JP4027595B2 - アミノビグアニド化合物ならびにコンタクトレンズの消毒および医薬組成物の保存におけるその使用。 - Google Patents
アミノビグアニド化合物ならびにコンタクトレンズの消毒および医薬組成物の保存におけるその使用。 Download PDFInfo
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Description
(発明の背景)
本発明は、抗微生物活性を有するアミノビグアニド化合物、およびこれらのアミノビグアニド化合物を医薬組成物に使用することに関する。さらに詳細には、本発明は、対象アミノビグアニド化合物をコンタクトレンズ消毒(disinfect)用の組成物および方法に使用すること、ならびにこれらの化合物を各種医薬組成物、特に眼用および耳用医薬組成物の微生物汚染からの保護に使用することに関する。
コンタクトレンズは、通常の装着期間中に広スペクトルの微生物にさらされ、また比較的急速に汚染される。従って、レンズの常習的洗浄および消毒が必要である。洗浄および消毒の頻度は、種々のタイプのレンズおよびレンズ手入れ法の中で幾分、変えることができるが、毎日の洗浄および消毒が通常、要求される。洗浄および消毒に失敗すると、レンズ装着時の単なる不快感から重大な眼感染までの範囲にわたる多くの問題が導かれる。
【0002】
特に、プソイドモナス アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)などの悪性の微生物により引き起こされる眼感染は、未処置で放置された場合、または処置の開始前に進行した段階に達した場合、感染した眼(片方または両方)を失うこともある。従って、患者が、彼らの検眼士または眼科医による指示方法に従い、彼らのコンタクトレンズを消毒することは格別に重要である。
不幸なことに、患者はしばしば、指示方法に従うことに失敗する。多くの患者にとって、これらの方法は理解が困難でありおよび/または複雑でり、その結果として、当該方法の一つまたは二つ以上に従って行動することができない。別の患者は、当該方法によって負の体験、例えば消毒剤に関連する眼の不快感を体験することがあり、その結果として、彼らのレンズを常習的に消毒せず、または指示方法から別様に逸脱する。どちらの場合も、眼感染の危険が増加する。
【0003】
各種コンタクトレンズ消毒方法、例えば、加熱、過酸化水素およびその他の化学剤を利用することができるが、改善された方法、すなわち1)使用が簡単である、2)強力な抗微生物活性を有する、および3)無毒性である(すなわち、レンズ材料に結合した結果として、眼に刺激を与えない)方法が要求され続けている。塩類(例えば、塩化ナトリウム)およびコンタクトレンズの処置に用いられる組成物の別の成分の存在下に、それらの抗微生物活性を保有する化学消毒剤がまた、求められている。例えば、米国特許No.4,438,011(Howese)には、クロライドなどのイオン性分子が、ビグアニドクロルヘキシジンの抗微生物活性を抑制するものと記載されており、従って、コンタクトレンズを消毒するための適当な抗微生物活性を維持するために、このようなイオン性分子は制限されなければならないことがまた教示されている。
【0004】
医薬組成物を微生物汚染から保護する改良された手段がまた、求められている。この必要性は、眼用および耳用組成物の分野で特に一般化されている。水性眼用および耳用組成物の保存に利用される抗微生物剤は、眼および耳組織に対して無毒である濃度で使用した場合、当該組成物の微生物汚染を防止するのに有用でなければならない。
本発明は、上記要求を満たすことに関する。
【0005】
(発明の要旨)
本発明は、抗微生物活性を有する或る種のアミノビグアニド化合物、および微生物による汚染を防止して保存するために、1種または2種以上のこれらのアミノビグアニド化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、コンタクトレンズの消毒に対象アミノビグアニド化合物を使用することに関する。
本発明によるアミノビグアニド化合物は、非常に低濃度でさえも、優れた抗微生物活性を有する。これらの化合物は、塩含有媒質、例えば塩類溶液の存在下でも、優れた抗微生物活性を保有する。
【0006】
塩化ナトリウムおよびその他の塩類の存在下における、この抗微生物活性の保有は、格別に重要である。この理由は、このような塩類は、医薬組成物中に、一般的に見出されるものであるからである。例えば、塩化ナトリウムおよびその他の塩類はしばしば、当該組成物をヒトの涙と等張になるように、眼用組成物の浸透圧の調節に使用される。塩化ナトリウムおよびその他の塩類はまた、水性耳用組成物中に存在することがある。さらにまた、コンタクトレンズの処置に用いられる組成物はしばしば、抗微生物剤の活性に対して負の効果を有することがある洗浄剤またはその他の成分を含有する。従って、本発明によるアミノビグアニド化合物が、塩化ナトリウムおよびその他の塩類が存在していても、高レベルの抗微生物活性を保有する能力を有することは、本発明の重要な特徴である。
【0007】
(好適態様の説明)
本発明によるアミノビグアニド化合物は、下記式を有する:
【化3】
式中、
R1、R2、R3およびR4は、同一または相違しており、水素、アルキル(C1〜C20)、アミノアルキル(C1〜C20)、アリール、アリールアルキル(C3〜C20)、アリールオキシアルキル(C3〜C20)およびシクロアルキル(C3〜C20)からなる群から選択され、およびXは、アルキル(C2〜C20)であり、この基は、シクロアルキル(C3〜C20)、アリール、アリールアルキル(C3〜C20)およびアリールオキシアルキル(C3〜C20)からなる群から選択される1個または2個以上の置換基を有することができる。
【0008】
R1、R2、R3、R4およびX置換基の上記定義において、アルキル基は飽和または不飽和であることができ、また直鎖状または分枝鎖状であることができ、これらの基は全部が、水素以外に、1個または2個以上のヘテロ原子を含有することができる。本発明による化合物はまた、式(I)で表わされる化合物の医薬として許容される塩を包含する。
式(I)で表わされる好適化合物は、R1、R2、R3およびR4が、水素、アルキル(C1〜C20)、アミノアルキル(C1〜C20)およびシクロアルキル(C3〜C20)からなる群から選択され、およびXが、アルキル(C2〜C20)および置換基として1個または2個以上のシクロアルキル(C3〜C20)基を有するアルキル(C2〜C20)である化合物である。
最も好ましい化合物は、R1、R2、R3およびR4が、水素またはC1〜C20アルキルであり、およびXが、C2〜C10アルキルまたは1個または2個以上のシクロアルキル(C3〜C20)置換基を有するC2〜C10アルキルである化合物である。このような化合物の例を、下記表に示す:
【0009】
【表1】
【0010】
Xがプロピルであり、R1がメチルであり、R2がドデシルであり、R3が水素であり、およびR4が1,4−ジメチルペンチルである化合物(すなわち、化合物番号1)は、最も好ましい式(I)で表わされる化合物である。
式(I)で表わされる化合物は、下記反応スキームに従い合成することができる:
【0011】
【化4】
【0012】
式(I)で表わされる化合物の適当な合成方法はまた、下記例によりまた、示されている。これらの例は、或る種の好適化合物の合成を説明するものである。
例1
化合物番号1の合成:
【化5】
【0013】
1−ブタノール30ml中の2,5−ジメチルヘキシルアミン塩酸塩(6g、19.9mM)およびナトリウムジシアナミド1.96g(22mM)の混合物を、6時間、還流させながら反応させ、次いで減圧で濃縮した。これを、水200ml中に懸濁し、次いでクロロホルムにより抽出した(2×200ml)。この有機層を水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル−n−ヘキサンから結晶化させ、3.0g(収率75%)を得た。Nmr(CDCl3)δ 5.3(m,3H)、3.6(m,1H)、1.6(s,3H)、1.6〜1.4(m.3H)、1.3(m,5H)および0.9(d,6)。この生成物は、さらに精製することなく使用した。加圧ボトルに、N,N−ドデシルメチル−1,3−プロパンジアミン2塩酸塩8.0g(24.3mM)、1,4−ジメチルペンチルシアノグアニジン6.23g(34.4mM)およびアミルアルコール1.5mlを添加した。
【0014】
このボトルを密封し、150℃に加熱した。溶融が約110℃で始まった。この反応混合物を次いで、150℃で4時間、撹拌し、その後、エタノールを添加して、生成物を溶解させた。この生成物を、濃HClによりpH0〜1に酸性にし、次いでアセトンにより沈殿させ、白色生成物を得た。この生成物を、イソプロパノール−アセトンから結晶化させ、所望の化合物を白色結晶として得た。元素分析:C25H57N6Cl3(549.14)に対する計算値:C,54.68;H,10.65;N,15.31;Cl,19.37。実測値:C,55.06;H,10.44;N,15.14;Cl,19.10。Nmr(DMSO−d6)δ 3.7(m,1H)、3.3(m,4H)、3.0(m,2H)、2.8(s,3H,N−CH3)、2.1(b,2H)、1.8(b,2H)、1.5(b,2H)、1.3(m,21H)および0.9(d,6H,CH3)。LC/MSはまた、上記構造と一致した。
【0015】
例2
化合物番号2の合成:
【化6】
【0016】
化合物1の合成について記載の方法に従い(上記例1参照)、N,N−ドデシルメチル−1,3−プロパンジアミン2塩酸塩0.658g(0.658g、2mM)およびn−ヘキシルシアノグアニジン0.346g(2mM)の混合物を用いて、所望の生成物0.5g(収率49%)を得た。元素分析:C25H58N6Cl3に対する計算値:C,54.68;H,10.65;N,15.31;Cl,19.37。実測値:C,54.71;H,10.26;N,15.29;Cl,19.19。Nmr(DMSO−d6)δ 3.4〜2.9(m,8H)、2.7(s,3H,N−CH3)、1.9(b,2H)、1.7(b,2H)、1.5(b,NHCH2CH2,2H)、1.3(app.s,26H)および0.9(t,3H,CH3)。
【0017】
例3
化合物番号3の合成:
【化7】
【0018】
ベンジルアミン塩酸塩14.3g(0.1M)を、n−ブタノール100ml中のナトリウムジシアナミド8.9g(0.1M)と、150℃で5時間、反応させ、次いで水50mlで処理した。この有機層を集め、0.1N HCl(2×50ml)および水(1×50ml)で順次洗浄し、次いで減圧で濃縮した。得られた粘性生成物を、酢酸エチル中に採取した。この生成物を、MgSO4上で乾燥させ、次いで酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ、13g(収率75%)を得た;融点:95〜100℃。この生成物は、さらに精製することなく、引続く反応に使用した。化合物1の合成について記載の方法と同一の方法に従い、N,N−ドデシルメチル−1,3−プロパンジアミン2塩酸塩0.987g(3mM)および上記シアノグアニジン0.678g(3.9mmol)の混合物を用いて、所望の化合物を得た。元素分析:C25H49N6Cl3に対する計算値:C,55.60;H,9.14;N,15.56;Cl,19.69。実測値:C,55.32;H,9.25;N,15.53;Cl,19.36。Nmr(DMSO−d6)δ 7.35(app.s,C6H5,5H)、4.4(s,2H,CH 2 C6H5)、3.2(t,2H)、3.0(広い,4H)、2.7(s,3H,N−CH3)、1.9(m,2H)、1.6(t,3H)、1.3(app.s,18H)、および0.9(t,3H,CH 3 −CH 2 )。
【0019】
例4
化合物番号4の合成:
【化8】
【0020】
化合物1の合成について記載の方法と同一の方法を(上記例1参照)、N,N−ドデシルメチル−1,3−プロパンジアミン2塩酸塩0.73g(2.2mM)およびデシルシアノグアニジン0.5g(2.2mM)の混合物とともに用いて、所望の生成物0.5g(38.6%)を得た。元素分析:C28H63N6Cl3(590.20)に対する計算値:C,56.98;H,10.76;N,14.24;Cl,18.02。実測値:C,56.68;H,10.62;N,14.19;Cl,17.85。Nmr(CDCl3)δ 2.9(N−CH3)、2.3(広い,2H)、1.9(広い,2H)、1.7(広い,2H)、1.5(s,32H)および1.1(t,6H)。
【0021】
例5
化合物番号5の合成:
【化9】
【0022】
N,N−ドデシルメチル−1,3−プロパンジアミン2塩酸塩(2.0g,6.1mM)およびナトリウムジシアナミド0.7g(7.9mM)の混合物を、n−ブタノール40ml中で、還流させながら5時間、反応させ、次いで水性NaHCO3を添加した。この有機層を分離し、次いでクロロホルム溶液中に溶解した。このクロロホルム溶液を、水性NaHCO3および水で順次洗浄し、次いで減圧で濃縮した。この残留物を、メタノールから結晶化させた、融点:80〜81。元素分析:C18H37N5(323.53)に対する計算値:C,66.83;H,11.53;N,21.65。実測値:C,66.39;H,11.51;N,21.71。Nmr(CD3OD)δ 3.2(t,2H)、2.4(m,4H)、2.2(s,3,N−CH3)、1.7(m,2H)、1.5(m,2H)、1.3(s,18H)および0.9(t,3H)。
【0023】
このシアノグアニジン(0.5g,1.5mM)を、150℃で3時間、アミルアルコール0.5ml中のN,N−ドデシルメチル−1,3−プロパンジアミンの2塩酸塩0.51g(1.5mM)と反応させ、次いでアセトンで沈殿させた。この沈殿を、エタノール中に溶解し、次いでHClによりpH1.0に調整した。これを、減圧で濃縮し、次いでエタノールから結晶化させ、0.71g(収率70%)を得た。元素分析:C34H73N7・4HCl(726.26)に対する計算値:C,56.23;H,10.69;N,13.56;Cl,19.53。実測値:C,55.86;H,10.30;N,13.71;Cl,19.20。LC/MSは、上記構造と一致した。Nmr(CMSO−d6)δ 3.3〜2.9(m,12H)、2.7(s,6H,NCH3)、1.9(b,4H)、1.6(b,4H)、1.3(s,36H)および0.8(t,6H,CH3)。
【0024】
式(I)で表わされる化合物は、それぞれ単独で、1種または2種以上の別の式(I)で表わされる化合物と組合わせて、または別種の消毒剤または保存剤と組合わせて、使用することができる。一例として、これらの化合物は、米国特許No.4,407,791に記載のポリマー状四級アンモニウム化合物と組合わせて使用することができる(この特許の全内容を、引用して本明細書に組み入れる)。この‘791特許に記載されているように、このポリマー状四級アンモニウム化合物は、コンタクトレンズの消毒および眼用組成物の保存に有用である。最も好適なポリマー状四級アンモニウム化合物は、ポリクオーターニウム−1(polyquaternium-1)である。このようなポリマー状四級アンモニウム化合物は代表的に、約0.0001〜0.01重量/容量%(“w/v%”)の量で使用される。ポリクオーターニウム−1剤の場合、0.001w/v%の濃度が好適である。
【0025】
各化合物の使用量は、使用目的、例えばコンタクトレンズの消毒および医薬組成物の保存に依存し、また別種の抗微生物剤の不存在または含有に依存する。上記目的に決定される必要濃度は、「消毒に必要な量」および「保存に有効な量」、またはその変更量であると、機能的に説明することができる。消毒に使用される濃度は一般に、約0.0001〜約0.1パーセントw/v%(“w/v%”)である。保護に使用される濃度は一般に、約0.00001〜約0.01w/v%の範囲である。
本発明による組成物は、水性または非水性であることができるが、一般に水性である。当業者に明白なように、これらの組成物は、広く種々の成分、例えば浸透圧調整剤(例えば、塩化ナトリウムまたはマンニトール)、界面活性剤(例えば、ポリビニルピロリドンおよびポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマー)、粘度調整剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその他のセルロース誘導体)および緩衝剤(例えば、ホウ酸塩、クエン酸塩、リン酸塩および炭酸塩)を含有することができる。
【0026】
上記したように、式(I)で表わされる化合物がこのような助剤の存在下においてそれらの抗微生物活性を保有するという能力は、本発明の重要な利点である。
本発明による眼用組成物は、当該組成物により処置される眼および/またはコンタクトレンズに適応できるように調剤される。当業者にとって明白なように、眼に対する直接施用を意図する眼用組成物は、眼に適応するpHおよび浸透圧を有するように調剤する。このためには通常、組成物のpHを、生理学的pH(すなわち、7.4)に、またはその付近に維持するために、緩衝剤を必要とし、また当該組成物の浸透圧を、ヒトの涙に対して僅かに低張であるか、または等張である範囲のレベルにするために、浸透圧調整剤(例えば、NaCl)を必要とすることがある。この範囲は、約220〜約320ミリオスモル/キログラム(mOsm/kg)水の浸透圧に相当する。
【0027】
コンタクトレンズを処置する(例えば、消毒および/または洗浄する)ための組成物の組成には、同様の考慮がなされるが、またコンタクトレンズの材料に対する組成物の物理的作用およびレンズによる組成物の成分の結合または吸収能力にかかわる考慮が必要である。本発明によるコンタクトレンズ消毒組成物は、好ましくは水性溶液として調剤されるが、非水性溶液として、さらに懸濁液、ゲルなどとして調剤することもできる。これらの組成物は、上記したような種々の浸透圧調整剤、界面活性剤、粘度調整剤および緩衝剤を含有することができる。
上記組成物は、当業者に公知の方法に従い、コンタクトレンズの消毒に使用することができる。さらに詳細には、レンズを先ず、患者の眼から取り外し、次いでレンズの消毒に充分な時間、組成物中に浸す。この浸漬は代表的に、レンズを一夜にわたり(すなわち、約6〜8時間)溶液中に浸すことによって達成される。レンズを次いで、すすぎ、次いで眼に入れる。消毒組成物中に浸漬する前にも、レンズを洗浄し、次いですすぐと好ましい。
【0028】
本発明による組成物および方法は、一般に「ハード」の種類に入るレンズおよび「ソフト」の種類に入るレンズの両方を包含する種々のタイプのコンタクトレンズと組合わせて使用することができる。
式(I)で表わされる化合物はまた、種々の種類の医薬組成物に保存剤として含有させることができ、これにより組成物の微生物汚染を防止することができる。式(I)で表わされる化合物によって保存することができる組成物の種類には、眼科用医薬組成物(例えば、緑内障、感染症、アレルギー症または炎症の処置に使用される局所組成物)、耳用医薬組成物(例えば、耳の細菌感染または炎症の処置に使用される局所組成物)、コンタクトレンズ処置用組成物(例えば、洗浄用製品およびコンタクトレンズを装着している患者の接眼快適性を増強させる製品)および接眼用のその他の種類の組成物(例えば、レンズを滑らかにする製品、人口涙、収斂剤など)、皮膚科用組成物(例えば、抗炎症組成物)、ならびにシャンプーおよびその他の化粧品組成物、および種々のその他の種類の医薬組成物が包含される。
【0029】
本発明は、式(I)で表わされる化合物を保存剤として含有することができる医薬組成物の種類によっては制限されないが、これらの化合物は、眼用および耳用組成物の微生物汚染からの保護に特に有用である。これらの化合物は、眼および耳組織に有害な影響を及ぼすことなく、非常に低濃度で保護効果を示すという、これらの化合物の能力により、これらの種類の組成物に特に有用である。
下記の例は、式(I)で表わされる化合物を医薬組成物に使用することをさらに説明し、またこれらの化合物の抗微生物活性を証明するものである。
【0030】
例6
下記の製剤は、本発明によるコンタクトレンズ消毒溶液の例を示すものである。この製剤において、本発明によるアミノビグアニド化合物は、保存中、当該製剤を微生物汚染から保護する機能を発揮する。これらの化合物はまた、製剤をコンタクトレンズに施用した場合、活性消毒剤として機能する。
【0031】
上記製剤において、「化合物」の用語は、式(I)で表わされるアミノビグアニド化合物のいずれかを表わすものとする。この製剤は、等張水性溶液である。この溶液は、各成分を水中に順次、溶解し、次いで必要に応じて、生成する溶液のpHを調整することによって製造することができる。
【0032】
例7
下記の製剤は、本発明によるコンタクトレンズ消毒溶液のもう一つの例である。
上記製剤は、等張水性溶液である。この製剤は、上記例6の溶液と同一の方法で製造することができる。
【0033】
例8
化合物番号1として上記で同定されているアミノビグアニド化合物0.0005w/v%を含有する、例6の溶液の抗微生物活性を、3種の重要な微生物に対して評価した。この評価は、経過時間にわたる約106/mlの微生物初期集団を、溶液が減少させる程度を測定することによって行った。結果は、下記のとおりであった:
これらの結果は、式(I)で表わされるアミノビグアニド化合物が、強力な抗微生物活性を有することを証明している。
【0034】
例9
化合物番号1の化合物の0.0005w/v%を含有する、例7の溶液の抗微生物活性を、基本的に上記例8に記載の方法と同一の方法を用いて評価した。結果は、下記のとおりであった:
これらの結果は、本発明によるアミノビグアニド化合物の強力な抗微生物活性を証明している。
【0035】
例10
水中0.0005w/v%濃度の化合物番号1の抗微生物活性を評価した。結果は、下記のとおりであった:
これらの結果は、上記例8および9で試験された溶液の抗微生物活性は、溶液中の別の成分によるものというよりはむしろ、本発明によるアミノビグアニド化合物(すなわち、化合物番号1)に帰因するものであることを証明している。
【0036】
蒸留水中に含有されている場合の化合物番号1の活性と、緩衝され、等張にされている溶液中に含有されている場合の化合物番号1の活性とを比較すると、本発明によるアミノビグアニド化合物は、塩化ナトリウムおよび医薬組成物中に通常、含有されるその他の賦形剤の存在下に用いられた場合でも、それらの抗微生物活性を保有することが示される。この活性の保有は、例10に示されている抗微生物活性を、例8および9に示されている抗微生物活性と比較することによって明白である。
Claims (35)
- Xがプロピルであり、R1がメチルであり、R2がドデシルであり、R3が水素であり、およびR4が1,4−ジメチルペンチル、ヘプチル、デシルおよびN−メチル−N−ドデシルアミノプロピルからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- R1がメチルであり、R2がドデシルであり、R3が水素であり、R4が1,4−ジメチルペンチルであり、およびXがプロピルである、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が水溶液であり、組成物中の前記化合物の濃度が0.0001〜0.1w/v%の濃度である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記溶液の浸透圧が220−320mOsm/kgである請求項4に記載の組成物。
- 前記溶液が滅菌されている請求項4または請求項5に記載の組成物。
- Xがプロピルであり、R1がメチルであり、R2がドデシルであり、R3が水素であり、およびR4が1,4−ジメチルペンチル、ヘプチル、デシルおよびN−メチル−N−ドデシルアミノプロピルからなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- R1がメチルであり、R2がドデシルであり、R3が水素であり、R4が1,4−ジメチルペンチルであり、およびXがプロピルである、請求項7に記載の方法。
- 前記溶液が式(I)で示される化合物を一種または二種以上、0.0001〜0.1w/v%の濃度で含んでいる、請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶液の浸透圧が220−320mOsm/kgである請求項10に記載の方法。
- Xがプロピルであり、R1がメチルであり、R2がドデシルであり、R3が水素であり、およびR4が1,4−ジメチルペンチル、ヘプチル、デシルおよびN−メチル−N−ドデシルアミノプロピルからなる群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- R1がメチルであり、R2がドデシルであり、R3が水素であり、R4が1,4−ジメチルペンチルであり、およびXがプロピルである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が式(1)で示される化合物を一種又は二種以上、0.00001〜0.01w/v%の濃度で含んでいる、請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 組成物が眼科用組成物である請求項15に記載の医薬組成物。
- 組成物がコンタクトレンズを処置するために使用される請求項16に記載の医薬組成物。
- 組成物が水性眼科用組成物である請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 組成物が水溶液であり、コンタクトレンズを処置するために利用される請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 組成物が耳用組成物である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 組成物が皮膚科用組成物である請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 組成物が殺菌されている請求項12〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- Xがプロピルであり、R1がメチルであり、R2がドデシルであり、R3が水素であり、およびR4が1,4−ジメチルペンチル、ヘプチル、デシルおよびN−メチル−N−ドデシルアミノプロピルからなる群から選択される、請求項23に記載の医薬組成物の保存方法。
- R1がメチルであり、R2がドデシルであり、R3が水素であり、R4が1,4−ジメチルペンチルであり、およびXがプロピルである、請求項23に記載の医薬組成物の保存方法。
- 組成物が式(I)で示される一種または二種以上の化合物を0.00001〜0.01w/v%の濃度で含んでいる、請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が眼科用組成物である請求項26に記載の方法。
- 組成物がコンタクトレンズを処理するために利用される請求項27に記載の方法。
- 組成物が水性眼科用組成物である請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が水性眼科用組成物であり、コンタクトレンズを処理するために利用される請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が耳用組成物である、請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が皮膚科用組成物である請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法。
- Xがプロピルであり、R1がメチルであり、R2がドデシルであり、R3が水素であり、およびR4が1,4−ジメチルペンチル、ヘプチル、デシルおよびN−メチル−N−ドデシルアミノプロピルからなる群から選択される、請求項33に記載の化合物。
- R1がメチルであり、R2がドデシルであり、R3が水素であり、R4が1,4−ジメチルペンチルであり、およびXがプロピルである、請求項33に記載の化合物。
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