PT1474109E - Utilização de nanopartículas inorgânicas sintéticas como veículos em medicamentos oftálmicos - Google Patents

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PT1474109E PT02806507T PT02806507T PT1474109E PT 1474109 E PT1474109 E PT 1474109E PT 02806507 T PT02806507 T PT 02806507T PT 02806507 T PT02806507 T PT 02806507T PT 1474109 E PT1474109 E PT 1474109E
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Howard Allen Ketelson
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Description

1
DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE NANOPARTICULAS INORGÂNICAS SINTÉTICAS COMO VEÍCULOS EM MEDICAMENTOS OFTÁLMICOS"
Antecedentes da invenção A presente invenção está orientada para o domínio da administração oftálmica de medicamentos. Mais especificamente, a presente invenção está orientada para a utilização de nanopartículas sintéticas, inorgânicas como veículos inertes de composições farmacêuticas oftálmicas. Têm sido utilizados muitos tipos diferentes de agentes como veículos para administração de medicamentos oftálmicos no olho. Por exemplo, a utilização de polímeros de carboxivinilo para este fim encontra-se descrito na patente norte—americana n° 4,271,43. Vários outros polímeros orgânicos foram também utilizados como veículos de medicamentos oftálmicos. A utilização de nanopartículas formadas a partir de polímeros sintéticos ou naturais em composições oftálmicas foi descrita em várias publicações científicas, tal como:
Kreuter, J. "Nanoparticles" Colloidal Drug Delivery Systems, editado por Jork Kreuter, Mareei Dekker, Nova Iorgue, Nova Iorque (EUA), capítulo 5, página 219 (1994);
Gumy, R. "Ocular therapy with nanoparticles" Polymeric Nanoparticles and Microspheres editado por P. Guiotand P. Couvreur, Boca Raton, Florida (USA): CRC Press, página 127 (1986); 2
Gurny, R "Preliminary study of prolonged acting drug delivery system for the treatment of glaucoma" Pharm Acta Helv., volume 56, página 130 (1981);
Zimmer, et al. "J. Microspheres and nanoparticles used in ocular delivery Systems" Advanced Drug Delivery Reviews, volume 16, número 1, páginas 61-73 (1995); e
Calvo, et al. "Comparative in vitro evaluation of several colloidal systems, nanoparticles, nanocapsules, and nanoemulsions, as ocular drug carriers" J Pharm Sei, volume 85, número 5. páginas 530-536 (Maio 1996).
As nanoparticulas utilizadas na presente invenção não são formadas a partir de polímeros sintéticos ou naturais, tal como os descritos nas publicações anteriormente citadas. Pelo contrário, a presente invenção está orientada para a utilização de nanoparticulas inorgânicas. As nanoparticulas utilizadas na presente invenção incluem, por exemplo, substâncias argilosas que expandam com a água. Uma descrição extensiva de argilas e respectivas propriedades físicas pode ser encontrada em:
Giese, R. F. e van Oss C. J., "Colloid and Surface Properties of Clays and Related Mineral", A. T. Hubbard, Mareei Dekker Inc., Vol. 105.
As nanoparticulas preferidas são formadas a partir de argilas esmectíticas sintéticas, que são preparadas a partir de silicatos simples. As publicações seguintes podem ser citadas como suporte adicional relativamente à utilização de nanoparticulas de argila sintética em composições farmacêuticas: 3
Plaizier-Vercammen, "Rheological properties of Laponite XLG, a synthetic purified hectorite" Pharmazie, volume 47, página 856 (1992);
Grandolini, et al. "Intercalation compounds of hydrotalcite-like anionic clays with anti-inflammatory agents: I. Intercalation and in vitro release of ibuprofen" International Journal of Pharmaceutics, volume 220, números 1-2, páginas 23-32 (4 de Junho de 2001);
Patente norte-americana 5,585,108 (Ruddy, et al.) intitulada "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays";
Patente norte-americana n° 6,177,480 Bl (Tsuzuki, et al.), que descreve a utilização de material argiloso sintético (isto é Laponite™) como agente humectante para lentes de contacto e auxiliar na remoção de depósitos lipidicos de lentes de contacto por surfactantes;
Patente norte-americana n. 6,015,816 (Kostyniak, et al.) que descreve um método aperfeiçoado utilizando partículas coloidais, tal como minerais de argila esmectítica, como substrato para ligandos com actividade antimicrobiana, de forma a controlar o crescimento microbiano num material e
Patente norte-americana n° 6,177,480 (Tsuzuki, et al.), que descreve a utilização de material argiloso sintético (isto é Laponite™) como agente humectante para lentes de contacto e auxiliar na remoção de depósitos lipidicos de lentes de contacto por surfactantes; 4 A utilização de partículas sintéticas, inorgânicas como composições oftálmicas é divulgada nas seguintes publicações: Chemical Abstract Service, Columbus, Ohio, US; Ishi Reikoetal.: "Anti-allergy compositions containing silicates, betaine, and/or glycerols" N° acesso. 2001: 650465 (XP002361849) e US-B1-6 271 224 e US-A-5 212 162. Nenhum destes documentos sugere a utilização de nanopartículas com uma dimensão de partícula de 1 a 100 nm. Pelo contrário, se forem mencionadas as dimensões de partícula das partículas inorgânicas, os documentos recomenda dimensões de partícula superiores a 1 μιη, isto é mais de 1000 nm.
Resumo da invenção A presente invenção baseia-se na utilização de nanopartículas de materiais inorgânico para facilitar a formulação de composições oftálmicas, particularmente composições adaptadas à aplicação tópica em tecidos oftálmicos. As nanopartículas actuam como veículo quimicamente inerte ou depósito para medicamentos oftálmicos e outros componentes de composições oftálmicas.
Acredita-se que a presente invenção tem vantagens relativamente à utilização da técnica anterior de polímeros orgânicos para administração de medicamentos oftálmicos. Por exemplo, as nanopartículas inorgânicas utilizadas na presente invenção são particularmente adequadas para utilização como agentes de libertação de medicamentos em casos em que é necessária uma administração controlada do medicamento. As partículas oferecem vantagens relativamente aos agentes de administração do actual estado da técnica, em resultado da maior área superficial das partículas e 5 capacidade das partículas para formar géis transparentes ou soluções quando dispersos em meios aquosos.
Constatou-se que a concentrações muito baixas em soluções aquosas, as nanopartícuias podem ser dispersas, mantendo uma solução transparente. Devido ao diminuto tamanho das nanopartícuias, as composições da presente invenção permanecem transparentes e cristalinas, o que é muito importante para composições oftálmicas. Constatou-se também que as partículas podem ser utilizadas como veículos para medicamentos oftálmicos sem comprometer a actividade microbiológica dos conservantes antimicrobianos contidos nas composições.
Para além de actuar como veículos inertes para medicamentos oftálmicos, as nanopartícuias inorgânicas proporcionam também propriedades reológicas vantajosas para as composições da presente invenção.
Descrição Pormenorizada da Presente Invenção
As nanopartículas utilizadas na presente invenção são materiais inorgânicos. As partículas possuem dimensões coloidais, uma grande área superficial e uma elevada capacidade de permuta iónica. Doravante, as partículas passam a ser designadas em geral como "nanopartículas inorgânicas". A utilização das nanopartículas inorgânicas sintéticas é preferida.
As nanopartículas inorgânicas utilizadas na presente invenção possuem dimensões de partícula inferiores a 100 nanómetros ("nm") mas superiores a 1 nm. A morfologia das nanopartículas não está limitada à forma esférica, são igualmente úteis as formas laminar, cúbica, elipsóide ou outras formas de partícula. As partículas possuem áreas 6 superficiais entre 30 e 1000 m2/grama ("m2/g") e possuem uma carga superficial negativa geral a um pH entre 6,0 e 7,8.
As nanoparticulas inorgânicas utilizadas na presente invenção podem ainda sofrer modificações superficiais, dependendo do tipo particular da composição envolvida e requisitos de estabilidade. Podem ser combinados tipos diferentes de nanopartículas para optimizar as propriedades da formulação.
As nanopartículas inorgânicas utilizadas na presente invenção são formadas de preferência a partir de argilas que expandem em soluções aquosas. Todos estes tipos de argila passam a ser designados como "hidratados". A utilização de nanopartículas em argilas hidratadas sintéticas é preferida devido à disponibilidade comercial, pureza e composição química bem definida e ainda às propriedades químicas destes materiais. Além disso, as nanopartículas de argila sintética são mais fáceis de formular e podem constituir géis incolores e transparentes mais rapidamente do que as nanopartículas inorgânicas formadas a partir de argilas naturais.
Nanopartículas inorgânicas sintéticas que são particularmente úteis incluem uma argila esmectítica sintética, que se encontra disponível com a designação comercial Laponite® (Southern Clay Products, Gonzales, Texas, EUA) . A Laponite® consiste em silicato de magnésio hidratado em camadas, preparado a partir de silicatos simples. A publicação seguinte poderá ser consultada para obtenção de detalhes adicionais relativamente às propriedades químicas e funções da Laponite®: "Laponite 7
Technical Bulletin "Laponite-synthetic layered silicate -its chemistry, structure and relationship to natural clays" L204/01g. Outro material de silicato de magnésio e aluminio sintético encontra-se também disponível no comércio, com a designação comercial OPTIGEL® SH (Sud-Chemie; Louisville, Kentucky).
As nanopartículas inorgânicas formadas a partir de argilas hidratadas naturais podem também ser utilizadas em combinação com uma argila sintética ou isoladamente. Constituem exemplos de argilas naturais adequadas a alietite, beidelite, bentonite, hectorite, kaolinite, magadite, montmorilonite, nontronite, saponite, sauconite, estevensite e volkonskoite.
As publicações seguintes podem ser consultadas para obtenção de mais detalhes acerca das propriedades físicas dos vários tipos de nanopartículas de argila e utilização destes materiais como materiais de permuta iónica, modificadores da viscosidade e agentes de formação de película:
Gieseking, J. E., "Mechanism of Cation Exchange in the Mont-Morillonite-Beidellite-Nontronite Type of Clay Minerais", Soil Science, volume 47, páginas 1-14 (1939);
Theng, B. K. G., "Formation and Properties of Clay-Polymer Complexes", Elsevier, Amsterdam, (1979); and H. van Olphen, "Clay Colloid Chemistry", Krieger Publishing Company, Flórida, Segunda edição (1991).
Exemplos de outros materiais de nanopartículas inorgânicas que podem ser utilizados em vez ou em combinação com as nanopartículas de argila descritas anteriormente incluem zeolites, sílica, óxido de alumínio, 8 óxido de cério, óxido de titânio e óxido de zinco. Encontram-se disponíveis partículas de sílica da ordem dos nanómetros de tamanho, tal como as fornecidas pela Nalco (por exemplo, Nalco® 115 e 1140) e EKE Chemicals (qualidade NYACOL®). Nanopartículas de óxidos minerais à base de outros metais encontram-se também disponíveis. Por exemplo, óxidos minerais (por exemplo, óxido de alumínio, óxido de cério, óxido de titânio e óxido de zinco) com nano-dimensões bem definidas encontram-se disponíveis junto da Nanophase Technologies (Romeoville, Ilinóis, EUA) com a designação comercial "NanoTek®".
Como anteriormente indicado, descobriu-se que as nanopartículas inorgânicas anteriormente descritas são capazes de agir como veículos de moléculas de medicamentos oftálmicos e outros componentes de composições farmacêuticas oftálmicas. A presente invenção é aplicável à utilização de nanopartículas como veículos de vários tipos de agentes farmaceuticamente activos, nomeadamente agentes anti-glaucoma, antagonistas dopaminérgicos, anti-infecciosos, anti-inflamatórios não-esteróides e esteróides, proteínas, factores de crescimento, mucossecretagogos, esteróides angiostáticos, estabilizadores de mastócitos e imunomoduladores.
Os agentes farmaceuticamente activos que estão incluídos nas composições da presente invenção e que são administrados por métodos da presente invenção são: agentes anti-glaucoma, tal como apraclonidina, brimonidina, betaxolol, timolol, pilocarpina; inibidores da anidrase carbónica, prostaglandinas e serotonérgicos; antagonistas dopaminérgicos; anti-infecciosos, tal como moxifloxacina, gatifloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina e tobramicina; 9 anti-inflamatórios não-esteróide e esteróides, tal como rimexolona, dexametasona, prednisolona, fluorometolona, lotoprednol, naproxeno, diclofenac, suprofeno e cetorolac; proteínas; factores de crescimento, tal como factor de crescimento epidérmico; mucossecretagogos tal como 15-HETE; esteróides angiostáticos, tal como acetato de anecortave; estabilizadores de mastócitos, tal como olopatadine e imunomoduladores, tal como ciclosporina. A concentração das nanopartícuias inorgânicas utilizada em composições oftálmicas específicas da presente invenção irá depender da forma física da composição (por exemplo, solução, dispersão, suspensão ou gel) e outros factores evidentes para o perito na especialidade. A identificação de uma concentração ideal de nanopartícuias para uma formulação específica pode ser determinada por meio de experiências de rotina, conduzidas de acordo com as especificações e considerações presentemente descritas. As concentrações ideais seleccionadas em resultado destas experiências pode variar significativamente de formulação para formulação, mas as concentrações encontrar-se-ão geralmente entre 0,1 e 10% p/v. A concentração de nanopartículas de argila esmectítica dispersas (por exemplo Laponite®) nas composições da presente invenção pode variar significativamente de formulação para formulação, mas situa-se normalmente entre 0,1 e 1 p/v e de preferência entre 0,3 e 0,5% p/v.
Constatou-se que a concentrações muito baixas em soluções aquosas tamponadas, as nanopartículas inorgânicas anteriormente descritas podem ser dispersas em condições de pH fisiológico, permanecendo uma solução, dispersão ou gel transparente. As nanopartículas inorgânicas irão formar 10 dispersões transparentes e incolores de baixo grau de viscosidade a concentrações até 10% p/v. Contudo, quando em combinação com quantidades apropriadas de sais e outros excipientes, as nanoparticulas formam géis tixotrópicos transparentes, com elevada pseudoplasticidade. Mais particularmente, a concentrações superiores a 0,5 percentagem peso/volume ("% p/v"), as partículas formam géis transparentes em condições electroliticamente apropriadas e exibem propriedades de lubrificação, formação de película e viscoelásticas.
As condições electrolíticas necessárias para a formação destes géis varia ligeiramente conforme o tipo específico da nanopartícuia inorgânica seleccionada, a concentração utilizada, tipo de tampão ou veículo envolvido e outros factores evidentes para o perito na especialidade. No entanto, as condições electrolíticas preferidas envolverão geralmente a utilização de níveis muito baixos de 1:1 de electrólitos (por exemplo NaCl). A concentração ideal do electrólito nas composições de gel da presente invenção pode ser rapidamente determinada por meio de experiências de rotina para cada formulação. No entanto, a quantidade de electrólito necessária será geralmente da ordem de 0,01 a 0,1% p/v. A incorporação de nanoparticulas inorgânicas em composições oftálmicas aquosas, como presentemente descrito tem como resultado alterações reológicas significativas. As composições da presente invenção têm tipicamente viscosidades superiores em várias ordens de magnitude às viscosidades de composições que são idênticas, excepto quanto à inclusão de nanopartículas inorgânicas sintéticas. As composições da presente invenção terão de preferência 11 uma viscosidade inferior a 5,0 milipascais segundo ("mPa* seg") a elevadas taxas de cisalhamento. Mais especificamente, as composições da presente invenção têm de preferência viscosidades estabilizadas newtonianas inferiores a 5 mPa*see a taxas de cisalhamento acima de 25 seg1, sendo mais preferidas viscosidades entre 0,1 e 1 mPa*see. A modificação anteriormente mencionada de propriedades reológicas proporcionada pelas nanoparticulas inorgânicas pode ser utilizada para intensificar o tempo de retenção das composições da presente invenção no olho, ou melhorar as caracteristicas do fluxo das composições.
As composições oftálmicas da presente invenção podem conter várias substâncias auxiliares, para além das nanoparticulas inorgânicas sintéticas anteriormente descritas e agentes farmaceuticamente activos, tal como tampões e agentes de ajuste da tonicidade. As composições oftálmicas da presente invenção serão geralmente formuladas sob a forma de soluções, suspensões, dispersões aquosas ou géis. As composições devem ser formuladas de forma a serem compatíveis com os tecidos oftálmicos. As soluções, suspensões e dispersões oftálmicas da presente invenção possuirão em geral uma osmolaridade entre cerca de 200 e cerca de 400 miliosmoles/quilograma de água ("mOsm/kg"). Todas as composições da invenção possuirão um pH fisiologicamente compatível.
As composições oftálmicas da presente invenção que são embaladas como produtos de dose múltipla podem conter um ou mais biocidas oftalmologicamente aceitáveis numa quantidade eficaz para a prevenção de contaminação microbiana das 12 composições por micróbios, tais como bactérias e fungos. Os biocidas utilizados com este objectivo são presentemente referidos como "conservantes antimicrobianos". A invenção não está limitada relativamente aos tipos de biocidas que podem ser empregues como conservantes antimicrobianos. Os biocidas preferidos incluem: Clorexidina, polímeros poliexametileno biguanidina ("PHMB"), poliquatérnio-1 e as amino-biguanidinas descritas no pedido de patente norte-americana, n° de série 09/581,952 e Publicação Internacional (PCT) n° WO 99/32158, cujo teor é incorporado na presente especificação na íntegra por referência. É preferida a utilização de biocidas com actividade superficial.
Os agentes antimicrobianos preferidos são poliquatérnio-1 e as amino-biguanidinas descritas no pedido de patente norte-americana, n° de série 09/581,952 e Publicação Internacional (PCT) n° WO 99/32158. A amino-biguanidina mais preferida encontra-se identificada no pedido de patente norte-americana, n° de série 09/581,952 e Publicação Internacional (PCT) com "composto número 1" e possui a estrutura seguinte:
.2HCI
Este compostos é seguidamente designado pelo número de código "AL8496".
Os niveis de actividade antimicrobiana necessários para conservar as composições farmacêuticas oftálmicas contra a 13 contaminação microbiana são bem conhecidos dos peritos na especialidade com base na experiência pessoal e normas oficiais publicadas, como as apresentadas na Farmacopeia Norte-americada (United States Pharmacopoeia "USP") e publicações semelhantes noutros países. A quantidade de conservante antimicrobiano utilizado com este objectivo é presentemente referida como "quantidade eficaz".
As composições podem ainda conter um ou vários componentes para intensificar a actividade antimicrobiana das composições, tal como: um complexo de borato/poliol (por exemplo, ácido bórico/propilenoglicol), como descrito na patente norte-americana n° 6, 143,799 (Chowhan, et al.) ; um álcool aminado de baixo peso molecular (por exemplo, AMP) , como descrito na patente norte-americana n° 6,319,464 B2 (Asgharian) ou um aminoácido de peso molecular (por exemplo, glicina), como descrito na patente norte-americana n° 5,741,817 (Chowhan, et al.). 0 teor integral das patentes referidas é incorporado na presente especificação por referência. Os componentes anteriormente citados podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com agentes antimicrobianos convencionais, tal como poliquatérnio-1.
As composições da presente invenção são ainda ilustradas pelas formulações representativas descritas nos exemplos seguintes.
EXEMPLOS 0 quadro seguinte apresenta exemplos de suspensões de medicamentos oftálmicos contendo rimexolona. Estas composições são úteis no tratamento de inflamações oculares. Todas as concentrações no quadro são expressas em percentagem em peso/volume. 14
Ingrediente 9534-38D 9534-38 E 9534-38 F 9534-38G 9534-38H 9534-381 Laponite® XLG 0,5 o ISO (_n 0,5 0,5 o so (_n o so (_n Rimaxolona 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 BAC - - 0, 01 - 0, 01 - AL-8496A - - - 0,0004 - 0,0004 Poloxamina 1304 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 Tween 80 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 EDTA 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 Cloreto de sódio 0, 4 0, 4 0, 4 0, 4 0,4, 0, 4 Propilenoglicol 1, 0 1, 0 1, 0 1, 0 1, 0 1, 0 HPMC 0, 4 0, 4 0, 4 0, 4 0, 4 0, 4 Borato de sódio 0, 4 0, 4 0, 4 0, 4 0, 4 0, 4 Água Purificada QS QS QS QS QS QS PH 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 7, 8 * viscosidade mPa*s a 61, 15s_1 13,20 ±0,01 12,36 ±0,54 TBD TBD TBD TBD ^Determinado utilizando Brookfield DVIIN+ - ULA fuso-temperatura ambiente-não controlada 15
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas para conveniência do leitor. Esta lista não faz parte do documento da patente europeia. Apesar da compilação cuidadosa das referências, os erros ou as omissões não podem ser excluídos e o EPO rejeita toda a responsabilidade a este respeito.
Documentos de patente citados na descrição: US 4271143 A US 5212162 A US 5585108 A, Ruddy US 581952 A US 6177480 Bl, - Tsuzuki wo 9932158 A US 6015816 A, Kostyniak US 6143799 A, Chowhan US 6177480 B, Tsuzuki US 6319464 B2, r Asgharian US 6271224 Bl • US 5741817 A, Chowhan
Literatura, não relacionada com patentes, citada na descrição:
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Lisboa, 19/10/2010

Claims (7)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de nanoparticulas inorgânicas sintéticas como veiculo de medicamentos oftálmicos para a preparação de uma composição farmacêutica oftálmica, em que as nanoparticulas possuem dimensões de partícula inferiores a 100 nm mas superiores a 1 nm e os medicamentos oftálmicos são seleccionados de entre agentes anti-glaucoma, antagonistas dopaminérgicos, anti-infecciosos, anti-inflamatórios não-esteróides e esteróides, proteínas, factores de crescimento, mucossecretagogos, esteróides angiostáticos, estabilizadores de mastócitos e imunomoduladores.
2. Composição farmacêutica oftálmica compreendendo uma quantidade com eficácia terapêutica de um medicamento oftálmico e uma quantidade de nanoparticulas inorgânicas sintéticas suficientes para transportarem o medicamento, em que as nanopartículas possuem dimensões de partícula inferiores a 100 nm mas superiores a 1 nm e os medicamentos oftálmicos são seleccionados de entre agentes anti-glaucoma, antagonistas dopaminérgicos, anti-infecciosos, anti-inflamatórios não-esteróides e esteróides, proteínas, factores de crescimento, mucossecretagogos, esteróides angiostáticos, estabilizadores de mastócitos e imunomoduladores.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2 em que as nanopartículas possuem: (a) dimensões de partícula inferiores a 100 nm, mas superiores a 1 nm, com um desvio padrão da distribuição inferior a 10%; (b) áreas superficiais entre os 30 e 1000 m2/g e (c) uma carga superficial negativa geral a um pH entre 6,0 e 7,8. 2
4. Composição de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que as nanoparticulas são formadas a partir de uma argila hidratada sintética.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, em que a argila hidratada sintética é argila de esmectite.
6. Composição de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que as nanopartículas são seleccionadas do grupo constituído por zeolites, hidrotalcite, sílica, óxido de alumínio, óxido de cério, óxido de titânio e óxido de zinco.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, em que a concentração das nanopartículas na composição é 0,000001 a 10% p/v. Lisboa, 19/10/2010
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