DE60120990T2 - Verwendung von 3-bezoylphenylessigsäure-derivaten zur behandlung von netzhauterkrankungen - Google Patents

Verwendung von 3-bezoylphenylessigsäure-derivaten zur behandlung von netzhauterkrankungen Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft die Behandlung von Retinopathie. Insbesondere betrifft diese Erfindung die Verwendung bestimmter 3-Benzoylphenylessigsäuren und Derivate für die Herstellung eines Medikaments, das bei der Behandlung oder Prävention von Erkrankungen der Netzhaut geeignet ist.
  • Hintergrund der Erfindung
  • 3-Benzoylphenylessigsäure und bestimmte Derivate von dieser sind dafür bekannt, eine entzündungshemmende Aktivität zu besitzen. US 4,254,146, 4,045,576, 4,126,635 und 4,503,073 und GB 2,071,086A und 2,093,027A offenbaren verschiedene 3-Benzoylphenylessigsäuren, Salze und Ester und Hydrate derselben mit entzündungshemmender Aktivität. US 4,568,695 offenbart 2-Amino-3-benzoylphenylethylalkohole mit entzündungshemmender Aktivität. US 4,313,949 offenbart 2-Amino-3-benzoylphenylacetamide mit entzündungshemmender Aktivität.
  • Bestimmte Derivate von 2-Amino-3-benzoylbenzolessigsäure (Amfenac) und 2-Amino-3-(4-chlor-benzoyl)benzolessigsäure sind ebenfalls von Walsh et al., J. Med Chem., 33:2296-2304 (1990) evaluiert worden, in einem Versuch, nicht-steroidale entzündungshemmende Proarzneimittel mit minimalen oder keinen Nebeneffekten bezüglich des Magen-Darm-Trakts bei oraler Verabreichung zu entwickeln.
  • US 4,683,242 lehrt die transdermale Verabreichung von 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuren, Salzen und Estern und Hydraten und Alkoholaten derselben, um eine Entzündung zu steuern und Schmerz zu lindern.
  • US 4,910,225 lehrt bestimmte Benzoylphenylessigsäuren zur lokalen Verabreichung, um eine Augen-, Nasen- oder otitische Entzündung zu steuern. Lediglich Essigsäuren werden in der US 4,910,225 offenbart; keine Ester oder Amide werden als entzündungshemmende Mittel zur lokalen Verabreichung an die Augen, Nasen und Ohren erwähnt oder gelehrt.
  • US 5,475,034 offenbart topisch verabreichbare Zusammensetzungen, die bestimmte Amid- und Esterderivate von 3-Benzoylphenylessigsäure, einschließend Nepafenac, als geeignet zur Behandlung von Augenentzündungserkrankungen und Augenschmerz offenbaren. Gemäß der US 5,475,035 in Spalte 15, Zeilen 35-39, „schließen solche Erkrankungen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Uveitis, Skleritis, Episkleritis, Keratitis, chirurgisch induzierte Entzündung und Endophthalmitis".
  • US 6,066,671 offenbart die topische Verwendung bestimmter Amid- und Esterderivate von 3-Benzoylphenylessigsäure, einschließend Nepafenac, zur Behandlung von GLC1A-Glaukom.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist nun gefunden worden, daß bestimmte 3-Benzoylphenylessigsäuren und Derivate, einschließend Nepafenac (2-Amino-3-benzoylphenylacetamid), bei der Behandlung von Erkrankungen der Netzhaut geeignet sind.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die 3-Benzoylphenylessigsäuren und Derivate, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind solche der unten gezeigten Formel (I)
    Figure 00030001
    R = H, C1-4-(un)verzweigtes Alkyl, CF3, SR4;
    Y = OR', NR''R';
    R' = H, C1-10-(un)verzweigtes Alkyl, (un)substituiertes (Substitution wie durch X unten definiert), (un)substituierter Heterocyclus (Substitution wie durch X unten definiert), -(CH2)nZ(CH2)n'A;
    n = 2-6;
    n' = 1-6;
    Z = nichts, O, C=O, OC(=O), C(=O)O, C(=O)NR3, NR3C(=O),
    Figure 00030002
    CHOR3, NR3;
    n2 = 0-2;
    R3 = H, C1-6-(un)verzweigtes Alkyl, (un)substituiertes Aryl (Substitution wie durch X unten definiert), (un)substituierter Heterocyclus (Substitution wie durch X unten definiert);
    A = H, OH, optional (un)substituiertes Aryl (substituiert wie durch X unten definiert), (un)substituierter Heterocyclus (Substitution wie durch X unten definiert), -(CH2)nOR3;
    R'' = H, OH, OR';
    X und X' unabhängig = H, F, Cl, Br, I, OR', CN, OH,
    Figure 00030003
    CF3, R4, NO2;
    R4 = C1-6-(un)verzweigtes Alkyl;
    m = 0-3;
    m' = 0-5; und
    W = O, H.
  • Wenn hierin verwendet, schließt die Säure (Y = OH) pharmazeutisch annehmbare Salze ebenfalls ein.
  • Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche. der Formel I, wobei:
    R = H, C1-2-Alkyl;
    Y = NR'R'';
    R' = H, C1-6-(un)verzweigtes Alkyl, -(CH2)nZ(CH2)n'A; Z = nichts, O, CHOR3, NR3;
    R3 = H;
    A = H, OH, (un)substituiertes Aryl (Substitution wie durch X unten definiert);
    X und X' unabhängig = H, F, Cl, Br, CN, CF3, OR', SR4, R4;
    R'' = H;
    R4 = C1-4-(un)verzweigtes Alkyl;
    m = 0-2;
    m' = 0-2;
    W = H;
    n = 2-4; und
    n' = 0-3.
  • Die bevorzugtesten Verbindungen zur Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)-phenylacetamid; 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamid (Nepafenac); und 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-phenylacetamid.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) topisch, lokal oder systemisch verabreicht, um Erkrankungen der Netzhaut zu behandeln oder diesen vorzubeugen. Solche Erkrankungen schließen atrophe Maculardegeneration; Retinitis pigmentosa, iatrogene Retinopathie; Netzhautrisse und -löcher; diabetische Retinopathie; Sichelzellenretinopathie; Netzhautvenen- und arterienverschluß ein.
  • Andere Augenerkrankungen, wie Sichelzellenretinopathie und Netzhautvenen- oder -arterienverschluß, können durch sowohl Angiogenese als auch neurodegenerative Komponenten gekennzeichnet sein. Demzufolge wird eine Verbindung der Formel (I) verabreicht, um Erkrankungen zu behandeln oder vorzubeugen, die zumindest teilweise durch Neurodegeneration gekennzeichnet sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in einer Vielzahl von Wegen verabreicht werden, einschließlich aller Formen einer lokalen Lieferung an das Auge, wie subkonjunktivalen Injektionen oder Implantaten, intravitrealen Injektionen oder Implantaten, sub-Tenon-Injektionen oder -Implantaten, Integration in chirurgische Spüllösungen, etc.. Zusätzlich können die Verbindungen der Formel (I) systemisch verabreicht werden, wie oral oder intravenös. Geeignete pharmazeutische Trägerstoffe oder Dosierungsformen für injizierbare Zusammensetzungen, Implantate und systemische Verabreichung sind bekannt. Die Verbindungen der Formel (I) und insbesondere solche, bei denen Y = NR'R'' ist, werden jedoch bevorzugt topisch an das Auge verabreicht und können in einer Vielzahl von topisch verabreichbaren Augenzusammensetzungen, wie Lösungen, Suspensionen, Gelen oder Salben, formuliert werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend eine Verbindung der Formel (I) in wäßriger Lösung oder Suspension, optional enthaltend ein Konservierungsmittel zur Mehrfachdosisverwendung und andere herkömmlich eingesetzte Augenhilfsstoffe, können an das Auge topisch verabreicht werden. Die bevorzugteste Versorgungsform ist durch wäßrige Augentropfen, jedoch können Gele oder Salben ebenfalls verwendet werden. Wäßrige Augentropfen, Gele und Salben können gemäß herkömmlicher Technologie formuliert werden und würden ein oder mehrere Trägerstoffe einschließen. Beispielsweise können topisch verabreichbare Zusammensetzungen tonizitätseinstellende Mittel, wie Mannitol oder Natriumchlorid; Konservierungsmittel, wie Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid, Polyquaternium-1 oder Chlorhexidin; Pufferagentien, wie Phosphate, Borate, Carbonate und Zitrate; und Verdickungsmittel, wie hochmolekulargewichtige Carboxyvinylpolymere, einschließend solche, die als Carbomere bekannt sind, Hydroxyethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Die Dosierungen der Verbindungen der Formel (I), die bei der Behandlung oder Prävention von Erkrankungen der Netzhaut verwendet werden, werden von der Erkrankungsart, die zu behandeln oder vorzubeugen ist, dem Alter und Körpergewicht des Patienten und der Form der Zubereitung/Verabreichungsweise abhängen. Verbindungen, die zur topischen Augenverabreichung beabsichtigt sind, werden typischerweise eine Verbindung der Formel (I) in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 4,0 Gew.-% (w/v), bevorzugt von etwa 0,01 bis etwa 0,5 % (w/v) enthalten, wobei 1-2 Tropfen einmal bis mehrere Male pro Tag verabreicht werden. Ebenfalls sind veranschaulichende Dosierungen für andere Zubereitungsformen etwa 1-100 mg/Tag/Erwachsenen für Injektionen und etwa 10-1000 mg/Erwachsenen für orale Zubereitungen, die jeweils einmal bis mehrere Male am Tag verabreicht werden.
  • Zusätzliche therapeutische Agentien können zugegeben werden, um die Verbindungen der Formel (I) zu ergänzen.
  • Die folgenden Beispiele sind angegeben, um verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen. Die Prozentanteile sind auf einer Gewicht/Volumen-Basis ausgedrückt.
  • Beispiel 1: Die folgenden Formulierungen sind für topische Zusammensetzungen repräsentativ, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Formulierung 1
    Verbindung der Formel (I) 0,01-0,5 %
    Polysorbat 80 0,01 %
    Benzalkoniumchlorid 0,01 % + 10 % Überschuß
    Dinatrium-EDTA 0,1 %
    Einbasisches Natriumphosphat 0,03 %
    Zweibasisches Natriumphosphat 0,1 %
    Natriumchlorid q.s. 290-300 mOsm/kg
    pH-Einstellung mit NaOH und/oder HCl pH 4,2-7,4
    Wasser q.s. 100 %
    Formulierung 2
    Verbindung der Formel (I) 0,01-0,5 %
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,5 %
    Polysorbat 80 0,01 %
    Benzalkoniumchlorid 0,01 % + 5 % Überschuß
    Dinatrium-EDTA 0,01 %
    Zweibasisches Natriumphosphat 0,2 %
    Natriumchlorid q.s. 290-300 mOsm/kg
    pH-Einstellung mit NaOH und/oder HCl pH 4,2-7,4
    Wasser q.s. 100 %
    Formulierung 3
    Nepafenac 0,1 + 6 % Überschuß
    Carbopol 974P 0,08 %
    Tyloxapol 0,01 %
    Glycerin 2,4 %
    Dinatrium-EDTA 0,01 %
    Benzalkoniumchlorid 0,01 %
    pH-Einstellung mit NaOH und/oder HCl pH 7,5 ± 0,2
    Wasser q.s. 100
  • Diese Erfindung ist durch Bezugnahme auf bestimmte Ausführungsformen beschrieben worden. Die oben beschriebenen Ausführungsformen werden als veranschaulichend betrachtet.

Claims (6)

  1. Verwendung einer 3-Benzoylphenylessigsäure oder eines Derivats der folgenden Formel bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von einem von atropher Maculadegeneration; Retinitis pigmentosa; iatrogener Retinopathie; Netzhautrissen und -löchern; diabetischer Retinopathie; Sichelzellenretinopathie; Netzhautvenen- und Arterienverschluß;
    Figure 00090001
    wobei R = H, C1-4-(un)verzweigtes Alkyl, CF3, SR4; Y = OR', NR''R'; R' = H, C1-10-(un)verzweigtes Alkyl, (un)substituiertes (Substitution wie durch X unten definiert), (un)substituierter Heterocyclus (Substitution wie durch X unten definiert), -(CH2)nZ(CH2)n'A; n = 2-6; n' = 1-6; Z = nichts, O, C=O, OC(=O), C(=O)O, C(=O)NR3, NR3C(=O),
    Figure 00100001
    CHOR3, NR3; n2 = 0-2; R3 = H, C1-6-(un)verzweigtes Alkyl, (un)substituiertes Aryl (Substitution wie durch X unten definiert), (un)substituierter Heterocyclus (Substitution wie durch X unten definiert); A = H, OH, optional (un)substituiertes Aryl(substituiert wie durch X unten definiert), (un)substituierter Heterocyclus (Substitution wie durch X unten definiert), -(CH2)nOR3; R'' = H, OH, OR'; X und X' unabhängig = H, F, Cl, Br, I, OR', CN, OH,
    Figure 00100002
    CF3, R4, NO2; R4 = C1-6-(un)verzweigtes Alkyl; m = 0-3; m' = 0-5; und W = O, H ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R = H, C1-2-Alkyl; Y = NR'R''; R' = H, C1-6-(un)verzweigtes Alkyl, -(CH2)nZ(CH2)n'A; Z = nichts, O, CHOR3, NR3; R3 = H; A = H, OH, (un)substituiertes Aryl (Substitution wie durch X unten definiert); X und X' unabhängig = H, F, Cl, Br, CN, CF3, OR', SR4, R4; R'' = H; R4 = C1-4-(un)verzweigtes Alkyl; m = 0-2; m' = 0-2; W = H; n = 2-4; und n' = 0-3 ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die 3-Benzoylphenylessigsäure oder das Derivat ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)-phenylacetamid; 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamid; und 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-phenylacetamid.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die 3-Benzoylphenylessigsäure oder das Derivat topisch an das Auge verabreicht wird.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die therapeutisch effektive Menge der 3-Benzoylphenylessigsäure oder des Derivats von etwa 0,001 bis etwa 4,0% (w/v) ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die 3-Benzoylphenylessigsäure oder das Derivat oral, intravenös, in einer subkonjunktivalen Injektion oder einem Implantat, in einer sub-Tenon-Injektion oder einen -implantat, in einer intravitrealen Injektion oder einem -implantat oder in einer chirurgischen Irrigationslösung verabreicht wird.
DE60120990T 2000-08-14 2001-08-13 Verwendung von 3-bezoylphenylessigsäure-derivaten zur behandlung von netzhauterkrankungen Expired - Lifetime DE60120990T2 (de)

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