DE69634414T2

DE69634414T2 - Verwendung von substituierten isochinolinsulfonyl-verbindungen zur herstellung eines medikaments für die behandlung von glaukom und okularer ischämie

Info

Publication number: DE69634414T2
Application number: DE69634414T
Authority: DE
Inventors: A. Michael KAPIN; M. Louis DESANTIS
Original assignee: Alcon Laboratories Inc
Current assignee: Alcon Vision LLC
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2005-11-17
Anticipated expiration: 2016-12-21
Also published as: DE69634414D1; CN1155383C; US6403590B1; TW534814B; ES2238702T3; WO1997023222A1; US6271224B1; PT868186E; EP0868186B1; KR19990076580A; AU1464497A; KR100452715B1; MX9805033A; CN1207680A; JP3719609B2; AU720326B2; JP2001509780A; ATE289815T1; HK1015691A1; EP0868186A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein das Gebiet der Ophthalmologie. Insbesondere betrifft die Erfindung die Behandlung von Erkrankungen der Augen einschließlich Gesichtsfeldverlusten und Glaukom unter Anwendung einer Isochinolin-Sulfonylverbindung, die den intraokulären Druck (IOP) senkt und eine Erweiterung der Blutgefäße des Auges bewirkt.
Die einem Glaukom zugrundeliegenden Ursachen sind zwar derzeit nicht vollständig erkannt, aber ein Glaukom ist charakterisiert durch eine Schädigung der Sehnervenpapille, was mit einer Abnahme des normalen Gesichtsfeldes einhergeht. Ein Risikofaktor für einen glaukomatösen Gesichtsfeldverlust ist erhöhter intraokulärer Druck. Tatsächlich wurde ein Glaukom früher durch medikamentöse Therapie und/oder einen chirurgischen Eingriff zur Verringerung eines erhöhten intraokulären Drucks behandelt. Erhöhter intraokulärer Druck ist zwar mit der Rate des Fortschreitens eines Gesichtsfeldverlusts bei Glaukom positiv in Beziehung gesetzt worden, aber Gesichtsfeldverluste können bei Werten des intraokulären Drucks auftreten, die als im Normalbereich liegend erachtet werden. Somit können eventuell andere Faktoren entweder für sich oder zusätzlich zu erhöhtem intraokulärem Druck das Auftreten und die Rate des Fortschreitens von Gesichtsfeldverlusten beeinflussen.
Die Netzhaut und die Papillenfasern (Neuronen) müssen, um gesund zu bleiben und normal zu funktionieren, eine geeignete Zufuhr von Nährstoffen und Sauerstoff erhalten, und ihr Kohlendioxid und andere Stoffwechselausscheidungen müssen entfernt werden. Das wird durch die Mikrozirkulation in diesen Geweben erreicht. Im vorliegenden Zusammenhang bezieht sich der Ausdruck "Mikrozirkulation" auf den Blutdurchfluß durch die Nährblutgefäße, durch deren Wandungen Nährstoffe, Gase und Ausscheidungsprodukte bewegt werden. Der Blutstrom zum Auge ist abhängig von dem Perfusionsdruck (dem systemischen Blutdruck minus dem intraokulären Druck). Manche Gewebe haben die Fähigkeit, den Blutfluß durch einen Bereich von Perfusionsdrücken aufrechtzuerhalten (d. h. ihn zu autoregulieren), so daß ein Anstieg des systemischen Blutdrucks zu einer Abnahme des Durchmessers des Blutgefäßlumens führen kann. Umgekehrt kann eine Abnahme des systemischen Drucks in solchen Geweben zu einer Gefäßerweiterung führen; es gibt jedoch einen Punkt, an dem der Perfusionsdruck auf einen solchen Wert fällt, daß das Blutgefäß maximal erweitert wird. Jeder weitere Abfall des Perfusionsdrucks resultiert in einer Abnahme des Blutflusses zu dem Gewebe (Ischämie). Ischämie kann auch durch eine Obstruktion, einen Gefäßspasmus, erhöhten Gefäßwiderstand oder eine andere Störung der Mikrozirkulation auftreten. Länger dauernde Ischämie kann schließlich zu Gewebsnekrose oder neuronaler zellulärer Apoptosis führen. Im Fall der Sehnervenpapille oder der Netzhaut kann dem Absterben der Neuronen ein Zustand visueller Dysfunktion vorausgehen. Wenn also beim Absterben von Sehnervenfasern infolge eines Glaukoms oder von anderen ischämie-bedingten Retinopathien oder optischen Neuropathien Ischämie vorliegt, könnte das Verhindern derselben die Neuronen vor dem Absterben oder dem Funktionsverlust schützen.
Die gefäßerweiternden und krampflösenden Wirkungen von bestimmten Isochinolin-Sulfonyl-Verbindungen sind unter Bezugnahme auf nicht-okulare Gewebe beschrieben worden; siehe z. B. EP 0 187 371 B1 , die der US-PS 4 678 783 entspricht. Diese vaskulären Attribute hängen wahrscheinlich mit der Inhibierung der Myosin-L-Kettenkinase-Aktivität zusammen. Die Myosin-L-Kettenkinase ist ein Enzym, das für die Erregungs-Kontraktions-Kopplung der Kontraktionsaktivität in glatten Gefäßmuskeln notwendig ist. Die Hemmung dieses Enzyms resultiert in einer Relaxation der glatten Gefäßmuskulator (d. h. einer Gefäßerweiterung), die einen erhöhten Blutfluß erzeugen kann.
WO93/23082 zeigt topische ophthalmische Zusammensetzungen, die für die Behandlung von Glaukom und Augenüberdruck nützlich sind. Diese Zusammensetzungen enthalten eine Kombination aus mindestens einem Calciumblocker, um Gesichtsfeldverluste zu verhindern oder zu reduzieren, und mindestens einer Verbindung, die den intraokulären Druck senkt, um den intraokulären Druck auf normalen Werten zu halten.
JP-A-07 277 979 zeigt substituierte Isochinolin-Sulfonamid-Derivate, die nützlich sind zum Behandeln und Verhindern von auf einen Anstieg der Blutviskosität zurückgehenden kardiovaskulären Symptomen, Augensymptomen, Hämophilie und Nervensymptomen.
WO95/15958 zeigt Verbindungen, die starke Calciumblocker- und Antioxidans-Wirksamkeit haben. Die angegebenen Verbindungen und zugehörigen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind brauchbar, um eine Schädigung verschiedener Gewebearten, insbesondere von Augengewebe, zu verhindern oder zu mildern.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfinder sind der Ansicht, daß beim Fortschreiten von Gesichtsfeldverlusten wahrscheinlich mikrozirkulatorische Störungen eine Rolle spielen, die den Nährstoffblutfluß zu der Choroidea, der Netzhaut und der Sehnervenpapille einschränken. Es soll zwar keine Festlegung auf irgendwelche Theorien erfolgen, aber die Erfinder postulieren, daß Verbindungen, die die Sauerstoff- und Nährstoffabgabe durch Verbesserung des okularen Blutflusses erhöhen, günstig sein können zum Verhindern einer Verletzung der Sehnervenpapille und zum anschließenden Verhindern oder Verändern der Rate des Fortschreitens von Gesichtsfeldverlusten, die mit Glaukom und ischämischen optischen Neuropathien einhergehen.
Die vorliegende Erfindung stellt topische ophthalmische Zusammensetzungen gemäß der Definition in Anspruch 1 für die Behandlung von Glaukom (mit oder ohne Augenüberdruck) und okularer Ischämie, die in Retinopathien und optischen Neuropathien resultieren können, bereit. Diese Zusammensetzungen sind wirksam beim Verringern oder Verhindern von Schädigungen der Sehnervenpapille oder der Netzhaut sowie zum Herabsetzen des intraokulären Drucks hin zu Normalwerten hn und damit beim Verringern oder Verhindern von Gesichtsfeldverlusten.
Die Erfindung sieht ferner die Verwendung von Zusammensetzungen gemäß der folgenden Definition vor bei der Herstellung von Medikamenten zum Behandeln von Glaukom, Augenüberdruck, Augenischämie und verwandten Erkrankungen bei einem Patienten mit einer oder mehreren dieser Erkrankungen. Glaukom (das mit oder ohne Augenüberdruck entstehen kann) und Augenischämie können zu Netzhauterkrankungen und optischen Sehnervenerkrankungen führen.
Bei einer alternativen Ausführungsform der Zusammensetzungen und der Verwendungen der vorliegenden Erfindung können die obigen Zusammensetzungen ferner aufweisen: ein mukomimetisches Polymer, ein gelbildendes Polysaccharid, ein feinverteiltes Arzneimittelträgersubstrat (nachstehend definiert) oder eine Kombination aus diesen Komponenten. Diese zusätzlichen Komponenten ergeben Zusammensetzungen, die den Komfort erhöhen und eine Langzeitfreisetzung und -abgabe des Arzneimittels an das Auge ermöglichen.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Die Erhöhung des intrakularen Drucks geht mit klinischen Manifestationen einher, die für eine glaukomatöse optische Neuropathie charakteristisch sind. Eine Sehnerven-Dysfunktion kann das Ergebnis von druckinduzierten Änderungen der Struktur der Sehnervenpapille und/oder von verringerter Zirkulation zu der Sehnervenpapille und der Netzhaut sein. Zusätzlich zu der Wirkung auf den Gefäßwiderstand und den Blutfluß haben die Erfinder entdeckt, daß bestimmte Isochinolin-Sulfonyl-Verbindungen auch den intraokulären Druck senken.
Die zum Gebrauch bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Zusammensetzungen umfassen als den einzigen therapeutisch wirksamen Bestandteil eine ophthalmisch wirksame Menge einer Isochinolin-Sulfonyl-Verbindung der nachstehend aufgeführten Formel (I) sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe darstellt; und wobei dann, wenn R¹ ein Wasserstoffatom ist,
A eine Ethylengruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Phenylgruppe oder einer Benzylgruppe substituiert ist,
R¹ und R³ direkt miteinander gekoppelt sind unter Bildung einer Trimethylengruppe, die unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Phenylgruppe oder einer Benzylgruppe substituiert ist, und
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, darstellt; und
wobei dann, wenn R¹ ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe ist,
A eine Alkylengruppe darstellt, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wobei diese Gruppe unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, substituiert ist,
R² und R³ nicht miteinander gekoppelt sind und jeweils für sich ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, oder R² und R³ direkt miteinander gekoppelt sind und dadurch eine Ethylengruppe bilden, die unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Trimethylengruppe bilden, die unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder eine Amidinogruppe darstellt;
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Wenn alternativ die Verbindung der Formel (I) nicht der einzige therapeutisch wirksame Bestandteil ist, ist die Verbindung der Formel (II), wie sie nachfolgend definiert ist, ausgeschlossen. Was die oben genannten Alkylgruppen betrifft, so können diese eine geradkettige Gruppe oder eine verzweigtkettige Gruppe sein. Diese Verbindungen und Methoden zu ihrer Synthese sind in der US-PS 4 678 783 angegeben, die hier insgesamt summarisch eingeführt wird. Andere Isochinolin-Sulfonyl-Derivate und Verfahren zu ihrer Synthese sind in der US-PS 4 525 589 angegeben, die ebenfalls hier summarisch eingeführt wird.
Die bevorzugte Isochinolin-Sulfonyl-Verbindung, die in den verschiedenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, ist Hexahydro-1(5-isochinolinylsulfonyl)-1H-1,4-diazepin, auch bekannt als 1(5-Isochinolinsulfonyl)-homopiperazin und nachstehend als Verbindung (II) gezeigt, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Am meisten bevorzugt wird das Hydrochloridsalz der Verbindung (II). Das Hydrochloridsalz der Verbindung (II), das bekannt ist als Fasudil, AT-877 und HA-1077, wird von Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (Japan), hergestellt.
Alternativ können die Verbindung (II) und ein bevorzugter Metabolit davon durch die nachfolgende Formel dargestellt werden:
wobei R = H oder OH.
Im allgemeinen wird für die topische Verabreichung eine Menge einer Isochinolin-Sulfonyl-Verbindung zwischen 0,001 und 10,0 Gew.-% in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt. Es wird bevorzugt, daß zwischen 0,01 und 3,0 Gew.-% eingesetzt wird, und es wird besonders bevorzugt, eine Menge zwischen 0,1 und 2,0 Gew.-% einzusetzen.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zusätzlich Bestandteile aufweisen, um eine Langzeit-Freisetzung und/oder -Komfort zu ermöglichen. Solche Bestandteile umfassen mukomimetische Polymere, gelbildende Polysaccharide und feinverteilte Arzneimittelträgersubstrate. Diese Bestandteile sind im einzelnen in der US-PS 4 911 920 , erteilt am 27. März 1990, und in der US-PS 5 212 162, erteilt am 18. Mai 1993, erörtert. Die gesamten Inhalte dieser beiden Patente werden hier summarisch eingeführt. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung umfaßt der Ausdruck "mukomimetische Polymere" die folgenden: Carbomere (weiter unten erörtert), Mukopolysaccharide (z. B. Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat) und Zellulosepolymere (z. B. Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylcellulose).
Die bevorzugten bei der vorliegenden Erfindung brauchbaren mukomimetischen Polymere sind anionisch und haben ein Molekulargewicht zwischen ungefähr 50.000 und 6 Millionen Dalton. Diese bevorzugten Polymere sind dadurch charakterisiert, daß sie funktionelle Carbonsäuregruppen haben und bevorzugt zwischen 2 und 7 Kohlenstoffatome je funktionelle Gruppe enthalten. Die Gele, die während der Herstellung der ophthalmischen Polymerdispersion gebildet werden, haben eine Viskosität zwischen ungefähr 1000 und ungefähr 300.000 Centipoise (cps). Geeignete Polymere sind Carboxyvinylpolymere, bevorzugt sogenannte Carbomere, z. B. CARBOPOL^® (Goodrich Co., Cleveland, Ohio). Besonders bevorzugt sind CARBOPOL^® 934 und 940. Solche Polymere werden typischerweise in einer Menge zwischen ungefähr 0,05 und ungefähr 8,0 Gew.-% in Abhängigkeit von der gewünschten Viskosität der Zusammensetzung eingesetzt. Gießfähige flüssige Zusammensetzungen weisen im allgemeinen eine Menge des Polymers zwischen 0,05 und 2,0 Gew.-% auf.
Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet der Ausdruck "feinverteiltes Arzneimittelträgersubstrat" (oder "DCS") feinverteilte Feststoffe, kolloidale Teilchen oder lösliche Polymere und/oder Polyelektrolyte, die zu einer selektiven Adsorption oder Bindung an Arzneimittelmolekülen fähig sind. Beispiele von DCS umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden: feinverteiltes Silica wie etwa Quarzstaub, Silikate und Bentonite; Ionenaustauschharze, die anionische, kationische oder nichtionische Beschaffenheit haben können; und lösliche Polymere wie etwa Alginsäure, Pektin, lösliche Carrageene, CARBOPOL^® und Polystyrol-Sulfonsäure. Im allgemeinen wird die DCS-Komponente in einer Menge im Bereich von 0,05 bis 10,0 Gew.-% eingesetzt. Für teilchenförmiges DCS liegt der mittlere Teilchendurchmesser im Bereich von 1 bis 20 μm. Die Menge an DCS und seine Charakteristiken (z. B. Vernetzungsgrad, Teilchengröße) können veränderlich sein, um das gewünschte zeitliche Abgabeprofil für das gewählte Arzneimittel zu ergeben.
Bevorzugte DCS sind die Ionenaustauschharze. Manche Harze, die in der Chromatographie eingesetzt werden, sind ideale DCS zum Binden von Arzneistoffen in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Diese Harze sind ohne weiteres erhältlich, beispielsweise von Rohm & Haas (Philadelphia, Pennsylvania) unter dem Namen AMBERLITE^® und von Dow Chemical Co. (Midland, Michigan) unter dem Namen DOWEX^®. Der mittlere Teilchengrößendurchmesser der handelsüblichen Formen der Harze ist 40 bis 150 μm. Diese handelsüblichen Teilchen werden am zweckmäßigsten auf einen Teilchengrößenbereich von 1,0 bis 25 μm reduziert durch Vermahlen in der Kugelmühle nach bekannten Techniken. Mindestens 95% der resultierenden sphäroiden Teilchen haben bevorzugt einen Durchmesser von weniger als 20 μm. Die Ionenaustauschharze sind typischerweise in einer Menge zwischen 0,05 und 10,0 Gew.-% anwesend und haben einen mittleren Teilchengrößendurchmesser zwischen 1 und 20 μm.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Hauptbestandteilen können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung außerdem verschiedene der Zubereitung dienende Bestandteile wie antimikrobielle Konservierungsstoffe und Tonusmittel aufweisen. Beispiele von geeigneten antimikrobiellen Konservierungsmitteln umfassen: Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorbutanol, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Edetatdinatrium, Sorbinsäure, Polyquaternium 1 und andere Mittel, die dem Fachmann ebenso gut bekannt sind. Wenn diese Konservierungsmittel eingesetzt werden, dann typischerweise in einer Menge zwischen 0,001 und 1,0 Gew.-%. Beispiele von geeigneten Mitteln, die eingesetzt werden können, um den Tonus oder die Osmolalität der Formulierungen einzustellen, weisen die folgenden auf: Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Mannitol, Dextrose, Glyzerin und Propylenglykol. Diese Mittel werden, wenn sie zum Einsatz kommen, typischerweise in einer Menge zwischen 0,1 und 10,0 Gew.-% eingesetzt.
Wie der Fachmann erkennt, können die Zusammensetzungen in verschiedenen Dosisformen zubereitet werden, die für die topische ophthalmische Abgabe geeignet sind, was Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Gele und erodierbare feste okuläre Einsätze umfaßt. Die Zusammensetzungen sind bevorzugt wäßrig, haben einen pH zwischen 3,5 und 8,0 und eine Osmolalität zwischen 280 und 320 milliOsmol pro kilogramm (mOsm/kg).
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch nichtwäßrige Zubereitungen aufweisen wie etwa: im wesentlichen nichtwäßrige Flüssigkeiten, im wesentlichen nichtwäßrige halbfeste Zusammensetzungen sowie feste Zusammensetzungen und Einrichtungen. Die erste Klasse, im wesentlichen nichtwäßrige Flüssigkeiten, umfaßt eine Isochinolin-Sulfonyl-Verbindung, die in einem oder mehreren der folgenden gelöst oder suspendiert ist: pflanzliche und mineralische Öle wie etwa flüssige Rohvaseline, Maisöl, Rizinusöl, Sesamöl und Erdnußöl; Triglyceride wie etwa die Caprinsäure-/Caprylsäuretriglyceride, die gewöhnlich in Nahrungsmitteln und Kosmetika verwendet werden; flüssiges Lanolin und Lanolinderivate; und Perfluorkohlenwasserstoffe. Die zweite Klasse, die halbfesten Zusammensetzungen, weisen eine Isochinolin-Sulfonyl-Verbindung auf, die in einem oder mehreren der folgenden gelöst oder suspendiert ist: verschiedene Arten von Vaseline wie etwa weiße, gelbe, rote Vaseline usw.; Lanolin und Lanolinderivate; geliertes Mineralöl mit einer Kohlenwasserstoffbasis wie etwa PLASTIBASE^®; Gemische aus Vaseline und Ethylencarbonat; Vaseline in Kombination mit Tensiden und Polyglycol wie etwa Polyoxyl-40-Stearat und Polyethylenglycol.
Die dritte Klasse, also feste Zusammensetzungen oder Einrichtungen, umfassen eine Isochinolin-Sulfonyl-Verbindung gemeinsam mit (i) nichterodierbaren Einrichtungen, die in den Bindehautsack des Auges eingesetzt und später entfernt werden, wie etwa die durch Diffusion oder osmotischen Druck gesteuerten Polymermembranen vom Alza-Typ; und (ii) bioerodierbare Polymere, die nicht aus dem Bindehautsack entfernt zu werden brauchen, wie etwa im wesentlichen wasserfreie, jedoch wasserlösliche Polymere und Harze (z. B. Cellulosen, Polycarbonsäuren usw.). Besonders bevorzugt werden die bioerodierbaren Einsätze, die in der US-PS 4 540 408 (Lloyd) und der US-PS 4 730 013 (Bondi et al.) beschrieben und aufgeführt sind, wobei Isochinolin-Sulfonyl-Verbindungen der vorliegenden Erfindung in eine nichtwäßrige Matrix eingetragen werden, die im wesentlichen aus Polyvinylalkohol besteht. Die Gesamtinhalte dieser beiden Dokumente werden hier summarisch eingeführt.
Wie der Fachmann ferner erkennt, können die gemäß der Verwendung der vorliegenden Erfindung hergestellten Medikamente auch intraokulär, periokulär oder stystemisch (z. B. parenteral oder oral) verabreicht werden.
Die intraokuläre oder periokuläre Verabreichung kann erfolgen durch Einbringen einer Isochinolin-Sulfonyl-Verbindung in eine chirurgische Spüllösung, die in der Augenchirurgie eingesetzt wird, oder bevorzugt durch intravitreale oder periokuläre Injektion. Eine solche Injektionstherapie erfordert typischerweise 0,1 nM bis 1 mM (ungefähr 0,02 ng bis 500 μg) einer Isochinolin-Sulfonyl-Verbindung für jedes behandelte Auge. Es wird bevorzugt, daß bei einer solchen Therapie zwischen 200 nM und 160 μM (ungefähr 40 ng bis 80 μg) je Auge eingesetzt wird.
Die bevorzugten Routen der systemischen Verabreichung sind oral und intravenös. Die orale Dosierung einer Isochinolin-Sulfonyl-Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung liegt typischerweise im Bereich von 1,0 bis 1000 mg ein- bis viermal täglich. Der bevorzugte Dosisbereich der oralen Verarbeitung liegt zwischen 10 und 250 mg zwei- bis dreimal täglich. Die intravenöse Dosierung einer Isochinolin-Sulfonyl-Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung liegt typischerweise zwischen 0,01 und 100 mg ein- bis viermal täglich. Der bevorzugte Dosisbereich für die intravenöse Verabreichung liegt zwischen 1,0 und 30 mg zwei- oder dreimal täglich.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei Methoden der Behandlung von Glaukom und anderen Augenkrankheiten und Abnormalitäten, die mit Gesichtsfeldverlusten einhergehen. Die Behandlung kann erfolgen durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Isochinolin-Sulfonyl-Verbindung entweder topisch, intraokulär, periokulär oder systemisch. Die bevorzugten Methoden umfassen die topische Applikation einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung auf das betroffene Auge bzw. die Augen des Patienten. Häufigkeit und Menge der Dosis werden vom Kliniker auf der Basis verschiedener klinischer Faktoren festgelegt. Die bevorzugten Methoden umfassen typischerweise die topische Applikation von ein oder zwei Tropfen (oder einer äquivalenten Menge einer festen oder halbfesten Dosierungsform) auf das betroffene Auge je nach Bedarf, bevorzugt ein- bis dreimal täglich.
Die folgenden Beispiele sollen die verschiedenen Aspekte der vorliegenden Erfindung weiter veranschaulichen.
Beispiel 1
Das Hydrochloridsalz der Verbindung II, auch bekannt als Fasudilhydrochlorid oder nur Fasudil, wurde auf die Augen von Affen, Neuseeland Albino (NZA) Kaninchen und Dutch Belted (DB) Kaninchen, die Augenüberdruck aufwiesen, topisch aufgebracht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben. Wie gezeigt, wurde der intraokuläre Druck durch die Verbindung II wirksam sowohl bei Primaten mit normalem Augendruck als auch mit (laser-induziertem) Überdruck verringert. Bei NZA-Kaninchen wurde der intraokuläre Druck während der vierstündigen Reaktion auf die Dosis deutlich unter die Basislinie gesenkt. Die Verbindung II senkte auch den intraokulären Druck bei dem DB-Kaninchen; die Verringerung des intraokulären Drucks blieb jedoch nicht, wie bei der Studie mit NZA-Kaninchen, erhalten.
Tabelle 1 WIRKUNG VON FASUDIL AUF DIE VERRINGERUNG DES INTRAOKULÄREN DRUCKS BEI AFFEN MIT OKULARER HYPERTONIE BZW. AUGENÜBERDRUCK UND OKULARER NORMOTONIE BZW. NORMALEM AUGENDRUCK, NEUSEELAND-ALBINO-KANINCHEN UND DUTCH BELTED-KANINCHEN
Alle Medikamente wurden in einer Dosis von 500 μg (2 × 25 μl) topisch an die Augen verabreicht. Fasudil wurde in einer 0,01% Benzalkoniumchlorid enthaltenden phosphatgepufferten Salzlösung hergestellt.
+ Im kontralateralen, unbehandelten Auge mit okularer Normotonie bzw. in einem mit Vehikel behandelten Auge mit okularer Hypertonie wurde keine signifikante Veränderung des intraokulären Drucks von den Basislinien-Werten beobachtet.
++ Im kontralateralen, unbehandelten Auge wurde keine signifikante Veränderung von den Basislinien-Werten beobachtet.
MIOP = intraokulärer Druck Affe
n = Anzahl der Tiere in der Studie
Beispiel 2
Verbindung II (Hydrochlorid) wurde Dutch Belted-Kaninchen (DB) in Dosen von 75 und 150 μg topisch an den Augen aufgebracht bzw. verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2 DOSIS-RESPONSE-STUDIEN VON FASUDIL AUF DEN INTRAOKULÄREN DRUCK VON DUTCH BELTED-KANINCHEN
Alle Medikamente wurden topisch an den Augen aufgebracht (1 × 30 μl). Alle Verbindungen wurden in einer 0,01% Benzalkoniumchlorid enthaltenden phosphatgepufferten Salzlösung hergestellt. N = 6 Tiere/Gruppe; OD = medikamentös behandeltes Auge; OS = mit Vehikel behandeltes kontralaterales Auge.
Beispiel 3
Mit dem NZA-Kaninchen wurde eine Dosisstudie ähnlich der in Beispiel 2 beschriebenen durchgeführt. Verbindung II (Hydrochlorid) wurde in Dosen von 50, 125 bzw. 250 μg topisch an das Auge verabreicht. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3 DOSIS-RESPONSE-STUDIEN VON FASUDIL AUF DEN INTRAOKULÄREN DRUCK VON NEUSEELAND-ALBINO-KANINCHEN
Alle Medikamente wurden topisch an den Augen aufgebracht (1 × 30 μl). Alle Verbindungen wurden in einer 0,01% Benzalkoniumchlorid enthaltenden phosphatgepufferten Salzlösung hergestellt. N = 6 Tiere/Gruppe; OD = medikamentös behandeltes Auge; OS = mit Vehikel behandeltes kontralaterales Auge.
Beispiel 4
Die Wirkung wiederholter Dosen der Verbindung II auf die Größenordnung und Dauer der Augeninnendrucksenkung wurde bei Affen mit normalem Augendruck bzw. okularer Normotonie bewertet. Wie in Tabelle 4 dargestellt, führten insgesamt 900 μg der in drei Dosen im Abstand von 10 Minuten verabreichten Verbindung II (Hydrochlorid) zu einer signifikanten Senkung des intraokulären Drucks.
Tabelle 4 WIRKUNG VON WIEDERHOLTEN DOSEN FASUDIL AUF DEN INTRAOKULÄREN DRUCK VON CYNOMOLGUS-AFFEN MIT OKULARER NORMOTONIE
Fasudil wurde in einer Dosis von 3 × 30 μl (1 × 30 μl im Abstand von 10 Minuten) topisch verabreicht. N = 10: medikamentös behandelt; N = 5: Vehikel. Fasudil wurde in einer 0,01% Benzalkoniumchlorid enthaltenden phosphatgepufferten Salzlösung hergestellt.
Beispiel 5 Topische ophthalmologische Rezeptur
Beispiel 6 Topische ophthalmologische Rezeptur mit nachhaltiger Abgabe
Beispiel 7 Systemische Rezeptur (oral)
Herstellung: Die trockene Zusammensetzung wird gründlich gemischt und die Tabletten werden aus der entstandenen Mischung ausgestanzt, wobei jede Tablette so groß ist, dass sie 10 mg der Verbindung II (Hydrochlorid) enthält.
Beispiel 8 Intraokulare oder periokulare Rezeptur (zur intravitrealen oder periokularen Injektion)
Beispiel 9
Behandlungsverfahren (topisch)
Ein Patient mit erhöhtem intraokulären Druck und/oder Gesichtsfeldverlust wird mittels topischer Verabreichung der Rezeptur von Beispiel 5 behandelt. Ein 30 μl-Tropfen der Rezeptur wird ein- bis viermal täglich an das/die betroffene(n) Auge(n) verabreicht, wodurch der intraokuläre Druck gesenkt und/oder die Progression des Gesichtsfeldverlustes reduziert wird.
Beispiel 10
Behandlungsverfahren (systemisch)
Ein Patient mit erhöhtem intraokulärem Druck und/oder Gesichtsfeldverlust wird mittels oraler Verabreichung der Rezeptur von Beispiel 7 behandelt. Eine oder mehrere Tabletten der Rezeptur werden oral ein- bis viermal täglich verabreicht, wodurch der intraokuläre Druck gesenkt und/oder die Progression des Gesichtsfeldverlustes reduziert wird.
Beispiel 11
Behandlungsverfahren (intraokular oder periokular)
Ein Patient mit erhöhtem intraokulärem Druck und/oder Gesichtsfeldverlust wird mittels intravitrealer oder periokularer Verabreichung der Rezeptur von Beispiel 8 behandelt. 10 bis 25 Mikroliter der Rezeptur werden einmal monatlich an das/die betroffene(n) Auge(n) verabreicht, wodurch der intraokuläre Druck gesenkt und/oder die Progression des Gesichtsfeldverlustes reduziert wird.
Beispiel 12
Andere Isochinolin-Sulfonamide wurden Neuseeland-Albino-Kaninchen (NZA) topisch an den Augen verabreicht. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5 WIRKUNG ANDERER ISOCHINOLIN-SULFONAMIDE AUF DEN INTRAOKULÄREN DRUCK VON NZA-KANINCHEN
Alle Medikamente wurden in einer Dosis von 500 μg (2 × 25 μl) topisch an die Augen verabreicht. Alle Verbindungen wurden in einer 0,01% Benzalkoniumchlorid enthaltenden phosphatgepufferten Salzlösung hergestellt. In allen Fällen war N = 7.

Claims

Topische opthalmologische Zusammensetzung für die Behandlung von Glaukom, okularer Hypertonie, okularer Ischämie und diesbezüglichen Funktionsstörungen, die als einziges therapeutisch aktives Ingrediens eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der folgenden Formel aufweist:
wobei R = H oder OH ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon; und einen opthalmologisch verträglichen Träger dafür.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Endkonzentration der Zusammensetzung der Verbindung zwischen etwa 0,001 Gew.-% und etwa 10,0 Gew.-% ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Endkonzentration der Zusammensetzung der Verbindung zwischen etwa 0,01 Gew.-% und etwa 3,0 Gew.-% und das pharmazeutisch verträgliche Salz ein Hydrochlorid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Endkonzentration der Zusammensetzung der Verbindung zwischen etwa 0,1 Gew.-% und etwa 2,0 Gew.-% ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine topische Zusammensetzung ist, die ferner wenigstens eine Komponente aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem anionischen mucomimetischen Polymer und einem fein verteilten Drogenträgersubstrat besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei – die Endkonzentration der Zusammensetzung der Verbindung zwischen etwa 0,001 Gew.-% und etwa 10,0 Gew.-% ist; – sowohl ein anionisches mucomimetisches Polymer und ein fein verteiltes Drogenträgersubstrat vorhanden sind; – die Endkonzentration des anionischen mucomimetischen Polymers etwa zwischen 0,05 Gew.-% und etwa 8,0 Gew.-% ist; und – die Endkonzentration eines feinverteilten Drogenträgersubstrats zwischen etwa 0,05 Gew.-% und etwa 10,0 Gew.-% ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine topische Zusammensetzung ist, die ferner wenigstens eine Komponente aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem gelierenden bzw. gelierbaren Polysaccharid und einem fein verteilten Drogenträgersubstrat besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei – die Endkonzentration der Zusammensetzung der Verbindung zwischen etwa 0,001 Gew.-% und etwa 10,0 Gew.-% ist; – sowohl ein gelierendes Polysaccharid als auch ein fein verteiltes Drogenträgersubstrat vorhanden sind; – die Endkonzentration der Zusammensetzung des gelierenden Polysaccharids zwischen etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 3,0 Gew.-% ist; und – die Endkonzentration der Zusammensetzung des fein verteilten Drogenträgersubstrats zwischen etwa 0,05 Gew.-% und etwa 10,0 Gew.-% ist.
Verwendung von einer Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Glaukom, okularer Hypertonie, okularer Ischämie und damit zusammenhängenden Funktionsstörungen bei einem Patienten mit einem oder mehreren solcher Zustände, die als einziges therapeutisch aktives Ingrediens eine ophthalmologisch wirksame Menge einer Verbindung mit der folgenden Formel aufweist:
wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe ist; und falls R¹ ein Wasserstoffatom ist A eine Ethylengruppe ist, die unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe substituiert ist, R² und R³ direkt miteinander verbunden sind, wobei je eine Trimethylengruppe gebildet wird, die unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einer Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe substituiert ist, und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; und falls R¹ ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe ist, A eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Gruppe unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R² und R³ nicht miteinander verbunden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder R² und R³ direkt miteinander verbunden sind, wobei sie eine Ethylengruppe bilden, die unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Trimethylengruppe bilden, die unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Amidinogruppe ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon; und ein ophtalmologisch verträglicher Träger dafür.
Verwendung von einer Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Glaukom, okularer Hypertonie, okularer Ischämie und damit zusammenhängenden Funktionsstörungen bei einem Patienten mit einem oder mehreren solcher Zustände, die als einziges therapeutisch aktives Ingrediens eine ophthalmologisch wirksame Menge einer Verbindung mit der folgenden Formel aufweist:
wobei R = H oder OH; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Zusammensetzung eine topische Zusammensetzung ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei R = H.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Endkonzentration der Zusammensetzung der Verbindung zwischen etwa 0,001 Gew.-% und 10.0 Gew.-% ist.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Endkonzentration der Verbindung zwischen etwa 0,01 Gew.-% und etwa 3,0 Gew.-% ist.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Endkonzentration der Zusammensetzung der Verbindung zwischen etwa 0,1 Gew.-% und etwa 2,0 Gew.-% und das pharmazeutisch verträgliche Salz ein Hydrochlorid ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Zusammensetzung ferner eine nachhaltig abgebende Verbindung aufweist.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die nachhaltig abgebende Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus mucomimetischen Polymeren, gelierenden Polysacchariden, fein verteilten Drogenträgersubstraten und Kombinationen davon besteht.
Verwendung von einer Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Glaukom, okularer Hypertonie, okularer Ischämie und damit zusammenhängendenden Funktionsstörungen bei einem Patienten mit einer oder mehreren solchen Zustände, die eine opthalmologisch wirksame Menge einer Verbindung mit der folgenden Formel aufweist:
wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe ist; und falls R¹ ein Wasserstoffatom ist; A eine Ethylengruppe ist, die unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Phenylgruppe oder einer Benzylgruppe substituiert ist, R² und R³ direkt miteinander verbunden sind, wobei eine Trimethylengruppe gebildet wird, die unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Phenylgruppe oder einer Benzylgruppe substituiert ist, und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; mit der Maßgabe, dass die folgende Verbindung ausgeschlossen ist,
und falls R¹ ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe ist, A eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Gruppe unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R² und R³ nicht miteinander verbunden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder R² und R³ direkt miteinander verbunden sind, wobei sie eine Ethylengruppe bilden, die unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Trimethylengruppe bilden, die unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Amidinogruppe ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon; und ein ophtalmologisch verträglicher Träger dafür.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Zusammensetzung eine topische Zusammensetzung ist.
Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Endkonzentration der Zusammensetzung der Verbindung zwischen etwa 0,001 Gew.-% und etwa 10,0 Gew.-% ist.