DE3686520T2 - Verwendung von einigen alkanoyl-l-carnitinen zur herstellung eines arzneimittels zur therapeutischen behandlung von ideopathischem oder induziertem parkinsonismus. - Google Patents
Verwendung von einigen alkanoyl-l-carnitinen zur herstellung eines arzneimittels zur therapeutischen behandlung von ideopathischem oder induziertem parkinsonismus.Info
- Publication number
- DE3686520T2 DE3686520T2 DE8686830150T DE3686520T DE3686520T2 DE 3686520 T2 DE3686520 T2 DE 3686520T2 DE 8686830150 T DE8686830150 T DE 8686830150T DE 3686520 T DE3686520 T DE 3686520T DE 3686520 T2 DE3686520 T2 DE 3686520T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carnitine
- mptp
- acetyl
- alkanoyl
- carnitines
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- -1 alkanoyl L-carnitines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 abstract description 26
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 27
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 21
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 15
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- RRUSBIOGIXLJPM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-4-propoxypiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OCCC)CCN(C)CC1 RRUSBIOGIXLJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 3
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 3
- 208000007873 MPTP Poisoning Diseases 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- 229960001009 acetylcarnitine Drugs 0.000 description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 2
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N homovanillic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JATPLOXBFFRHDN-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OC(CC(O)=O)C[N+](C)(C)C JATPLOXBFFRHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- LBCCPKFTHIBIKU-UHFFFAOYSA-N Aethyl-propyl-glyoxal Chemical group CCCC(=O)C(=O)CC LBCCPKFTHIBIKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241001573498 Compacta Species 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 description 1
- 201000011384 erythromelalgia Diseases 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue therapeutische Verwendung einiger Alkanoyl-L-carnitine. Insbesondere betrifft sie die Verwendung von Alkanoyl-L-carnitinen der allgemeinen Formel
- in der R aus Acetyl, Propionyl Butyryl, Hydroxybutyryl ausgewählt ist, und von deren pharmakologisch geeigneten Salzen für die Herstellung eines Medikamentes für die therapeutische Behandlung von idiopathischer Parkinson-Krankheit und eines Syndroms, das ähnlich dem idiopathischen Parkinsonismus ist, induziert entweder durch Selbstverabreichung einiger illegaler Arzneimittelzubereitungen oder durch Aussetzen des Organismus einer durch diese Arzneimittel verunreinigten Umgebung.
- Die Efindung betrifft auch oral oder parenteral verabreichbare, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die zuvor angegebenen Alkanoyl-L- carnitine als aktive Grundbestandteile für die Behandlung der zuvor genannten pathologischen Befunde enthalten. In der nachfolgenden Beschreibung wird aus Vereinfachungsgründen auf Acetyl-L-carnitin Bezug genommen, dieses ist jedoch so zu verstehen, dass die Offenbarungen, die diese spezifische Verbindung betreffen, sich gleichermassen auf die anderen genannten Alkanoylderivate des Carnitins beziehen.
- Frühere therapeutische Anwendungen von Acetyl-L-carnitin und anderen Alkanoylderivaten des Carnitins sind schon bekannt. Beispielsweise offenbart die US-PS 4 194 006 die Verwendung von Acetylcarnitin bei der therapeutischen Behandlung von myokardialer Arrythmie und Ischämie. Die US-PS 4 343 816 offenbart die Verwendung von Acetylcarnitin bei der therapeutischen Behandlung von funktionellen peripheren Gefässkrankheiten der Arterien, beispielsweise Reynaud's Krankheit und Akrozyanose.
- US-PS 4 346 107 offenbart die therapeutische Wirksamkeit von Acetylcarnitin bei der Behandlung von Patienten, die an gestörtem Zerebralmetabolismus bei Altersdemens und Dementia praesenilis leiden.
- Es gibt jedoch überhaupt keine Verbindung zwischen den schon bekannten therapeutischen Verwendungen der zuvor genannten Alkanoyl-L-carnitine und der neuen Verwendung, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.
- Dieses wird aus der nachfolgenden Beschreibung deutlicher, wenn Bezug auf einige neuere Untersuchungen genommen wird, die zu der Annahme einer toxischen Ursache für die Parkinson-Krankheit führen.
- Es ist bekannt, dass, obwohl die Parkinson-Krankheit im allgemeinen als ein idiopathischer Zustand angesehen wird, Symptome des Parkinsonismus sich als Ergebnis einer bestimmten Arzneimittelüberdosis, wie beispielsweise von Phenothiazinen, Butyrophenonen und Reserpin entwickeln können. Kürzlich ist Parkinsonismus bei Rauschgiftsüchtigen untersucht worden, die sich selbst Meperidin-ähnliche Verbindungen injiziert hatten, deren unerlaubte Synthese MPTP und MPPP als Nebenprodukte hervorgebracht hatte.
- Tatsächlich zerstören 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP oder NMPTP) und 1-Methyl-4-phenyl-4-propoxy-piperidin (MPPP) selektiv dopaminergische Neuronen in der Substantia nigra und rufen ein Parkinson-ähnliches Syndrom beim Menschen und in nicht-menschlichen Primaten hervor, welches ähnlich zu der idiopathischen Parkinson-Krankheit im Hinblick auf klinische, pathologische, biochemische und pharmakologische Reaktionsmerkmale ist (Davis et al, Chronic Parkinsonism secondary to intravenous injection of meperidine analogues. Phychiatry Res. 1, 249-254 (1979); Langston et al, Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis, Science 219, 979-980 (1983); Burns et al, A primate model of parkinsonism: Selective destruction of dopaminergic neurons in the pars compacta of the substantia nigra by N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 80, 4546-4550, July 1983).
- Der Ähnlichkeitsgrad zwischen der idiopathischen Parkinson-Krankheit und dem MPTP-induzierten Parkinsonismus ist so gross, dass kürzlich die Hypothese aufgestellt worden ist (Burns et al, The neurotoxicity of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine in the monkey and man, Can. J. Neur. Sci. 11, n.1 (supplement), 166-168, Februar 1984), dass MPTP-induzierter Parkinsonismus mehr als ein Modell darstellen kann. Das Auftreten von MPTP-induziertem Parkinsonismus führt dazu, eine toxische Ursache für die Parkinson-Krankheit anzunehmen.
- Die gegenwärtige Therapie der Wahl im Hinblick auf die Behandlung von Parkinsonismus ist die Verabreichung von Levodopum (L-Dopa), der metabolische Vorläufer von Dopamin, welches selbst die Blut-Gehirngrenze nicht überschreitet. Levodopum muss in hohen Dosierungen verabreicht werden, weil das meiste des Arzneimittels metabolisiert wird, bevor es die Wirkungsstellen im Gehirn erreicht. L-Dopa wird deshalb in Kombination mit Carbidopa, einem Dopadecarboxylaseinhibitor, welcher den Systemmetabolismus von Levodopum, bevor es das Gehirn erreicht, verhindert, verabreicht. Falls Levodopum allein verabreicht wird, treten Nebenwirkungen auf, wie Anorexie, Nausea, Vomitus und orthostatische Hypotonie, welche jedoch bemerkenswert nachlassen, sobald Carbidopa auch verabreicht wird. Nach einigen Monaten von L-Dopa-Therapie können, selbst wenn es in Kombination niit dem Decarboxylaseinhibitor verabreicht wird, weitere unangenehme Nebenwirkungen, wie beispielsweise Dyskinesie des Gesichtes, Rumpfes und der Extremitäten, auftreten.
- Der Beginn dieser Dyskinesien zeigt, dass die Arzneimitteldosis eine kritische Grenze erreicht hat, welche nicht überschritten werden sollte. Der schwerwiegendste Nachteil von L-Dopa ist jedoch, dass dessen frühe Wirksamkeit im Laufe der Zeit nachlässt: Eine fortlaufende Verschlechterung der Symptomatologie folgt nach 3 bis 7 Jahren kontinuierlicher Therapie.
- Darüber hinaus wird, während das Parkinsonismus-Syndrom langsam im Laufe der Zeit sich verschlechtert, der Beginn von schnellen klinischen Änderungen (bezeichnet als "Ein--Aus"-Zustände) häufig beobachtet: Eine fast normale Beweglichkeit ("Ein"-Zustände) für 1 bis 2 Stunden im Anschluss an L-Dopa-Verabreichung kehrt sich in eine im wesentlichen vollständige Akinesie ("Aus"-Zustand) um. Diese "Ein-Aus"-Zustände sind niemals vor Beginn der L-Dopa-Therapie festgestellt worden.
- Dieser voranschreitende Wirksamkeitsverlust und der Beginn der "Ein-Aus"-Zustände wirft das Problem der "Nach-Dopa"-Therapie auf: Frühe Behandlung der Krankheit nur mit Anticholinergika; Verabreichung der minimal wirksamen Dosis von L-Dopa; Verwendung von L-Dopa in Kombination mit Bromocriptin und Ergolinderivaten, wie beispielsweise Lergotril, Pergolid und Lisurid. Jedoch haben auch diese Pharmazeutika unangenehme Nachteile. Beispielsweise sind die Nebenwirkungen von Bromocriptin denen von L-Dopa ähnlich. In einigen Fällen sind diese Nebenwirkungen (emotionale Störungen, Schwindelanfälle, Erythromelalgie) so offensichtlich, dass die Behandlung unterbrochen werden muss.
- Es ist jetzt festgestellt worden, dass die Verwendung eines Alkanoyl-L-carnitins der allgemeinen Formel
- in der R aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl ausgewählt ist, wirksam ist für die Herstellung eines Arzneimittels für die therapeutische Behandlung von sowohl idiopathischem Parkinsonismus wie auch dem idiopathischen Parkinsonismus ähnlichen Syndromen, hervorgerufen durch Verabreichung der zuvor genannten unerlaubten Arzneimittel oder durch Aussetzen des Organismus einer durch diese Arzneimittel vergifteten Umgebung.
- Die vorangegangenen Alkanoyl-L-carnitine weisen nicht die zuvor genannten Nachteile, toxische Wirkungen und Nebenwirkungen des L-Dopa und der anderen derzeit für die Behandlung von Parkinsonismus verwendeten Arzneimittel auf. Die Wirksamkeit des zuvor genannten Alkanoyl-L-carnitins ist insofern überraschend, als dass keine strukturelle Verwandtschaft zwischen diesen und dem L-Dopa oder den anderen erwähnten Arzneimitteln besteht. Die Präventivwirkung und Schutzwirkung von Acetyl-L-carnitin ist mittels experimenteller Studien, die an Rhesus-Affen (Macaca fascicularis und Macaca mulatta) durchgeführt wurden, bestimmt worden.
- Eine dieser Studien wird im nachfolgenden veranschaulicht. Das Parkinson-ähnliche Syndrom wurde in den Versuchstieren gemäss dem von Cohen et al in European Journal of Pharmacology 106, 209-210 (1984) offenbarten Verfahren induziert.
- 35 Cynomolgus-Affen (Macaca fascicularis), die 2,1 bis 2,8 kg wogen, wurden bei dieser Untersuchung verwendet. 8 Affen wurden als Kontrollen verwendet. 18 Affen (MPTP-Affen) wurden einmal am Tag 0,35 mg/kg 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP, freie Base) intravenös an 4 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Alle 18 Tiere entwickelten Parkinsonismus, die üblichen Symptome traten 2 bis 4 Tage nach Verabreichung auf. Die Symptome waren: Anorexie (nach 2 Tagen> , Bradykinesie, Tremor (nach 3 bis 4 Tagen), Frieren und Fehlen des Gesichtsausdruckes (nach 3 bis 5 Tagen). 9 Tage nach MPTP-Verabreichung zeigten die Tiere starke Änderungen bei akustischen, visuellen und somatosensorisch-bioelektrisch erzeugten Reflexen. Es wurde festgestellt, dass MPTP die Amplitude dieser Reflexe um 70 % verminderte. Die Reflexlatenz vergrösserte sich um 25 bis 60 ms. Einem Affen (Acetyl-L-carnitin vor MPTP-Affe), welcher anschliessend mit MPTP wie zuvor beschrieben behandelt wurde, wurde eine einzige Dosis Acetyl-L-carnitin (5 mg/kg i.m.) 3 Tage vor der ersten MPTP-Verabreichung gegeben. Dieses Tier entwickelte das erste Symptom (d.h. Anorexie) nach 11 Tagen. Bradykinesie, Frieren, Tremor und Fehlen des Gesichtsausdruckes entwickelten sich erst nach 13 Tagen.
- 6 anderen Affen (MPTP + Acetyl-L-carnitin-Affen) welche anschliessend mit MPTP wie zuvor beschrieben behandelt wurden, wurde Acetyl-L-carnitin (5 mg/kg i.m.) 3 Tage lang verabreicht, bevor die erste MPTP-Dosis gegeben wurde,
- 5 mg/kg Acetyl-L-carnitin wurden an den gleichen Tagen wie die MPTP- Behandlung i.m. verabreicht, Den Tieren wurden 5 Tage lang im Anschluss an das Ende der MPTP-Behandlung tägliche Dosierungen von Acetyl-L-carnitin (5 mg/kg i.m.) verabreicht. 60 Tage lang im Anschluss an das Ende der Behandlung mit Acetyl-L-carnitin hatte kein Tier irgendein Parkinsonismus- Symptom entwickelt. Alle diese Affen zeigten normal erzeugte Reize.
- 2 Affen wurde MPTP 3 Tage lang, wie zuvor beschrieben, verabreicht (MPTP- verzögertes Acetyl-L-carnitin-Affen). Acetyl-L-carnitin (20 mg/kg) wurde anschliessend 20 Tage lang, beginnend am dritten Tag nach der letzten MPTP-Verabreichung i.m. injiziert. Bei diesen Affen trat die Abnahme der Futteraufnahme und Bradykinese so früh wie bei den Affen, denen nur MPTP verabreicht worden war, auf. Jedoch wurde eine stetige Abnahme von Symptomen schon am 21. Tag nach der letzten MPTP-Injektion bemerkt.
- Die "MPTP"-Affen wurden 90 bis 180 Tage nach der letzten Injektion getötet. Der "Acetyl-L-carnitin vor MPTP"-Affe wurde 30 Tage nach der letzten MPTP-Injektion getötet. Die "MPTP-verzögertes Acetyl-L-carnitin"- Affen wurden 60 Tage nach der letzten MPTP-Injektion getötet. Die "MPTP + Acetyl-L-carnitin"-Affen wurden 60 bis 350 Tage nach der letzten Injektion getötet. Am Tötungstag wurden die Tiere mit Natriumpentobarbital getötet, die Gehirne und Augen wurden herausgeschnitten und bei -20ºC eingefroren.
- Die an den getöteten Tieren durchgeführten biochemischen und neuropathologischen Untersuchungen zeigten eine Abnahme von Dopamin und Homovanillinsäure in dem Caudat, Striatum und Neuronenverlust von 90 % in dem "MPTP"-Affen und in dem "ALC vor MPTP"-Affen (ALC = Acetyl-L-carnitin).
- Die gleichen Messungen wurden innerhalb normaler Grenzen in "MPTP + ALC"-Affen durchgeführt. Post mortem-Messungen in den "MPTP verzögertes ALC"-Affen zeigten eine 40 %-ige Abnahme von Dopamin in dem Striatum und 30 % Neuronenverlust in der Nigra.
- Durch weitere Untersuchungen wurde bestätigt, dass, obwohl die zu verabreichende tägliche Dosis vom Alter, Gewicht und dem Allgemeinzustand des Subjektes abhängt, bei Verwendung von gesundem beruflichen Beurteilungsvermögen im allgemeinen 1 bis 30 mg Acetyl-L-carnitin/kg Körpergewicht/Tag eine geeignete Dosis sind.
- Acetyl-L-carnitin wird unter Verwendung der üblichen Exzipienzien, die in der pharmazeutischen Technologie für die Herstellung oral und parenteral verabreichbarer Zusammensetzungen sehr bekannt sind, in die pharmazeutischen Zusammensetzungen eingemischt.
- Es ist auch festgestellt worden, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosisform, die besonders für die vorangegangene therapeutische Verwendung geeignet ist, 50 bis 1000 mg Acetyl-L-carnitin enthält.
- Einige Beispiele von für die orale und parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind im nachfolgenden dargestellt: TABLETTEN Acetyl-L-carnitin-HCl Polyvinylpyrrolidon AVICEL PH 101 Magnesiumstearat Zelluloseacetophthalat Ethylphthalat Silikonöl AK 100 KAPSELN Acetyl-L-carnitin AEROSIL 200 (entsprechend 500 mg innerem Salz) 5 g-SACHETS Acetyl-L-carnitin Natriumzitrat METHOCEL E 5 Levulose AEROSIL 200 Saccharose, bis auf 5 ml-INJEKTIONSPHIOLEN lyophilisierte Bestandteile: Acetyl-L-carnitin Glykokoll Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke (entsprechend 1000 mg innerem Salz)
Claims (1)
- Verwendung eines Alkanoyl-L-carnitins der allgemeinen Formelin der R aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl ausgewählt ist, oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes davon zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die therapeutische Behandlung von idiopathischem Parkinsonismus und eines Syndroms, ähnlich dem idiopathischem Parkinsonismus, induziert entweder durch Verabreichung von illegalen Arzneimitteln oder durch Aussetzen des Organismus einer durch diese Arzneimittel vergifteten Umgebung.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT48206/85A IT1181682B (it) | 1985-06-11 | 1985-06-11 | Impiego di alcanoil l-carnitine per il trattamento terapeutico del parkinsonismo idiopatico o indotto |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3686520D1 DE3686520D1 (de) | 1992-10-01 |
DE3686520T2 true DE3686520T2 (de) | 1993-02-18 |
Family
ID=11265224
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE8686830150T Expired - Fee Related DE3686520T2 (de) | 1985-06-11 | 1986-06-03 | Verwendung von einigen alkanoyl-l-carnitinen zur herstellung eines arzneimittels zur therapeutischen behandlung von ideopathischem oder induziertem parkinsonismus. |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4663352A (de) |
EP (1) | EP0207011B1 (de) |
JP (1) | JPH0684298B2 (de) |
AT (1) | ATE79749T1 (de) |
DE (1) | DE3686520T2 (de) |
IT (1) | IT1181682B (de) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1208753B (it) * | 1986-07-02 | 1989-07-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | L-amminoacil derivati della l-carnitina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita' epatoprotettrice che li contengono |
IT1224842B (it) * | 1988-12-27 | 1990-10-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di derivati della l-carnitina nel trattamento terapeutico delle alterazioni degenerative del sistema nervoso |
US5641764A (en) * | 1989-03-31 | 1997-06-24 | Peter Maccallum Institute | Halogenated DNA ligand radiosensitizers for cancer therapy |
IT1245699B (it) * | 1991-05-29 | 1994-10-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della l-carnitina quali agenti terapeutici per il trattamento delle miopatie, della degenarazione neuronale e per inibire la proteolisi |
IT1263004B (it) * | 1992-10-08 | 1996-07-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego della l-carnitina e acil l-carnitine nel trattamento a lungo termine di pazienti diabetici non insulino-dipendenti. |
IT1284661B1 (it) * | 1996-06-06 | 1998-05-21 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di alcanoil l-carnitine nel trattamento terapeutico di malattie infiammatorie croniche intestinali. |
IT1305308B1 (it) * | 1999-03-26 | 2001-05-04 | Biosint S P A | Granulato ad alto contenuto di l-carnitina o alcanoil-l-carnitina,particolarmente adatto alla produzione di compresse per compressione |
US20050232911A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Schreiber Brian D | Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid |
US20060252775A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Henderson Samuel T | Methods for reducing levels of disease associated proteins |
EP2666488B1 (de) | 2008-05-30 | 2015-10-07 | KCI Licensing, Inc. | Anisotrope tücher |
KR101170266B1 (ko) | 2008-05-30 | 2012-08-01 | 케이씨아이 라이센싱 인코포레이티드 | 감압으로 선형적인 상처를 폐쇄하는 볼스터 및 시스템 |
EP2586438A1 (de) | 2011-10-28 | 2013-05-01 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Verbindung zur Verwendung bei der Vorbeugung von kognitiven Mangelerscheinungen bei einem Neugeborenen von einer HIV-serumpositiven Mutter, die mit Azidothymidin |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1206954B (it) * | 1979-02-12 | 1989-05-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Agenti terapeutici a base di un acil derivato della carnitina per la cura di vasculopatie periferiche |
US4346107A (en) * | 1979-02-12 | 1982-08-24 | Claudio Cavazza | Pharmaceutical composition comprising acyl-carnitine for the treatment of impaired cerebral metabolism |
IT1150396B (it) * | 1982-12-09 | 1986-12-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di alcanoil l-carnitine per il trattamento terapeutico di miopa tie e distrofie muscolari |
US4537772A (en) * | 1984-05-02 | 1985-08-27 | Merck & Co., Inc. | Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines |
-
1985
- 1985-06-11 IT IT48206/85A patent/IT1181682B/it active
-
1986
- 1986-05-30 US US06/869,083 patent/US4663352A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-03 EP EP86830150A patent/EP0207011B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-03 AT AT86830150T patent/ATE79749T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 DE DE8686830150T patent/DE3686520T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-10 JP JP61135868A patent/JPH0684298B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE79749T1 (de) | 1992-09-15 |
JPS61286326A (ja) | 1986-12-16 |
DE3686520D1 (de) | 1992-10-01 |
EP0207011A2 (de) | 1986-12-30 |
IT8548206A0 (it) | 1985-06-11 |
IT1181682B (it) | 1987-09-30 |
EP0207011A3 (en) | 1989-11-29 |
EP0207011B1 (de) | 1992-08-26 |
US4663352A (en) | 1987-05-05 |
JPH0684298B2 (ja) | 1994-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1296671B1 (de) | Gabapentinanaloga für schlafstörungen | |
DE2711493C2 (de) | ||
DE2817358C2 (de) | ||
DE69400435T2 (de) | Verwendung von carbamazepine und oxcarbazepine zur behandlung von parkinson und den parkinson-syndromen | |
DE3686520T2 (de) | Verwendung von einigen alkanoyl-l-carnitinen zur herstellung eines arzneimittels zur therapeutischen behandlung von ideopathischem oder induziertem parkinsonismus. | |
DE3005208A1 (de) | Verwendung von acylcarnitin in arzneimitteln zur behandlung von stoerungen im gehirn-metabolismus | |
WO2002062332A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von multiple sklerose | |
EP0446268A1 (de) | Verwendung von acetyl-d-carnitin zur therapeutischen behandlung von glaukom. | |
EP1154766B1 (de) | Verwendung von r-arylpropionsäuren zur herstellung von arzneimitteln, zur behandlung von erkrankungen bei mensch und tier, welche durch die hemmung der aktivierung von nf-kappa b therapeutisch beeinflusst werden können | |
DE69508551T2 (de) | Verwendung von L-Carnitin und Derivaten zur Verringerung der Toxizität von Cyclosporin-A und anderer Immunosuppressiva | |
DE2932747A1 (de) | Arzneimittel zur behandlung von auf dopaminmangel beruhenden erkrankungen des zentralnervensystems | |
DE3344173C2 (de) | Verwendung von alkanoyl-l-carnitin zur behandlung von myopathien oder muskulaeren dystrophien | |
DE60123528T2 (de) | Verwendung eines Mittels zur Verbesserung der Astrozytenfunktion zur Behandlung von Parkinsons Krankheit | |
DE3000139A1 (de) | Die verwendung von glyzerinphosphorylderivaten in der therapie der dislipaemie, der hepatitis und vergleichgeeignete pharmazeutische kompositionen | |
DE68908485T2 (de) | Verwendung von 5-HT1A Agonisten zur Herstellung eines Arzneimittels, das gegen ischämische Verletzungen Schützt. | |
DE60125062T2 (de) | Quetiapin zur Behandlung der Dyskinesie in nicht-psychotischen Patienten | |
DE69125204T2 (de) | Therapeutische Anwendung von Histamin-H3-Agonisten, neue Wirkstoffe und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
DE69522764T2 (de) | Verwendung vom einem Bicycloheptan-Derivat | |
DE60207442T2 (de) | VERWENDUNG EINER KOMBINATIONSZUSAMMENSETZUNG BESTEHEND AUS PROPIONYL L-CARNITIN UND WEITEREn WIRKSTOFFEn ZUR BEHANDLUNG DER EREKTILEN DYSFUNKTION | |
DE3035494A1 (de) | Carnitin enthaltendes arzneimittel zur behandlung von hyperlipidaemie und hyperlipoproteinaemie, sowie verwendung von carnitin zur herstellung eines solchen arzneimittels | |
DE60217369T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gamma-butyrobetain | |
DE2131679A1 (de) | 3,4,5-Trimethoxybenzamidocarbonsaeure und ihre Salze sowie Arzneipraeparate | |
DE60217336T2 (de) | Verwendung eines pyridazinon derivates zur behandlung des kongestiven herzversagens | |
DE69807586T2 (de) | Verwendung eines Alkylendioxybenzolderivats zur Behandlung von zirkadianen Schlafstörungen | |
DE69114261T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung der parkinson'schen krankheit. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |