ES2226198T3 - Aminobiguanidas y el uso de las mismas para desinfectar lentes de contacto y conservar composiciones farmaceuticas. - Google Patents
Aminobiguanidas y el uso de las mismas para desinfectar lentes de contacto y conservar composiciones farmaceuticas.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica estéril para desinfectar una lente de contacto, que comprende: un compuesto de la fórmula siguiente, en una cantidad eficaz para desinfectar la lente: en la que: R1 se selecciona del grupo que consta de alquilo (C1 a C20), aminoalquilo (C1 a C20), arilo, arilalquilo (alquilo C3 a C20), ariloxialquilo (alquilo C3 a C20) y cicloalquilo (C3 a C20); R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C1 a C20), aminoalquilo (C1 a C20), arilo, arilalquilo (alquilo C3 a C20), ariloxialquilo (alquilo C3 a C20) y cicloalquilo (C3 a C20); y X es alquilo (C2 a C20) que contiene, opcionalmente, uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de cicloalquilo (C3 a C20), arilo, arilalquilo (alquilo C3 a C20) y ariloxialquilo (alquilo C3 a C20); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo acuoso para ella.
Description
Aminobiguanidas y el uso de las mismas para
desinfectar lentes de contacto y conservar composiciones
farmáceuticas.
La presente invención está dirigida a
aminobiguanidas que tienen actividad antimicrobiana, y al uso de
estas aminobiguanidas en composiciones farmacéuticas. Más
específicamente, la invención está dirigida al uso de las
aminobiguanidas en cuestión en composiciones y métodos para
desinfectar lentes de contacto, y al uso de estos compuestos para
proteger diversos tipos de composiciones farmacéuticas de la
contaminación microbiana, particularmente composiciones
farmacéuticas oftálmicas y ópticas.
Las lentes de contacto están expuestas a un
amplio espectro de microbios durante el uso normal y se ensucian de
forma relativamente rápida. Se requieren, por lo tanto, limpieza y
desinfección rutinarias de las lentes. Aunque la frecuencia de la
limpieza y desinfección puede variar algo entre los diferentes tipos
de lentes y pautas de cuidado de las lentes, normalmente se
requieren limpieza y desinfección diarias. La ausencia de limpieza y
desinfección de las lentes de forma apropiada puede conducir a una
multitud de problemas que abarcan desde la mera incomodidad cuando
se están usando las lentes a infecciones oculares serias. Las
infecciones oculares causadas por microbios especialmente
virulentos, como Pseudomonas aeruginosa, pueden conducir a la
pérdida del(de los) ojo(s) infectado(s) si se
deja(n) sin tratar o si se permite alcanzar un estadio
avanzado antes de iniciar el tratamiento. Es, por lo tanto,
extremadamente importante que los pacientes desinfecten sus lentes
de contacto según la pauta prescrita por su optometrista u
oftalmólogo.
Desgraciadamente, los pacientes con frecuencia
fallan en seguir las pautas prescritas. Muchos pacientes encuentran
las pautas difíciles de entender y/o complicadas y por consiguiente
no cumplen con uno o más aspectos de la pauta. Otros pacientes
pueden tener una experiencia negativa de la pauta, como incomodidad
ocular atribuible al agente desinfectante y, por consiguiente, no
desinfectan sus lentes de forma rutinaria o, si no, se apartan de la
pauta prescrita. En cualquier caso, se exacerba el riesgo de
infección ocular.
A pesar de la disponibilidad de diversos tipos de
sistemas de desinfección de lentes de contacto, como calor, peróxido
de hidrógeno y otros agentes químicos, continúa existiendo la
necesidad de sistemas mejorados que: 1) sean sencillos de usar, 2)
tengan una potente actividad antimicrobiana, y 3) no sean tóxicos
(es decir, no causen irritación ocular a consecuencia de la unión al
material de la lente). Existe también la necesidad de agentes
desinfectantes químicos que conserven su actividad antimicrobiana en
presencia de sales (por ejemplo, cloruro de sodio) y otros
componentes de las composiciones utilizadas para tratar las lentes
de contacto. Por ejemplo, la patente de los EE.UU. nº 4.438.011
(Howes) declara que las especies iónicas como el cloruro inhiben la
actividad antimicrobiana de la biguanida clorhexidina, y enseña que
la concentración de tales especies iónicas debe, por tanto, estar
limitada para mantener una actividad antimicrobiana adecuada para
desinfectar las lentes de contacto.
Existe también la necesidad de medios mejorados
para proteger las composiciones farmacéuticas de la contaminación
microbiana. Esta necesidad está particularmente extendida en el
campo de las composiciones oftálmicas y ópticas. Los agentes
antimicrobianos utilizados para conservar las composiciones
oftálmicas y ópticas acuosas debe ser eficaz en prevenir la
contaminación microbiana de las composiciones cuando se usa a
concentraciones que no son tóxicas para los tejidos oftálmicos y
ópticos.
La presente invención está dirigida a satisfacer
las necesidades citadas anteriormente.
La presente invención está dirigida a ciertas
aminobiguanidas que tienen actividad antimicrobiana y a
composiciones farmacéuticas que contienen una o más de estas
aminobiguanidas para proteger las composiciones de la contaminación
por microorganismos. La invención está dirigida también al uso de
las aminobiguanidas en cuestión para desinfectar lentes de
contacto.
Las aminobiguanidas de la presente invención
tienen una actividad antimicrobiana excelente, incluso a
concentraciones muy bajas. Estos compuestos mantienen una actividad
antimicrobiana excelente, incluso en presencia de medios que
contienen sal, como soluciones salinas. El mantenimiento de
actividad antimicrobiana en presencia de cloruro de sodio y otras
sales es sumamente significativo ya que tales sales se encuentran
comúnmente en las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el
cloruro de sodio y otras sales se usan frecuentemente para ajustar
la osmolalidad de las composiciones oftálmicas, para hacer las
composiciones isotónicas con las lágrimas de los seres humanos. El
cloruro de sodio y otras sales pueden estar presentes también en las
composiciones ópticas acuosas. Además, las composiciones utilizadas
para tratar las lentes de contacto contienen con frecuencia agentes
limpiadores u otros ingredientes que pueden tener también un efecto
negativo en la actividad de los agentes antimicrobianos. La
capacidad de las aminobiguanidas de la presente invención de
mantener un gran nivel de actividad antimicrobiana, incluso en
presencia de sales y otros ingredientes de las composiciones
farmacéuticas, es, por lo tanto, una característica importante de la
presente invención.
Los compuestos de aminobiguanida de la presente
invención tienen la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (C_{1} a
C_{20}), aminoalquilo (C_{1} a C_{20}), arilo, arilalquilo
(alquilo C_{3} a C_{20}), ariloxialquilo (alquilo C_{3} a
C_{20}) y cicloalquilo (C_{3} a C_{20}), excepto que R1 no
puede ser hidrógeno; y X es alquilo (C_{2} a C_{20}) que
contiene, opcionalmente, uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo que consta de cicloalquilo (C_{3} a C_{20}), arilo,
arilalquilo (alquilo C_{3} a C_{20}), y ariloxialquilo (alquilo
C_{3} a C_{20}).
En las definiciones anteriores de los
sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X, los grupos
alquilo pueden ser saturados o insaturados y pueden estar tanto en
forma de cadenas lineales o ramificadas y todos los grupos distintos
de hidrógeno pueden contener uno o más heteroátomos. Los compuestos
de la presente invención incluyen también sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) preferidos son
aquéllos en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan del grupo que consta de hidrógeno alquilo (C_{1} a
C_{20}), aminoalquilo (C_{1} a C_{20}) y cicloalquilo (C_{3}
a C_{20}) y X se selecciona del grupo que consta de alquilo
(C_{2} a C_{20}) y de alquilo (C_{2} a C_{20}) sustituido
con uno o más grupos cicloalquilo (C_{3} a C_{20}).
Los compuestos más preferidos son aquéllos en los
que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno o alquilo
(C_{1} a C_{20}) y X es alquilo (C_{2} a C_{10}) o alquilo
(C_{2} a C_{10}) que contiene uno o más sustituyentes
cicloalquilo (C_{3} a C_{20}). Ejemplos de tales compuestos se
exponen en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos en los que X es propilo, R^{1}
es metilo, R^{2} es dodecilo, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es
1,4-dimetilpentilo (es decir, el compuesto número 1)
es el compuesto de fórmula (I) más preferido.
Los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse
según el siguiente esquema de reacción:
Métodos adecuados para sintetizar los compuestos
de fórmula (I) se demuestran además en los siguientes ejemplos, que
describen la síntesis de ciertos compuestos preferidos:
Una mezcla de hidrocloruro de
2,5-dimetilhexilamina (3 g, 19,9 mM) y 1,96 g (22
mM) de dicianamiduro de sodio en 30 ml de 1-butanol
se hizo reaccionar a reflujo durante 6 horas y se concentró a vacío.
Esta se suspendió en 200 ml de agua y se extrajo con cloroformo (2 x
200 ml). La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a vacío. Este residuo se cristalizó en
acetato de etilo-n-hexano para dar
3,0 g (rendimiento del 75%). RMN (CDCl_{3}) \delta 5,3 (m, 3H),
3,6 (m, 1H), 1,6 (s, 3H), 1,6-1,4 (m, 3H), 1,3 (m,
5H) y 0,9 (d, 6H). Este material se usó sin purificación adicional.
En un recipiente a presión se añadieron 8,0 g (24,3 mM) de
dihidrocloruro de
N,N-dodecilmetil-1,3-propanodiamina,
6,23 g (34,4 mM) de
1,4-dimetilpentilciano-guanidina y
1,5 mL de alcohol amílico. Se selló el recipiente y se calentó a
150ºC. La fusión comenzó a aproximadamente 110ºC y la mezcla de
reacción se agitó a 150ºC durante 4 horas, después de lo cual se
añadió etanol para disolver el material. Este material se aciduló
con HCl concentrado hasta un pH entre 0-1 y se
precipitó con acetona para dar un material blanco. Éste se
cristalizó en isopropanol-acetona para dar el
compuesto deseado como un cristal blanco. Análisis elemental:
calculado para C_{25}H_{57}N_{6}C_{13}(549,14): C,
54,68; H, 10,65; N, 15,31; Cl, 19,37. Encontrado: C, 55,06; H,
10,44; N, 15,14; Cl, 19,10. RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 3,7(m, 1H), 3,3 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 2,8 (s, 3H,
N-CH_{3}), 2,1 (ancho, 2H), 1,8 (ancho, 2H), 1,5
(ancho, 2H), 1,3 (m, 21H), y 0,9 (d, 6H, CH_{3}). La LC/MS
confirmó también la estructura anterior.
Siguiendo el procedimiento descrito en la
síntesis del Compuesto 1 (véase el Ejemplo 1 anterior) con una
mezcla de 0,658 g (0,658 g, 2 mM) de dihidrocloruro de
N,N-dodecilmetil-1,3-propanodiamina
y 0,346 g (2mM) de n-hexilcianoguanidina, se
obtuvieron 0,5 g (rendimiento del 49%) del producto deseado.
Análisis elemental: calculado para C_{25}H_{58}N_{6}C_{13}:
C, 54,68; H, 10,65; N, 15,31; Cl, 19,37. Encontrado: C, 54,71; H,
10,26; N, 15,29; Cl: 19,19. RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 3,4-2,9 (m, 8H), 2,7 (s, 3H,
N-CH_{3}), 1,9 (ancho, 2H), 1,7 (ancho, 2H), 1,5
(ancho, NHCH_{2}CH_{2}, 2H), 1,3, (s aparente, 26H) y 0,9 (t,
3H, CH_{3}).
el mismo procedimiento que se
describió en la síntesis del Compuesto 1 (véase el Ejemplo 1
anterior) se utilizó con 0,73 g (2,2 mM) de dihidrocloruro de
N,N-dodecilmetil-1,3-propanodiamina
y 0,5 g (2,2 mM) de decilcianoguanidina para dar 0,5 g (38,6 %) del
producto deseado. Análisis elemental: calculado para
C_{28}H_{63}N_{6}Cl_{3} (590,20): C, 56,98; H, 10,76; N,
14,24; Cl, 18,02. Encontrado: C, 56,68; H, 10,62; N, 14,19; Cl,
17,85. RMN (CDCl_{3}) \delta 2,9 (N-CH_{3}),
2,3 (ancho, 2H), 1,9 (ancho, 2H), 1,7 (ancho, 2H), 1,5 (s, 32H) y
1,1 (t,
6H).
Una mezcla de dihidrocloruro de
N,N-dodecilmetil-1,3-propanodiamina
(2,0 g, 6,1 mM) y 0,7 g (7,9 mM) de dicianamiduro de sodio se hizo
reaccionar en 40 ml de n-butanol a reflujo durante 5
horas y se añadió NaHCO_{3} acuoso. La capa orgánica se separó y
se disolvió en una disolución de cloroformo. Esta disolución de
cloroformo se lavó con NaHCO_{3} acuoso y agua sucesivamente y se
concentró a vacío. Este residuo se cristalizó en metanol, p.f.
80-81. Análisis elemental: calculado para
C_{18}H_{37}N_{5} (323,53) C, 66,83; H, 11,53; N, 21,65.
Encontrado: C, 66,39; H, 11,51; N, 21,71. RMN (CD_{3}OD) \delta
3,2 (t, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,2 (s, 3H, N-CH_{3}),
1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,3 (s, 18H) y 0,9 (t, 3H). Esta
cianoguanidina (0,5 g, 1,5 mM) se hizo reaccionar con 0,51 g (1,5
mM) de la sal dihidrocloruro de la
N,N-dodecilmetil-1,3-propanodiamina
en 0,5 ml de alcohol amílico a 155ºC durante 3 horas y se precipitó
con acetona. El precipitado se disolvió en etanol y se ajustó el pH
a 1,0 con HCI. Éste se concentró a vacío y se cristalizó en etanol
para dar 0,71 g (rendimiento del 70%). Análisis elemental: calculado
para C_{34}H_{73}N_{7}\cdot 4HCl (726,26): C, 56,23; H,
10,69; N, 13,56; Cl 19,53. Encontrado: C, 55,86; H, 10,30; N, 13,71;
Cl, 19,20. La LC/MS confirmó la estructura anterior. RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 3,3-2,9 (m,
12H), 2,7 (s, 6H, NCH_{3}), 1,9 (ancho, 4H), 1,6 (ancho, 4H), 1,3
(s, 36H) y 0,8 (t, 6H, CH_{3}).
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse por
separado, en combinación con uno o más de los otros compuestos de
fórmula (I) o en combinación con otros desinfectantes o
conservantes. Los compuestos pueden usarse, por ejemplo, en
combinación con los compuestos poliméricos de amonio cuaternario
descritos en la patente de los EE.UU. nº 4.407.791; todos los
contenidos de esa patente están, por la presente, incorporados en la
presente memoria por referencias. Como se describe en la patente
'79I, esos compuestos poliméricos de amonio cuaternario son útiles
para desinfectar lentes de contacto y conservar composiciones
oftálmicas. El compuesto polimérico de amonio cuaternario más
preferido es el polyquaternium-l. Tales compuestos
poliméricos de amonio cuaternario se utilizan, por regla general, en
una cantidad desde aproximadamente 0,0001 a 0,01% peso/volumen ("%
p/v"). Para el agente polyquaternium-l se
prefiere una concentración de 0,001% p/v.
La cantidad de cada compuesto usada dependerá del
propósito de uso, por ejemplo, desinfección de lentes de contacto o
conservación de composiciones farmacéuticas, y la ausencia o
inclusión de otros agentes antimicrobianos. Las concentraciones que
se determinan como necesarias para los propósitos declarados
anteriormente pueden describirse funcionalmente como "una cantidad
eficaz para desinfectar" y "una cantidad eficaz para
conservar" o sus variaciones. Las concentraciones usadas para
desinfección estarán, generalmente, en el intervalo de
aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 0,1% p/v ("% p/v").
Las concentraciones usadas para conservación estarán generalmente en
el intervalo de aproximadamente 0,00001 a aproximadamente 0,01%
p/v.
Las composiciones de la presente invención pueden
ser acuosas o no acuosas, pero serán generalmente acuosas. Como
apreciarán aquéllos expertos en la técnica, las composiciones pueden
contener una amplia variedad de ingredientes, como agentes de
tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio o manitol), tensioactivos
(por ejemplo, polivinilpirrolidona y copolímeros de
polioxietileno/polioxipropileno), agentes ajustadores de la
viscosidad (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa y otros
derivados de celulosa) y agentes de tamponamiento (por ejemplo,
boratos, citratos, fosfatos y carbonatos). Como se indicó
anteriormente, la capacidad de los compuestos de fórmula (I) de
mantener su actividad antimicrobiana en presencia de tales agentes
es una ventaja significativa de la presente invención.
Las composiciones oftálmicas de la presente
invención se formularán para ser compatibles con el ojo y/o lentes
de contacto a ser tratadas con las composiciones. Como apreciarán
aquéllos expertos en la técnica, las composiciones oftálmicas
destinadas a la aplicación directa en el ojo se formularán para
tener un pH y tonicidad que sea compatible con el ojo. Esto
requerirá, normalmente, un tampón para mantener el pH de la
composición al pH fisiológico o cerca de él (es decir, 7,4) y puede
requerir un agente ajustador de la tonicidad (por ejemplo, NaCl)
para llevar la osmolalidad de la composición a un nivel en el
intervalo de ligeramente hipotónica a isotónica, relativo a las
lágrimas del ser humano. Este intervalo corresponde a una
osmolalidad de aproximadamente 220 a aproximadamente 320 miliosmoles
por kilogramo de agua ("mOsm/kg").
La formulación de composiciones para tratar
lentes de contacto (por ejemplo, desinfectar y/o limpiar) implicará
consideraciones similares, así como consideraciones relativas al
efecto físico de las composiciones en los materiales de la lente de
contacto y el potencial para la unión o absorción de los componentes
de la composición por la lente. Las composiciones desinfectantes de
lentes de contacto de la presente invención se formularán
preferentemente como disoluciones acuosas, pero pueden formularse
también como disoluciones no acuosas, así como suspensiones, geles y
etc. Las composiciones pueden contener diversos agentes de
tonicidad, tensioactivos, agentes ajustadores de la viscosidad y
agentes de tamponamiento, como se describió anteriormente.
Las composiciones descritas anteriormente pueden
usarse para desinfectar lentes de contacto según procedimientos
conocidos por aquéllos expertos en la técnica. Más específicamente,
primero se retirarán las lentes de los ojos de los pacientes y
después se sumergirán en las composiciones durante un tiempo
suficiente para desinfectar las lentes. Esta inmersión se
conseguirá, por regla general, por medio de empapar las lentes en
una disolución hasta el día siguiente (es decir, aproximadamente de
seis a ocho horas). Se aclararán después las lentes y se colocarán
en el ojo. Antes de la inmersión en las composiciones
desinfectantes, se limpiarán y aclararán también, preferentemente,
las lentes.
Las composiciones y métodos de la presente
invención pueden usarse junto con diversos tipos de lentes de
contacto, incluyendo tanto las lentes generalmente clasificadas como
"duras" como las lentes generalmente clasificadas como
"blandas".
Las composiciones de fórmula (I) pueden incluirse
también en diversos tipos de composiciones farmacéuticas como
conservantes, para prevenir la contaminación microbiana de las
composiciones. Los tipos de composiciones que pueden conservar los
compuestos de fórmula (I) incluyen: composiciones farmacéuticas
oftálmicas, como composiciones tópicas usadas en el tratamiento del
glaucoma, infecciones, alergias, o inflamación; composiciones
farmacéuticas ópticas, como composiciones tópicas usadas en el
tratamiento de infecciones bacterianas o inflamación del oído;
composiciones para tratar lentes de contacto, como productos de
limpieza o productos para aumentar la comodidad ocular en pacientes
que llevan lentes de contacto; otros tipos de composiciones
oftálmicas, como productos lubricantes oculares, lágrimas
artificiales, astringentes y etc.; composiciones dermatológicas,
como composiciones antiinflamatorias, así como champús y otras
composiciones cosméticas y otros diversos tipos de
composiciones
farmacéuticas.
farmacéuticas.
La presente invención no está limitada respecto a
los tipos de composiciones farmacéuticas que pueden contener los
compuestos de fórmula (I) como conservantes, pero los compuestos son
especialmente útiles para proteger composiciones oftálmicas y
ópticas de la contaminación microbiana. Los compuestos son
especialmente útiles en estos tipos de composiciones debido a la
capacidad de los compuestos de mostrar un efecto protector a
concentraciones muy bajas, sin afectar de modo adverso los tejidos
oftálmicos y ópticos.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar adicionalmente el uso de los compuestos de fórmula (I) en
composiciones farmacéuticas y para demostrar la actividad
antimicrobiana de los compuestos.
La siguiente formulación representa un ejemplo de
una disolución desinfectante de lentes de contacto de la presente
invención. En esta formulación, los compuestos de aminobiguanida de
la presente invención funcionan protegiendo la formulación de la
contaminación microbiana durante el almacenamiento. Los compuestos
funcionan también como un agente desinfectante activo cuando se
aplica la formulación a lentes de contacto.
| Ingrediente | Concentración (% p/v) | |
| Compuesto | 0,0005 | |
| Sorbitol | 1,2 | |
| AMP-95™ | 0,45 | |
| Citrato de sodio | 0,65 | |
| Cloruro de sodio | 0,1 | |
| Ácido bórico | 0,6 | |
| EDTA | 0,05 | |
| Tetronic 1304™ | 0,05 | |
| Agua purificada | c.s. 100 | |
| NaOH/HCI | c.s. pH 7,8 |
En la formulación anterior el término
"Compuesto" está destinado a representar cualquiera de las
aminobiguanidas de fórmula (I). La formulación es una disolución
acuosa, isotónica. La disolución puede prepararse disolviendo de
forma secuencial cada ingrediente en agua y ajustando el pH de la
disolución resultante, si es necesario.
La siguiente formulación representa otro ejemplo
de una disolución desinfectante de lentes de contacto de la presente
invención:
| Ingrediente | Concentración (% p/v) | |
| Compuesto | 0,001 | |
| Ácido bórico | 0,58 | |
| Borato de sodio | 0,18 | |
| Edetato disódico | 0,05 | |
| Cloruro de sodio | 0,49 | |
| Agua purificada | c.s. 100 | |
| NaOH/HCI | c.s. pH 7,0 |
La formulación anterior es una disolución acuosa,
isotónica. Puede prepararse de la misma forma que la disolución del
Ejemplo 6 anterior.
La actividad antimicrobiana de la disolución del
Ejemplo 6, que contenía 0,0005% p/v de la aminobiguanida
identificada anteriormente como Compuesto nº 1, se evaluó con
relación a tres microorganismos clave. La evaluación se realizó
determinando la extensión en la que la disolución reducía una
población inicial de aproximadamente 10^{6} microorganismos/mL
respecto al tiempo. Los resultados fueron los siguientes:
| \hskip0.3cm Microorganismo | Log10 | Log10 |
| (reducción a las 6 horas) | (reducción a las 24 horas) | |
| Candida albicans | 2,1 | 5,0 |
| Serratia marcescens | 3,9 | 6,1 |
| Staphylococcus aureus | 3,7 | 4,9 |
Estos resultados demostraron que las
aminobiguanidas de fórmula (I) tienen una potente actividad
antimicrobiana.
Se evaluó también la actividad antimicrobiana de
la disolución del Ejemplo 7, que contenía 0,0005% p/v del Compuesto
nº 1, usando esencialmente el mismo procedimiento que aquéllos
descritos en el Ejemplo 8 anterior. Los resultados fueron los
siguientes:
| \hskip0.3cm Microorganismo | Log10 | Log10 |
| (reducción a las 6 horas) | (reducción a las 24 horas) | |
| Candida albicans | 1,4 | 4,0 |
| Serratia marcescens | 3,0 | 4,8 |
| Staphylococcus aureus | 3,4 | 4,6 |
Estos resultados demostraron, además, la potente
actividad antimicrobiana de las aminobiguanidas de la presente
invención.
Se evaluó también la actividad antimicrobiana del
Compuesto nº 1 a una concentración del 0,0005% p/v en agua. Los
resultados fueron los siguientes:
| \hskip0.3cm Microorganismo | Log10 | Log10 |
| (reducción a las 6 horas) | (reducción a las 24 horas) | |
| Candida albicans | 2,1 | 3,8 |
| Serratia marcescens | 5,5 | 3,9 |
| Staphylococcus aureus | 4,1 | 6,0 |
Estos resultados demostraron que las actividades
antimicrobianas de las disoluciones analizadas en los Ejemplos 8 y 9
anteriores es atribuible a la aminobiguanida de la presente
invención (es decir, al Compuesto nº 1), más que a otros componentes
de las disoluciones.
Una comparación de la actividad del Compuesto nº
1 cuando está contenido en un vehículo de agua destilada con la
actividad del Compuesto nº 1 cuando está contenido en disoluciones
tamponadas, isotónicas muestra que las aminobiguanidas de la
presente invención mantienen su actividad antimicrobiana cuando se
utilizan en presencia de cloruro de sodio y otros excipientes que
contienen comúnmente las composiciones farmacéuticas. Este
mantenimiento de actividad se hace patente a partir de la
comparación de la actividad antimicrobiana demostrada en los
Ejemplos 8 y 9 con la actividad antimicrobiana demostrada en el
Ejemplo 10.
Claims (41)
1. Una composición farmacéutica estéril para
desinfectar una lente de contacto, que comprende:
un compuesto de la fórmula siguiente, en una
cantidad eficaz para desinfectar la lente:
en la
que:
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
alquilo (C_{1} a C_{20}), aminoalquilo (C_{1} a C_{20}),
arilo, arilalquilo (alquilo C_{3} a C_{20}), ariloxialquilo
(alquilo C_{3} a C_{20}) y cicloalquilo (C_{3} a
C_{20});
R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno,
alquilo (C_{1} a C_{20}), aminoalquilo (C_{1} a C_{20}),
arilo, arilalquilo (alquilo C_{3} a C_{20}), ariloxialquilo
(alquilo C_{3} a C_{20}) y cicloalquilo (C_{3} a C_{20});
y
X es alquilo (C_{2} a C_{20}) que contiene,
opcionalmente, uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que
consta de cicloalquilo (C_{3} a C_{20}), arilo, arilalquilo
(alquilo C_{3} a C_{20}) y ariloxialquilo (alquilo C_{3} a
C_{20});
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
y
un vehículo acuoso para ella.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que R^{1} se selecciona del grupo que consta de alquilo
(C_{1} a C_{20}), aminoalquilo (C_{1} a C_{20}) y
cicloalquilo (C_{3} a C_{20});
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan del
grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C_{1} a C_{20}),
aminoalquilo (C_{1} a C_{20}) y cicloalquilo (C_{3} a
C_{20}); y
X se selecciona del grupo que consta de alquilo
(C_{2} a C_{10}) y alquilo (C_{2} a C_{10}) sustituido con
cicloalquilo (C_{3} a C_{20}).
3. Una composición según la reivindicación 1, en
la que R^{1} es alquilo (C_{1} a C_{20});
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan del
grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C_{1} a C_{20});
y X se selecciona del grupo que consta de alquilo
(C_{2} a C_{10}) y alquilo (C_{2} a C_{10}) sustituido con
cicloalquilo (C_{3} a C_{20}).
4. Una composición según la reivindicación 3, en
la que X es propilo, R^{1} es metilo, R^{2} es dodecilo, R^{3}
es hidrógeno y R^{4} se selecciona del grupo que consta de
1,4-dimetilpentilo, heptilo, decilo y
N-metil-N-dodecilaminopropilo.
5. Una composición según la reivindicación 4, en
la que R^{1} es metilo, R^{2} es dodecilo, R^{3} es hidrógeno,
R^{4} es 1,4-dimetilpentilo y X es propilo.
6. Una composición según las reivindicaciones 1 a
5, en la que la composición es una disolución acuosa y la
concentración de dicho compuesto en dicha disolución está en el
intervalo de 0,0001 a 0,1% p/v.
7. Un método de desinfección de una lente de
contacto, que comprende empapar la lente en una disolución acuosa
desinfectante durante un tiempo suficiente para desinfectar la
lente, dicha disolución comprende:
un compuesto de la fórmula siguiente, en una
cantidad eficaz para desinfectar la lente:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
alquilo (C_{1} a C_{20}), aminoalquilo (C_{1} a C_{20}),
arilo, arilalquilo (alquilo C_{3} a C_{20}), ariloxialquilo
(alquilo C_{3} a C_{20}) y cicloalquilo (C_{3} a
C_{20});
R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno,
alquilo (C_{1} a C_{20}), aminoalquilo (C_{1} a C_{20}),
arilo, arilalquilo (alquilo C_{3} a C_{20}), ariloxialquilo
(alquilo C_{3} a C_{20}) y cicloalquilo (C_{3} a C_{20});
y
X es alquilo (C_{2} a C_{20}) que contiene,
opcionalmente, uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que
consta de cicloalquilo (C_{3} a C_{20}), arilo, arilalquilo
(alquilo C_{3} a C_{20}) y ariloxialquilo (alquilo C_{3} a
C_{20});
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
y
un vehículo acuoso para ella.
8. Un método según la reivindicación 7, en el que
R^{1} se selecciona del grupo que consta de alquilo (C_{1} a
C_{20}), aminoalquilo (C_{1} a C_{20}) y cicloalquilo (C_{3}
a C_{20});
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan del
grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C_{1} a C_{20}),
aminoalquilo (C_{1} a C_{20}) y cicloalquilo (C_{3} a
C_{20});
y X se selecciona del grupo que consta de alquilo
(C_{2} a C_{10}) y alquilo (C_{2} a C_{10}) sustituido con
cicloalquilo (C_{3} a C_{20}),
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
9. Un método según la reivindicación 8, en el que
R^{1} es alquilo (C_{1} a C_{20}); R^{2}, R^{3} y R^{4}
se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C_{1} a
C_{20}); y X se selecciona del grupo que consta de alquilo
(C_{2} a C_{10}) y alquilo (C_{2} a C_{10}) sustituido con
cicloalquilo (C_{3} a C_{20}).
10. Un método según la reivindicación 9, en el
que X es propilo, R^{1} es metilo, R^{2} es dodecilo, R^{3} es
hidrógeno y R^{4} se selecciona del grupo que consta de
1,4-dimetilpentilo, heptilo, decilo y
N-metil-N-dodecilaminopropilo.
11. Un método según la reivindicación 10, en el
que R^{1} es metilo, R^{2} es dodecilo, R^{3} es hidrógeno,
R^{4} es 1,4-dimetilpentilo y X es propilo.
12. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 11, en el que la disolución contiene uno o más
compuestos de fórmula (I) a una concentración en el intervalo de
0,0001 a 0,1% p/v.
13. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 12, en el que la disolución tiene una
osmolalidad de 220 a 320 mOsm/kg.
14. Un compuesto de la fórmula siguiente:
en la
que:
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
alquilo (C_{1} a C_{20}), aminoalquilo (C_{1} a C_{20}) y
cicloalquilo (C_{3} a C_{20});
R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno,
alquilo (C_{1} a C_{20}), aminoalquilo (C_{1} a C_{20}) y
cicloalquilo (C_{3} a C_{20}); y
X se selecciona del grupo que consta de alquilo
(C_{2} a C_{10}) y alquilo (C_{2} a C_{10}) sustituido con
cicloalquilo (C_{3} a C_{20});
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en
el que R^{1} es alquilo (C_{1} a C_{20}) y R^{2}, R^{3} y
R^{4} se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno y alquilo
(C_{1} a C_{20}).
16. Un compuesto según la reivindicación 15, en
el que X es propilo, R^{1} es metilo, R^{2} es dodecilo, R^{3}
es hidrógeno y R^{4} se selecciona del grupo que consta de
1,4-dimetilpentilo, heptilo, decilo y
N-metil-N-dodecilaminopropilo.
17. Un compuesto según la reivindicación 16, en
el que R^{1} es metilo, R^{2} es dodecilo, R^{3} es hidrógeno,
R^{4} es 1,4-dimetilpentilo y X es propilo.
18. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula siguiente, en una cantidad eficaz para
proteger la composición de la contaminación microbiana:
en la
que:
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
alquilo (C_{1} a C_{20}), aminoalquilo (C_{1} a C_{20}),
arilo, arilalquilo (alquilo C_{3} a C_{20}), ariloxialquilo
(alquilo C_{3} a C_{20}) y cicloalquilo (C_{3} a
C_{20});
R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno,
alquilo (C_{1} a C_{20}), aminoalquilo (C_{1} a C_{20}),
arilo, arilalquilo (alquilo C_{3} a C_{20}), ariloxialquilo
(alquilo C_{3} a C_{20}) y cicloalquilo (C_{3} a C_{20});
y
X es alquilo (C_{2} a C_{20}) que contiene,
opcionalmente, uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que
consta de cicloalquilo (C_{3} a C_{20}), arilo, arilalquilo
(alquilo C_{3} a C_{20}) y ariloxialquilo (alquilo C_{3} a
C_{20}),
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
19. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 18, en la que R^{1} se selecciona del grupo que
consta de alquilo (C_{1} a C_{20}), aminoalquilo (C_{1} a
C_{20}) y cicloalquilo (C_{3} a C_{20});
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan del
grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C_{1} a C_{20}),
aminoalquilo (C_{1} a C_{20}) y cicloalquilo (C_{3} a
C_{20});
y X se selecciona del grupo que consta de alquilo
(C_{2} a C_{10}) y alquilo (C_{2} a C_{10}) sustituido con
cicloalquilo (C_{3} a C_{20}).
20. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 19, en la que R^{1} es alquilo (C_{1} a C_{20})
y R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan del grupo que consta de
hidrógeno y alquilo (C_{1} a C_{20}).
21. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 20, en la que X es propilo, R^{1} es metilo,
R^{2} es dodecilo, R^{3} es hidrógeno y R^{4} se selecciona
del grupo que consta de 1,4-dimetilpentilo, heptilo,
decilo y
N-metil-N-dodecilaminopropilo.
22. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 21, en la que R^{1} es metilo, R^{2} es dodecilo,
R^{3} es hidrógeno, R^{4} es 1,4-dimetilpentilo
y X es propilo.
23. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en la que la composición
contiene uno o más compuestos de fórmula (I) a una concentración de
0,00001 a 0,01% p/v.
24. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 23, en la que la composición es una composición
oftálmica.
25. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 24, en la que la composición se utiliza para tratar
lentes de contacto.
26. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en la que la composición
es una composición oftálmica acuosa.
27. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en la que la composición
es una disolución acuosa y se utiliza para tratar lentes de
contacto.
28. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en la que la composición
es una composición óptica.
29. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en la que la composición
es una composición dermatológica.
30. Un método de conservación de una composición
farmacéutica de la contaminación microbiana, que comprende incluir
en la composición un compuesto de la fórmula siguiente, en una
cantidad eficaz para proteger la composición:
en la
que:
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
alquilo (C_{1} a C_{20}), aminoalquilo (C_{1} a C_{20}),
arilo, arilalquilo (alquilo C_{3} a C_{20}), ariloxialquilo
(alquilo C_{3} a C_{20}) y cicloalquilo (C_{3} a
C_{20});
R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno,
alquilo (C_{1} a C_{20}), aminoalquilo (C_{1} a C_{20}),
arilo, arilalquilo (alquilo C_{3} a C_{20}), ariloxialquilo
(alquilo C_{3} a C_{20}) y cicloalquilo (C_{3} a C_{20});
y
X es alquilo (C_{2} a C_{20}) que contiene,
opcionalmente, uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que
consta de cicloalquilo (C_{3} a C_{20}), arilo, arilalquilo
(alquilo C_{3} a C_{20}) y ariloxialquilo (alquilo C_{3} a
C_{20}),
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
31. Un método para conservar una composición
farmacéutica según la reivindicación 30, en la que R^{1} se
selecciona del grupo que consta de alquilo (C_{1} a C_{20}),
aminoalquilo (C_{1} a C_{20}) y cicloalquilo (C_{3} a
C_{20}); R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan del grupo que
consta de hidrógeno, alquilo (C_{1} a C_{20}), aminoalquilo
(C_{1} a C_{20}) y cicloalquilo (C_{3} a C_{20}) y X se
selecciona del grupo que consta de alquilo (C_{2} a C_{10}) y
alquilo (C_{2} a C_{10}) sustituido con cicloalquilo (C_{3} a
C_{20}).
32. Un método de conservación de una composición
farmacéutica según la reivindicación 31, en la que R^{1} es
alquilo (C_{1} a C_{20}) y R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan del grupo que consta de hidrógeno y alquilo (C_{1} a
C_{20}).
33. Un método de conservación de una composición
farmacéutica según la reivindicación 32, en la que X es propilo,
R^{1} es metilo, R^{2} es dodecilo, R^{3} es hidrógeno y
R^{4} se selecciona del grupo que consta de
1,4-dimetilpentilo, heptilo, decilo y
N-metil-N-dodecilaminopropilo.
34. Un método de conservación de una composición
farmacéutica según la reivindicación 33, en la que R^{1} es
metilo, R^{2} es dodecilo, R^{3} es hidrógeno, R^{4} es
1,4-dimetilpentilo y X es propilo.
35. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 30 a 34, en el que la composición contiene uno o
más compuestos de fórmula (I) a una concentración de 0,00001 a 0,01%
p/v.
36. El método según la reivindicación 35, en el
que la composición es una composición oftálmica.
37. Un método según la reivindicación 36, en el
que la composición se utiliza para tratar lentes de contacto.
38. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 30 a 34, en el que la composición es una
composición oftálmica acuosa.
39. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 30 a 34, en el que la composición es una disolución
acuosa y se utiliza para tratar lentes de contacto.
40. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 30 a 34, en el que la composición es una
composición óptica.
41. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 30 a 34, en el que la composición es una
composición dermatológica.
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