓濃縮，得到的黏稠物質以乙酸乙酯溶取。以MgS04乾燥，從乙酸乙酯-己烷結晶，得到13g(75%收率）。m.p.95-100〇C 。不再純化，直接用於下面的反應。以說明於化合物1合成方法相同的步驟，由0.987g(3mM)N，N，十二曱基-i，3-丙二胺二鹽酸鹽和0.678g (3.9mmol)上述氰基脈，得到所要的化合物。元素分析·· C25H49N6C13計算值·· C，55.60 ; Η ，9.14 ; Ν，15.56 ; C，19.69。測定值：C，55.32 ; Η，9.25 ;Ν，15.53 ; C，19·36。Nmr(DMSO-d6) (5 7.35(app. s， C6H5，5H)，4.4(s，2H，CH2C6H5)，3.2(t，2H)，3.0(broad ，4H)，2.7(s，3H，N-CH3)，1.9(m，2H)，1.6(t，3H)，1.3(app· s，18H)，及0.9(t，3H，CH3-CH2)。 • 實例4 化合物4號之合成： •2HC1 -------------裝--------訂—--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

NH

•HCI C4

C 12 Ν

NH

NH 土本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 11 516960 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9) 以說明於化合物1(參考上述實例1)合成方法相同的步驟，由0.73g(2.2mM)N，N-十二甲基-i，3-丙二胺二鹽酸鹽和〇.5g(2.2mM)癸基氰基胍，得到0.5g(38.6%)所要的產物。元素分析：C28H63N6C13(590.20)計算值：C，56.98; H，10.76 ;N，14.24 ; C1，18·02。測定值：C，56.68 ; Η，10.62 ;N，14.19;Cl，17.85〇Nmr(CDCl3) 5 2.9(N-CH3)，2.3(broad ，2H)，1.9 (broad，2H)，1.7(broad，2H)，1.5(s，32H)，及 l.l(t，6H) 0 實例5 化合物5號之合成：

.2HCI 上、ΝΗ ΝΗ 、ΝΗ/\^χΙΝ HCI 扣丨 \12 Ν，Ν-十二甲基-1，3-丙二胺二鹽酸鹽（2.0 g，6.1mM)和 0.7g(7.9mM)二氰胺鈉之混合物，在40ml正-丁醇中迴流反應5小時，加入NaHC03水溶液。分離有機層，溶解於氯仿溶液。此氯仿溶液依序以NaHC03水溶液和水洗，減壓濃縮。殘餘物從甲醇結晶。m.p.80-81QC。元素分析： C18H37N5(323.53)計算值：C，66.83 ; Η ’ 1L53 ; N，21.65 。測定值：C，66.39 ; Η，11.51 ; Ν，21.71。Nmr(CD30D) 5 3.2(t，2H)，2·4(ιη，4H)，2.2(s，3H，N-CH3)，1.7(m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 ------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T---------^wi. 516960 五、 A7 B7 發明說明（10) ，2H)，1.5(m，2H)，1.3(s，18H)，及 0.9(t，3H)。此氰基胍（0.5§，1.511^)與〇.51§(1.511^)队1十二曱基-1，3-丙二胺二鹽酸鹽在0.5ml戊醇，155°C反應3小時，以丙酮沈澱。沈澱物溶解於乙醇，以HC1調整為pH 1.0。減壓濃縮，並從乙醇結晶，得到〇.71g(70%收率）。元素分析：

C34H73N7.4HC1(726.26)計算值：C，56.23 ; Η，10.69 ; N ，13.56 ; Cl，19.53。測定值：C，55.86 ; Η，10.30 ; Ν ，13·71 ; Cl，19.20。LC/MS結果可確認上述構造。 Nmr(DMSO-d6) 5 3.3-2.9(m，12H)，2.7(s，6H，NCH3) ，1.9(b，4H)，1.6 (b，4H)，1.3 (s，36H)，及〇.8(t，6H ，CH3) 〇式（I)化合物可單獨地使用，與一個或更多個其他的式（I)化合物一起使用，或與其他的消毒劑或防腐劑一起使用。例如，本化合物可以與說明於美國專利案第 4,407,791號的聚合性季銨化合物一起使用；該專利案之全部内容附加於本說明書作為參考資料。如‘791專利案的說明，這些聚合性季銨化合物可用於消毒隱形鏡片，及保存眼用組成物。最佳的聚合性季銨化合物為聚季胺_ 1 (polyquaternium- i)。通常這些聚合性季銨化合物的用量是〇·麵至〇.〇1%重量/體積（“w/v%”）比。就聚季胺-】而言，O.OOlw/v%濃度是較佳的。各化合物的用量決定於使用的目的，如，隱形眼鏡之消毒或藥學組成物之保存，及是否右一、及疋否有其他抗微生物試劑的存在。經測定用於上述目的所雪i 厅而要的浪度可功能性的說明 ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 13 516960 五、發明說明（u) 為、^毒有效用量，，和“保存有效用量，，或其變化的用詞。用於消毒的濃度通常是大約0 000l至大約〇 · iw/v%(“w/v%，” 。用於保存的濃度通常是大約0.00001至大約0.01w/v%。本t月組成物可以是水性的或非水性的，但通常是水 f生的通〒;在熟悉文獻的人而言，該組成物可包含有多種成刀例如等壓试劑（如，氣化納或甘露醇），界面活性劑 (如，聚乙烯^各網和聚氧乙稀/聚氧丙烯基共聚物），黏度調節劑（如’㈣基甲基纖維素和其他的纖維素衍生物）及緩衝劑（如，硼酸鹽，檸檬酸鹽，磷酸鹽和碳酸鹽）。如上面的忒明，式⑴化合物在這些試劑存在下仍保留有抗微生物活性是本發明一個有意義的優點。本發明眼用組成物的配方要與眼睛及/或以組成物處理的隱形眼鏡相容。對熟悉文獻的人而言，直接應用於眼睛的眼用組成物的配方中，pH和滲透壓要與眼睛相容。這通常需要緩衝液使組成物pH維持於或接近生理pH(也就是，7.4)，且可能需要一個滲透壓調整劑（如，Na(：i)，使滲透壓維持於相對於人類眼淚的略低壓至等壓。這滲透壓濟範圍相當於約220至約320毫每公斤水滲透壓克分子 (“mOsm/kg”）的滲透壓。慧財產局員工消費社印製訂處理隱形眼鏡（如，消毒及/或清潔）的組成物配方也要有類似的考量，及組成物對隱形眼鏡材料物理性質影響的考量，鏡片結合或吸收組成物組成份的可能性。本發明隱形眼鏡消毒組成物較佳的是配方為水性的溶液，但也可以配方為非水性溶液，及懸浮劑，膠劑等等。組成物可以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 516960

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1¾ 如上述的說明，包含有多種滲透壓劑，界面活性劑，黏度調整劑和緩衝劑。上面說明的組成物可依照一般文獻已知的方法，用於消毒隱形眼鏡。更特別的是，鏡片先由病人眼睛移去，浸泡於組成物中足以消毒鏡片的一段時間。通常是將鏡片在溶液中浸泡過夜（也就是，大約六到八小時）而完成浸泡。將鏡片潤濕洗淨後放進眼睛。在浸泡於消毒組成物之前，鏡片最好先清理並潤濕。本發明組成物和方法可以和各種形態的隱形眼鏡合用 ’包括通常稱為“硬式”的鏡片和“軟式，，的鏡片。式（I)化合物也可以包括各種形態的藥學組成物作為防腐劑，以避免組成物的受微生物污染。可用式⑴化合物保存的組成物形態包括：眼用的藥學組成物，例如用於治療青光眼，感染，過敏症或發炎的局部用組成物；耳用的藥學組成物，例如用於治療耳朵細菌感染或發炎的局部用組成物；處理隱形眼鏡的組成物，例如清潔產品和增加戴用隱形眼鏡病人眼睛舒適度的產品；其他形式的眼用組成物，例如眼睛的潤滑產物，人工眼淚，收斂劑等等；皮膚用組成物，例如抗炎組成物，及洗髮精和其他的美容組成物；及多種其他形式的藥學組成物。本發明並不限制於可能包含式⑴化合物作為防腐劑之藥學組成物，同時也包括特別有用於保存眼用的和耳用的組成物避免受微生物污染的化合物。特別有用於組成物的這些形式的化合物是由於這些化合物在很低濃度就呈現本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ ϋ Hi n n n I If 1_1 I · emmmt Mm— ϋ· ·ϋ 1_ n ϋ 一 I n a·— 1 n n tm— n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 516960 A7 B7 五、發明說明（13) 防腐劑效果，而沒有傷害眼睛和耳朵組織。下列的實例進一步說明式（I)化合物用於藥學組成物的用法’並證實化合物的抗微生物活性。實例6 下列的配方是本發明隱形眼鏡消毒溶液的實例。在此配方中，本發明胺基縮二胍化合物作為儲存期間避免微生物污染的保存配方。該化合物也在配方用於隱形眼鏡時，作為活性消毒劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 痤齊印皆i讨戔笱員1.消費合阼Fi印製成分化合物山梨糖醇 AMP-95™

檸檬酸鈉氯化鈉硼酸 EDTA

Tetronic 1304™ 純水 HCl/NaOH 濃度（w/v%) 0.0005 1.2 0.45 0.65 0.1 0.6 0.05 0.05 適量，100 適量，pH 7.8 在前述的配方中，“化合物”是代表任何一個式（I)胺基縮二胍。該配方為水性的等壓溶液。該溶液的製備方法，可以依序溶解各成分於水中，如果需要，調整得到溶液的 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 516960 A7 B7 五、發明說明（14) pH。實例例：下面的配方是另外一個本發明隱形眼鏡消毒溶液的實成分濃度（w/v%) 化合物 0.001 硼酸 0.58 硼酸鈉 0.18 EDTA 二鈉 0.05 氯化納 0.49 純水適量， 100 NaOH/HCl 適量， ρΗ7·0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 前面的配方是水性的等壓溶液。可用上述實例6溶液相同的方法製備。實例8 以三種主要微生物評估含有0.0005w/v% 1號化合物胺基縮二胍的實例6溶液之抗微生物活性。評估方法是測定溶液總共減少約106/mL微生物分佈的程度。其結果如下：微生物 Log,小時減少量 Candida albicans 2.1 Serratia marcescens 3.9 Staphylococcus aureus 3.7

L 量少減寺 ο 1 9 這些結果證實式（I)胺基縮二胍具有強力的抗微生物活 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 516960 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（15) 性。實例9 含有0.0005w/v%l號化合物的實例7溶液之抗微生物活性，也是以基本上與說明於上述實例8相同的步驟評估。其結果如下：微生物 Logi()6小時減少量 Logi()24小時減少量 Candida albicans 1.4 4.0 Serratia marcescens 3.0 4.8 Staphylococcus aureus 3.4 4.6 這些結果再度證實本發明胺基縮二胍的強力抗微生物活性。實例10 再評估濃度為0.0005w/v%l號化合物水溶液之抗微生物活性。其結果如下：微生物 Logi()6小時減少量Log i()24小時減少量 Candida albicans 2.1 3.8 Serratia marcescens 5.5 3.9 Staphylococcus aureus 4.1 6.0 這些結果證實上面測試的實例8和實例9溶液的抗微生物活性是由於本發明胺基縮二胍（也就是1號化合物），而非溶液的其他組成份。比較1號化合物在蒸餾水載劑中的活性和1號化合物在緩衝等壓溶液中的活性，顯示本發明胺基縮二胍在氯化鈉和其他一般包含於藥學組成物的賦型劑存在下仍然保有其抗微生物活性。比較實例8和實例9抗微生物活性和實例10 的抗微生物活性，很明顯的呈現活性的維持。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 tr---------

Claims

516960 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍補充 φ 第87丨是118?終專彩f請案申請專利範圍修正本 ____——_一J 91 年 00 月 1 · 一種用於消毒隱形眼鏡的無菌藥學組成物，其包含一呈有效消毒鏡片之含量，具下式之化合物： R2——N—X NH NH 〇3II II Γ 4 一 NH——C-N——r4 (I) 其中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ— R1係擇自由下列所構成之群組：烷基（(^至^❹）、胺烷基（(^至匸^)、芳基、芳烷基（c3sC2g)、芳氧烷基（C3 至C2G)與環烧基（匚3至c2Q；); R、R3及R4為相同或相異，其係擇自於由下列所構成之群組：氫、烷基、胺烷基(^1至(：：20、芳基 ·· 、芳烧基（C3至C^)、芳氧烷基（c3至c2G)與環烷基（〇3至 C20);及 X係烧基（C2至c2〇)，任擇地包含一或多個取代基，該取代基係擇自於由下列所構成之群組：環烷基（C3至 c20)、芳基、芳烷基（C^C2G)與芳氧烷基（C4C2())，或其藥學上可接受之鹽；以及一水性載劑。 2·如申請專利範圍第丨項之組成物，其中Rl係烷基（Cl至 C2〇); R2、R3及R4係擇自於由下列所構成之群組：氫以及烧基且X係擇自於由烷基（C2sCig)與被環烷本紙張尺度適用中si[家標準（CNS) A4規格（21GX297公楚） 19 六、申請專利範圍基（C3至c^)所取代之烷基所構成之群組中。 3.如申請專利範圍第i項之組成物，其中#丙基、甲基、R2為十二烧基、r3為氫，及r4為擇自於由H 尹基戊基、庚基、癸基無甲基_N十二胺丙基所構成之群組中。 4·如申明專利範圍第1項之組成物，其中Rl為甲基、尺2為十二烷基、R3為氫、R4為M-二甲基戊基，及X為丙基 5·如申請專利範圍第1項之組成物，其中 • Rl係擇自於由下列所構成之群組：烷基（(^至〇2()：)、胺烧基（Ci至C2G)與環烷基（c3至c2〇); R2、R3及R4係擇自於由下列所構成之群組··氫、烷基（(^至^)、胺烷基（C^C2G)與環烷基（C^C2());及 X係擇自於由下列所構成之群組：烷基以及被環烷基（c3至C2〇)所取代之烷基（〇2至(：1())。 6· —種如申請專利範圍第1至5項中任一項之組成物，其中該組成物係水性溶液且該化合物於該組成物中之濃度在0.0001至O.lw/ν%之範圍内。 7 · —種如下式之化合物： r 4 N——R4 (I) R1 NH NH 2 I II II R2—N—X -NH-C-NH-C- 其中：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公董） 20 516960 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 R係擇自於由下列所構成之群組：烧基（(^至匚^)、月女烧基（Ci至C2G)與環烧基（c3至c2Q); R、R及R4係相同或相異，且擇自於由下列所構成之群組：氫、烷基（(：1至(：2())、胺烷基（(^至(：2())與環烷基 (C3 至 C2G);及 X係擇自於由下列所構成之群组：烷基（C2至C1Q) 以及被環烷基（c3至C2〇)所取代之烷基（C2SC1()); 或其藥學可接受之鹽。 8·如申請專利範圍第7項之化合物，其中Rl係烷基（〇1至 Cio); R2、R3及R4係擇自於由下列所構成之群組:氫以及烷基。 9·如申請專利範圍第7項之化合物，其中χ為丙基、…為甲基、R2為十二烧基、R3為氫，及R4為擇自於由14_二甲基戊基、庚基·癸基和沁曱基-N_十二胺丙基所構成之群組中。 10·如申請專利範圍第7項之化合物，其中R1為曱基、R2為十一烷基、R3為氫、反4為It二甲基戊基，及X為丙基〇 11 · 一種消毒隱形眼鏡之方法，其包含將該隱形眼鏡浸泡於一水性消毒溶液中持續一段足以消毒該隱形眼鏡之時間，該溶液包含：本紙張尺度適用國家標準⑽)A4iTi!i〇X297公釐7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

21 516960 A8 B8 C8 ηδ

NH NH r3 (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r2—n_x -NH-c-NH c—N—- r4 其中： R1係擇自於由下列所構成之群組：烷基（^至^。私:烧基（Ci至Qo)、芳基、芳烧基（c3至c2〇)、芳氧烧基（C3至C2G)與環烧基（c3至c2〇); R、R3及R4為相同或相異，其係擇自於由下列所構成之群組：氫、烷基（ClsC2G)、胺烷基（Cisc2d、芳基、芳烧基（C3至C2〇)、芳氧烷基（C3至C2〇)與環烷基（C3至 C20);及、一吁丨 X係烧基（C；2至C2〇) ’任擇地包含一或多個取代基，該取代基係擇自於由下列所構成之群組：環烷基（03至 C2〇)、芳基、芳烷基（c3至c2G)與芳氧烷基（C3sc2())，或其藥學上可接受之鹽；以及一水性載劑。 12 ·如申請專利範圍第11項之方法，其中 R1係擇自於由下列所構成之群組：烷基（(^至匚^)、胺烷基（(^至(：2())與環烷基（C3SC2〇); R2、R3及R4係擇自於由下列所構成之群組：氫、烷基（<^至(：2())、胺烷基（(^至匕。)與環烷基（c3至C2G);及 X係擇自於由下列所構成之群組：烷基（(：2至(：1())以及被環烷基（c3至c2G)所取代之烷基（c2sc1()); 或其藥學上可接受之鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 22 516960 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 13.如申請專利範圍第12項之方法，其中Rl係烷基π!至。必; R、R及R係擇自於由下列所構成之群組：氫以及烧基 (ci至Go);且X係擇自於由烷基（(^至匕^)與被環烷基 (A至C^)所取代之烷基（(^至ClG)所構成之群組中。 14·如申請專利範圍第12項之方法，其中X為丙基、r1為曱基、R為十一烧基、R3為氫，及R4為擇自於由1，4_二甲基戊基、庚基、癸基與N-曱基-N-十二胺丙基所構成之群組中。 15·如申請專利範圍第12項之方法，其中以為曱基、R2為十二烧基、R3為氫、R4為1，4-二曱基戊基，及X為丙基。 16·如申請專利範圍第^至^項中任一項之方法，其中該溶液包含一或多種濃度在0.0001至〇· lw/ν%範圍内之式⑴ 化合物。 17。如申請專利範圍第16項之方法，其中該溶液之滲透性為 220至320mOsm/kg。 18· —種藥學組成物，其包含一呈有效保存該組成物使其免於微生物污染之含量，且具下式之化合物： R2—N—X NH NH R3 (I) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) II II F 4 一 NH——C-N——r4 其中： .R1係擇自於由下列所構成之群組：烷基、胺烧基（C^SCm)、芳基、芳烷基（c3至C2G)、芳氧烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 23 ^16960 A8 B8 C8

申請專利範園基（c3至c2G)與環烷基（C3sc20); (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R、R及R4為相同或相異，其係擇自於由下列所構成之群組：氫、烷基（CisC2G)、胺烷基（(^至匕。）、芳基、芳烧基（C3至c2())、芳氧烷基（c3至c2〇)與環烷基（c3至 c20);及 X係烧基(C2至C2G)，任擇地包含一或多個取代基，該取代基係擇自於由下列所構成之群組：環烷基（C3至 C2G)、芳基、芳烷基（C4C2G)與芳氧烷基（c3至c2〇)，或其藥學上可接受之鹽。 • 19·如申請專利範圍第18項之藥學組成物，其中： .、可| R1係擇自於由下列所構成之群組··烧基（CiSCm)、胺院基（(^至（：2())與環烷基（c3SC2〇); R2、R3及R4係擇自於由下列所構成之群組：氫、烷基（(^至^❹）、胺烷基（(^至仏❹)與環烷基及 X係擇自於由下列所構成之群組：烷基（c2sCi())以及被環烷基（C3至C2〇)所取代之烷基（c2至c 1〇)。 20·如申請專利範圍第19項之藥學組成物，其中r1係烷基 (ci至Go);以及R2、R3及R4係擇自於由下列所構成之群組：氫以及烷基（<^至(^2())。 21·如申請專利範圍第19項之藥學組成物，其中χ為丙基、 R為甲基、R2為十二烷基、R3為氫，及R4為擇自於由^ 二甲基戊基、庚基、癸基與N-甲基十二胺丙基所構成之群組中。 22·如申請專利範圍第19項之藥學組成物，其中…為甲基、 ^張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297$~' ；---- 24 )16960 申請專利範圍 R2為十二烷基、y為氫、“為匕‘二甲基戊基，及乂為丙基。 23·如申請專利範圍第“至以項中任一項之藥學組成物，其中該溶液包含一或多種濃度在〇 00001至0 〇lw/v%範圍内之式（I)化合物。 24·如申請專利範圍第23項之藥學組成物，其中該組成物是一種眼用組成物。 25.如申請專利範圍第24項之藥學組成物，其中該組成物用於處理隱形眼鏡。 26·如申請專利範圍第18至22項中任一項之藥學組成物，其中該組成物是一種水性的眼用組成物。 27.如申請專利範圍第18至22項中任一項之藥學組成物，中該組成物是一種水性溶液且供用以處理隱形眼鏡（ 28·如申請專利範圍第18至22項中任一項之藥學組成物，中5亥組成物疋*種耳用組成物。 29·如申請專利範圍第18至22項中任一項之藥學組成物，中該組成物是一種皮膚用組成物。 3〇·—種保存一藥學組成物使其免於微生物污染之方法，包含一呈有效保存該組成物之含量，且具下式之化合物其其其其 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— r2」一 X ——NH- 其中： NH NH 〇3ii F NH——C——N-r4 (I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 25 六、申請專利範圍 R係擇自於由下列所構成之群組：烷基（(^至(：：2()) 、胺烷基（Cl至C2〇)、芳基、芳烷基（C3至C2〇)、芳氧烷基（C3至C2〇)與環烧基（C3至C2Q); R、R3及R4為相同或相異，其係擇自於由下列所構成之群組：氫、烷基((^至^❹）、胺烷基（CisC2G)、芳基、芳烷基（C3至C2〇)、芳氧烷基（c3至C2G)與環烷基（c3至 c20);及 X係烧基（C2至(：2〇)，任擇地包含一或多個取代基，該取代基係擇自於由下列所構成之群組：環烷基（C3至 Cm)、芳基、芳烷基（C3SC2G)與芳氧烷基（c3至C2〇，或其藥學上可接受之鹽。 31·如申請專利範圍第3〇項之保存一藥學組成物之方法，其中·· R係擇自於由下列所構成之群組：烧基胺烧基（C!至C2Q)與環烷基（c3至c2Q); R2、R3及R4係相同或相異，其擇自於由下列所構成之群組··氫、燒基（(^至〜）、胺烧基（Cjc2〇)與環烧基 (C3 至 C2G);及 X係擇自於由下列所構成之群組··烷基（c2sCi〇)以及被環烷基（C3至C2G)所取代之烧基（c2sc1())。 32. 如申請專利範圍第31項之保存一藥學組成物之方法，其中R係烧基（C!至C2〇); R2、R3及R4係擇自於由下列所構成之群組··氫以及烷基（(^至<：2(〇。 33. 如申請專利範圍第31項之保存一藥學組成物之方法，其 516960 、申請專利範圍中X為丙基、R1為甲基、R2為十二烷基、R3為氫，及Μ 為擇自於由1，4-二曱基戊基、庚基、癸基與队甲基十二胺丙基所構成之群組中。 34·如申請專利範圍第31項之保存一藥學組成物之方法，其中R1為甲基、R2為十二烷基、R3為氫、R4為I;二甲基戊基，及X為丙基。土 35·如申請專利範圍第30至34項中任一項之方法，其中該組成物包含一或多種濃度在〇.〇〇〇〇1至〇〇1〜~%範圍内之式（I)化合物。 36·如申請專利範圍第35項之方法，其中該組成物是一種眼用組成物。 3入如申請專利範圍第36項之方法，其中該組成物是用於處理隱形眼鏡。 38·如申請專利範圍第3〇至34項中任一項之方法，其中該組成物是一種水性的眼用組成物。 39·如申請專利範圍第30至34項中任一項之方法，其中該組成物係是一種水性溶液且供用於處理隱形眼鏡。 4〇·如申請專利範圍第30至34項中任一項之方法，其中該組成物是一種耳用組成物。 41.如申請專利範圍第3〇至34項中任一項之方法，其中該組成物是一種皮膚用組成物。本紙張尺度翻巾關家鮮（CNS) A4規格⑵0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、τ 27