ES2349235T3 - Uso de nanopartículas inorgánicas sintéticas como vehículos para farmacos oftálmicos. - Google Patents
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Abstract
Uso de nanopartículas inorgánicas sintéticas como vehículos para fármacos oftálmicos, para la preparación de una composición farmacéutica oftálmica, en la que las nanopartículas tienen dimensiones de partícula menores de 100 nm, aunque mayores de 1 nm, y los fármacos oftálmicos se seleccionan entre agentes anti-glaucoma, antagonistas dopaminérgicos, antiinfectivos, anti-inflamatorios no esteroideos y esteroideos, proteínas, factores de crecimiento, mucosecretagogos, esteroides angiostáticos, estabilizadores de mastocitos e inmunomoduladores.
Description
La presente invención se refiere al campo de la administración de fármacos oftálmicos. Más específicamente, la presente invención se refiere al uso de nanopartículas inorgánicas, sintéticas, como vehículos inertes para composiciones farmacéuticas oftálmicas.
Se han utilizado muchos tipos de agentes diferentes como vehículos para administrar fármacos oftálmicos al ojo. Por ejemplo, el uso de polímeros de carboxivinilo para este fin se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.271.143. Otros diversos polímeros orgánicos se han utilizado también como vehículos para fármacos oftálmicos.
El uso de nanopartículas formadas a partir de polímeros sintéticos o naturales en composiciones oftálmicas se ha descrito en diversas publicaciones científicas, tales como:
Kreuter, J. "Nanoparticles" Colloidal Drug Delivery Systems, editado por Jork Kreuter,
Marcel Dekker, Nueva York, Nueva York (EE.UU.), capítulo 5, página 219 (1994);
Gumy, R. "Ocular therapy with nanoparticles" Polymeric Nanoparticles and Microspheres,
editado por P. Guiot y P. Couvreur, Boca Raton, Florida (EE.UU.): CRC Press, página 127
(1986);
Gumy, R "Preliminary study of prolonged acting drug delivery system for the treatment of
glaucoma" Pharm Acta Helv., volumen 56, página 130 (1981);
Zimmer, et al. "J. Microspheres and nanoparticles used in ocular delivery systems"
Advanced Drug Delivery Reviews, volumen 16, número 1, páginas 61-73 (1995); y
Calvo, et al. "Comparative in vitro evaluation of several colloidal systems, nanoparticles,
nanocapsules, and nanoemulsions, as ocular drug carriers" J Pharm Sci, volumen 85,
número 5, páginas 530-536 (mayor de 1996).
Las nanopartículas utilizadas en la presente invención no se forman a partir de polímeros sintéticos o naturales tales como aquellos descritos en las publicaciones citadas anteriormente. En lugar de ello, la presente invención se refiere al uso de nanopartículas inorgánicas. Las nanopartículas utilizadas en la presente invención incluyen, por ejemplo, sustancias arcillosas que se hinchan con agua. Puede encontrarse una revisión exhaustiva de las arcillas y sus propiedades químicas y físicas en:
Giese, R. F. y van Oss C. J., "Colloid and Surface Properties of Clays and Related Mineral",
A. T. Hubbard, Marcel Dekker Inc., Vol. 105.
Las nanopartículas preferidas se forman a partir de arcillas esmectita sintéticas que se preparan a partir de silicatos sencillos. Puede hacerse referencia a las siguientes publicaciones para contemplar adicionalmente los antecedentes del uso de nanopartículas de arcilla sintética
en composiciones farmacéuticas:
Plaizier-Vercammen, "Rheological properties of Laponite XLG, a synthetic purified hectorite" Pharmazie, volumen 47, página 856 (1992); Grandolini, et al. "Intercalation compounds of hidrotalcite-like anionic clays with antiinflammatory agents: I. Intercalación and in vitro release of ibuprofen" Internacional Journal of Pharmaceutics, volumen 220, números 1-2, páginas 23-32 (4 de junio de 2001); Patente de Estados Unidos 5.585.108 (Ruddy, et al.) titulada "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; Patente de Estados Unidos Nº 6.177.480 B1 (Tsuzuki, et al.), que describe el uso de un material de arcilla sintética (es decir, Laponite™) como un agente humectante para lentes de contacto y para ayudar en la retirada de depósitos lipídicos de lentes de contacto mediante tensioactivos; Patente de Estados Unidos Nº 6.015.816 (Kostyniak, et al.), que describe un procedimiento mejorado usando partículas coloidales, tales como minerales de arcilla esmectita, como un sustrato para ligandos que tiene actividad antimicrobiana, para controlar el crecimiento microbiano sobre un material; y Patente de Estados Unidos Nº 6.177.480 (Tsuzuki, et al.) describe el uso de un material de arcilla sintética (es decir, Laponite™) como agente humectante para lentes de contacto y para ayudar en la retirada de depósitos lipídicos de lentes de contacto mediante tensioactivos.
El uso de partículas inorgánicas sintéticas, en composiciones oftálmicas se describe en las siguientes publicaciones: Chemical Abstract Service, Columbus, Ohio, US; Ishi Reiko et al.: "Anti-allergy compositions contaning silicates, betaine, and/or glicerols" Nº de acceso 2001: 650465 (XP002361849) y US-B1-6 271 224 y US-A-5 212 162. Ninguno de estos documentos sugiere el uso de nanopartículas con un tamaño de partícula de 1 a 100 nm. En lugar de ello, si se mencionan los tamaños de partícula de las partículas inorgánicas, los documentos recomiendan tamaños de partícula de más de 1 µm, es decir, más de 1000 nm.
La presente invención se basa en el uso de nanopartículas de materiales inorgánicos para facilitar la formulación de composiciones oftálmicas, particularmente composiciones adaptadas para aplicación tópica a tejidos oftálmicos. Las nanopartículas funcionan como un vehículo o depósito químicamente inerte para fármacos oftálmicos y otros componentes de las composiciones oftálmicas.
Se cree que la presente invención tiene ventajas sobre el uso de la técnica anterior de polímeros orgánicos para la administración de fármacos oftálmicos. Por ejemplo, las nanopartículas inorgánicas utilizadas en la presente invención son particularmente muy adecuadas para su uso como agentes de administración de fármaco, en los casos en los que es necesaria la administración controlada del fármaco. Las partículas ofrecen ventajas sobre el estado actual de la técnica de agentes de administración como resultado de la mayor área superficial de las partículas y la capacidad de las partículas de formar geles o soluciones transparentes cuando se dispersan en medios acuosos.
Se ha descubierto que a concentraciones muy bajas en soluciones acuosas, las nanopartículas pueden dispersarse mientras retienen una solución transparente. Debido al tamaño diminuto de las nanopartículas, las composiciones de la presente invención permanecen transparentes y no turbias, lo que es muy importante para las composiciones oftálmicas. Se ha descubierto también que las partículas pueden utilizarse como vehículos para fármacos oftálmicos sin comprometer la actividad microbiológica de los conservantes antimicrobianos en las composiciones.
Además de actuar como vehículos inertes para fármacos oftálmicos, las nanopartículas inorgánicas también proporcionan propiedades reológicas ventajosas para las composiciones de la presente invención.
Las nanopartículas utilizadas en la presente invención son materiales inorgánicos. Las partículas tienen dimensiones coloidales, una gran área superficial y una alta capacidad de intercambio de iones. Las partículas se denominan, posteriormente en este documento, generalmente, como "nanopartículas inorgánicas". Se prefiere el uso de las nanopartículas inorgánicas sintéticas.
Las nanopartículas inorgánicas usadas en la presente invención tienen dimensiones de partícula menores de 100 nanómetros ("nm"), pero mayores de 1 nm. La morfología de las nanopartículas no se limita a ser esférica; también son útiles otras formas de partícula tales como de placa, cúbica, elipsoidal u otras. Las partículas tienen áreas superficiales que varían de 30-1000 metros cuadrados/gramo ("m2/g"), y tienen una carga superficial negativa global a un pH en el intervalo de 6,0 a 7,8.
Las nanopartículas inorgánicas utilizadas en la presente invención pueden modificarse superficialmente también, dependiendo del tipo de composición particular implicado y de los requisitos de estabilidad. Pueden combinarse diferentes tipos de nanopartículas para optimizar las propiedades de la formulación.
Las nanopartículas inorgánicas utilizadas en la presente invención se forman preferentemente a partir de arcillas que se hinchan en soluciones acuosas. En el presente documento se hace referencia a estos tipos de arcillas como "hídricas". Se prefiere el uso de nanopartículas de arcilla hídrica sintéticas debido a la disponibilidad comercial, pureza, y composición química bien definida y propiedades físicas de estos materiales. Además, las nanopartículas de arcilla sintética son más fáciles de formular y pueden formar geles incoloros y transparentes más fácilmente que las nanopartículas inorgánicas formadas a partir de arcillas de origen natural.
Las nanopartículas inorgánicas sintéticas que son particularmente útiles incluyen una arcilla esmectita sintética que está disponible en el mercado con la marca comercial Laponite® (Southern Clay Products, Gonzales, Texas, EE.UU.). Laponite® es un silicato de magnesio hídrico estratificado preparado a partir de silicatos sencillos. Puede hacerse referencia a la siguiente publicación para detalles adicionales respecto a las propiedades físicas y funciones de Laponite®: "Laponite Technical Bulletin "Laponite-synthetic layered silicate -its chemistry, structure and relationship to natural clays" L204/01 g. Otro material de silicato de magnesio y aluminio sintético también está disponible en el mercado con la marca comercial OPTIGEL® SH (Sud-Chemie; Louisville, Kentucky).
También pueden utilizarse nanopartículas inorgánicas formadas a partir de arcillas hídricas de origen natural, junto con una arcilla sintética o en solitario. Los ejemplos de adecuado arcillas de origen natural incluyen alietita, beidelita, bentonita, hectorita, caolinita, magadita, montmorillonita, nontronita, saponita, sauconita, estevensita y volkonskoita.
Puede hacerse referencia a las siguientes publicaciones para detalles adicionales respecto a las propiedades físicas de diversos tipos de nanopartículas de arcilla y el uso de estos materiales como materiales de intercambio de iones, modificadores de viscosidad y agentes formadores de película:
Gieseking, J. E., "Mechanism of Cation Exchange in the Mont-Morillonite-Beidellite-
Nontronite Type of Clay Minerals", Soil Science, volumen 47, páginas 1-14 (1939);
Theng, B. K. G., "Formation and Properties of Clay-Polymer Complexes", Elsevier,
Amsterdam, (1979); y
H. van Olphen, "Clay Colloid Chemistry", Krieger Publishing Company, Florida, Segunda Edición (1991).
Los ejemplos de otros materiales de nanopartículas inorgánicas que pueden utilizarse en lugar de o junto con las nanopartículas de arcilla descritas anteriormente incluyen zeolitas, sílice, óxido de aluminio, óxido de cerio, óxido de titanio y óxido de cinc. Las partículas de sílice de tamaño nanométrico, tales como aquellas suministradas por Nalco (por ejemplo, Nalco® 115 y 1140) y EKE Chemicals (calidades NYACOL®), están fácilmente disponibles. Las nanopartículas de óxido mineral basadas en otros metales también están disponibles en el mercado. Por ejemplo, óxidos minerales (por ejemplo, óxido de aluminio, óxido de cerio, óxido de titanio y óxido de cinc) que tienen nano-dimensiones bien definidas están disponible en Nanophase Technologies (Romeoville, Illinois, EE.UU.) con el nombre comercial "NanoTek®".
Como se ha indicado anteriormente, se ha descubierto que las nanopartículas inorgánicas descritas anteriormente son capaces de funcionar como vehículos para moléculas de fármaco oftálmico y otros componentes de composiciones farmacéuticas oftálmicas. La presente invención es aplicable al uso de nanopartículas como vehículos para diversos tipos de agentes farmacéuticamente activos, en concreto agentes anti-glaucoma, antagonistas dopaminérgicos, anti-infectivos, anti-inflamatorios no esteroideos y esteroideos, proteínas, factores de crecimiento, mucosecretagogos, esteroides angiostáticos, estabilizadores de mastocitos e inmunomoduladores.
Los agentes farmacéuticamente activos que se incluyen en las composiciones de la presente invención, y se administran mediante los procedimientos de la presente invención, son: agentes anti-glaucoma, tales como apraclonidina, brimonidina, betaxolol, timolol, pilocarpina, inhibidores de anhidrasa carbónica, prostaglandinas y serotonérgicos; antagonistas dopaminérgicos; anti-infectivos, tales como moxifloxacina, gatifloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina y tobramicina; anti-inflamatorios no esteroideos y esteroideos, tales como rimexolona, dexametasona, prednisolona, fluorometolona, lotoprednol, naproxeno, diclofenaco, suprofeno y cetorolac; proteínas; factores de crecimiento, tales como factor de crecimiento epidérmico; mucosecretagogos, tales como 15-HETE; esteroides angiostáticos, tales como acetato de anecortavo; estabilizadores de mastocitos, tales como olopatadina; e inmunomoduladores, tales como ciclosporina.
La concentración de las nanopartículas inorgánicas utilizadas en las composiciones oftálmicas específicas de la presente invención dependerá de la forma física de la composición (por ejemplo, solución, dispersión, suspensión o gel) y otros factores evidentes para los especialistas en la técnica. La identificación de una concentración ideal de nanopartículas para una formulación específica puede determinarse mediante experimentación rutinaria, y realizarse de acuerdo con las especificaciones y consideraciones descritas en el presente documento. Las concentraciones ideales seleccionadas como resultado de dicho ensayo pueden variar significativamente de una formulación a otra, aunque las concentraciones generalmente estarán dentro del intervalo del 0,1 al 10% p/v. La concentración de nanopartículas de arcilla esmectita dispersadas (por ejemplo, Laponite®) en las composiciones de la presente invención puede variar significativamente de una formulación a otra, aunque normalmente está dentro del
intervalo del 0,1 al 1% p/v, y preferentemente dentro del intervalo del 0,3 al 0,5% p/v.
Se ha descubierto que, a bajas concentraciones, en soluciones acuosas tamponadas, las nanopartículas inorgánicas descritas anteriormente pueden dispersarse en condiciones de pH fisiológico mientras mantienen una solución, dispersión o gel transparente. Las nanopartículas inorgánicas formarán dispersiones transparentes e incoloras de baja viscosidad a concentraciones de hasta el 10% p/v. Sin embargo, si se combinan con las cantidades apropiadas de sales y otros excipientes, las nanopartículas formarán geles tixotrópicos transparentes, altamente diluyentes de cizalla. Más particularmente, a concentraciones mayores del 0,5 por ciento en peso/volumen ("% p/v"), las partículas formarán geles transparentes en las condiciones electrolíticas apropiadas y presentan lubricación, formación de película y propiedades viscoelásticas.
Las condiciones electrolíticas requeridas para la formación de dichos geles variará un poco dependiendo del tipo de nanopartícula inorgánica particular seleccionada, la concentración utilizada, el tipo de tampón o vehículo implicado y otros factores evidentes para las personas especialistas en la técnica. Sin embargo, las condiciones electrolíticas preferidas generalmente implicarán el uso de niveles muy bajos de electrolitos 1:1 (por ejemplo, NaCl). La concentración ideal del electrolito en las composiciones de gel de la presente invención puede determinarse fácilmente por experimentación rutinaria para cada formulación. Sin embargo, la cantidad de electrolito requerida generalmente será del orden del 0,01 al 0,1% p/v.
La incorporación de nanopartículas inorgánicas en composiciones oftálmicas acuosas, como se describe en el presente documento, da como resultado cambios reológicos significativos. Las composiciones de la presente invención típicamente tendrán viscosidades que son de órdenes de magnitud mayores que las viscosidades de las composiciones que son idénticas, excepto por la inclusión de nanopartículas inorgánicas sintéticas. Las composiciones de la presente invención tendrán, preferentemente, una viscosidad de menos de 5,0 miliPascal segundo ("mPa*s") a velocidades de cizalla altas. Más específicamente, las composiciones de la presente invención preferentemente tienen viscosidades de meseta newtoniana de menos de 5 mPa*s a velocidades de cizalla por encima de 25 s-1 , siendo las más preferidas las viscosidades en el intervalo de 0,1 a 1 mPa*s.
La modificación de las propiedades reológicas analizada anteriormente, proporcionada por las nanopartículas inorgánicas, puede utilizarse para potenciar el tiempo de retención de las composiciones de la presente invención en el ojo, o mejorar las características de flujo de las composiciones.
Las composiciones oftálmicas de la presente invención pueden contener diversas sustancias auxiliares, además de las nanopartículas inorgánicas sintéticas descritas anteriormente y agentes farmacéuticamente activos, tales como tampones y agentes de ajuste de la tonicidad. Las composiciones oftálmicas de la presente invención generalmente se formularán como soluciones acuosas estériles, suspensiones, dispersiones o geles. Las composiciones deben formularse para que sean compatibles con los tejidos oftálmicos. Las
5 soluciones, suspensiones y dispersiones oftálmicas de la presente invención generalmente tienen una osmolalidad de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 miliosmoles/kilogramo de agua ("mOsm/kg"). Todas las composiciones de la invención tendrán un pH fisiológicamente compatible.
Las composiciones oftálmicas de la presente invención, que se envasan como productos
10 multi-dosis, pueden contener uno o más biocidas oftálmicamente aceptables en una cantidad eficaz para prevenir la contaminación antimicrobiana de las composiciones por microbios, tales como bacterias y hongos. Los biocidas utilizados para este fin se denominan en el presente documento "conservantes antimicrobianos". La invención no está limitada respecto a los tipos de biocidas que pueden utilizarse
15 como conservantes antimicrobianos. Los biocidas preferidos incluyen: clorhexidina, polímeros de polihexametilen biguanida ("PHMB"), poliquaternium-1, y las amino biguanidas descritas en la Solicitud de Patente de Estados Unidos, en trámite junto con la presente, con Nº de Serie 09/581,952 y la Publicación Internacional (PCT) correspondiente Nº WO 99/32158, cuyos contenidos completos se incorporan de esta manera en la presente memoria descriptiva por
20 referencia. Se prefiere el uso de biocidas superficialmente activos. Los agentes antimicrobianos preferidos son poliquaternium-1 y amino biguanidas del tipo descrito en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 09/581,952 y la Publicación Internacional (PCT) correspondiente Nº WO 99/32158. La amino biguanida más preferida se identifica en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 09/581,952
25 y la publicación PCT correspondiente como "Compuesto Número 1", y tiene la siguiente estructura:
Este compuesto se denomina más adelante con el código numérico "AL8496".
Los niveles de actividad antimicrobiana requeridos para preservar las composiciones
farmacéuticas oftálmicas de la contaminación antimicrobiana las conocen bien los especialistas
en la técnica, basándose tanto en experiencia personal como en normas oficiales publicadas,
tales como aquellas expuestas en la Farmacopea de Estados Unidos ("USP") y publicaciones similares en otros países. La cantidad de conservante antimicrobiano requerida para este fin se denomina en el presente documento como "una cantidad eficaz".
Las composiciones pueden contener también uno o más componentes para potenciar la 5 actividad antimicrobiana de las composiciones, tales como: un complejo de borato/poliol (por ejemplo, ácido bórico/propilenglicol), como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº
6.143.799 (Chowhan, et al.); un amino alcohol de bajo peso molecular (por ejemplo, AMP), como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 6.319.464 B2 (Asgharian); o un aminoácido de bajo peso molecular (por ejemplo, glicina), como se describe en la Patente de
10 Estados Unidos Nº 5.741.817 (Chowhan, et al.). Los contenidos completos de las patentes mencionadas anteriormente se incorporan de esta manera en la presente memoria descriptiva por referencia. Los componentes citados anteriormente pueden usarse en solitario o junto con agentes antimicrobianos convencionales de poliquaternium-1.
Las composiciones de la presente invención se ilustran adicionalmente mediante las 15 formulaciones representativas descritas en los siguientes ejemplos.
La tabla a continuación proporciona ejemplos de suspensiones de fármaco oftálmico que 20 contiene rimexolona. Estas composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación ocular. Todas las concentraciones en la tabla se expresan como porcentaje en peso/volumen.
- Ingrediente
- 9534-38D 9534-38E 9534-38 F 9534-38G 9534-38H 9534-38I
- Laponite® XLG
- 0,5 0,25 0,5 0,5 0,25 0,25
- Rimaxolona
- 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
- BAC
- - - 0,01 - 0,01 -
- AL-8496A
- - - - 0,0004 - 0,0004
- Poloxamina 1304
- 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
- Tween 80
- 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
- EDTA
- 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
- Cloruro Sódico
- 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4, 0,4
- Propilenglicol
- 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
- HPMC
- 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
- Borato Sódico
- 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
- Agua Purificada
- CS CS CS CS CS CS
- pH
- 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8
- *Viscosidad mPa*s a 61,15 s-1
- 13,20 ± 0,01 12,36 ± 0,54 TBD TBD TBD TBD
- *Determinada usando un Brookfield DVIIN+ -huso ULA -temperatura ambiente -no controlado
Claims (7)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Uso de nanopartículas inorgánicas sintéticas como vehículos para fármacos oftálmicos, para la preparación de una composición farmacéutica oftálmica, en la que las nanopartículas tienen dimensiones de partícula menores de 100 nm, aunque mayores de 1 nm, y los fármacos oftálmicos se seleccionan entre agentes anti-glaucoma, antagonistas dopaminérgicos, antiinfectivos, anti-inflamatorios no esteroideos y esteroideos, proteínas, factores de crecimiento, mucosecretagogos, esteroides angiostáticos, estabilizadores de mastocitos e inmunomoduladores.
-
- 2.
- Una composición farmacéutica oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco oftálmico y una cantidad de nanopartículas inorgánicas sintéticas suficiente para transportar el fármaco, en la que las nanopartículas tienen dimensiones de partícula menores de 100 nm, aunque mayores de 1 nm, y los fármacos oftálmicos se seleccionan entre agentes anti-glaucoma, antagonistas dopaminérgicos, anti-infectivos, antiinflamatorios no esteroideos y esteroideos, proteínas, factores de crecimiento, mucosecretagogos, esteroides angiostáticos, estabilizadores de mastocitos e inmunomoduladores.
-
- 3.
- Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que las nanopartículas tienen:
(a) dimensiones de partícula menores de 100 nm, aunque mayores de 1 nm, con una desviación típica de la distribución de menos del 10%; (b) áreas superficiales que varían de 30 a 1000 m2/g; y (c) una carga superficial negativa global a un pH en el intervalo de 6,0 a 7,8. -
- 4.
- Una composición de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en la que las nanopartículas se forman a partir de una arcilla hídrica sintética.
-
- 5.
- Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la arcilla hídrica sintética es una arcilla esmectita.
-
- 6.
- Una composición de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en la que las nanopartículas se seleccionan entre el grupo constituido por zeolitas, hidrotalcita, sílice, óxido de aluminio, óxido de cerio, óxido de titanio y óxido de cinc.
-
- 7.
- Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que la concentración de las nanopartículas en la composición es del 0,000001 al 10% p/v.
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