DE3686520T2

DE3686520T2 - Verwendung von einigen alkanoyl-l-carnitinen zur herstellung eines arzneimittels zur therapeutischen behandlung von ideopathischem oder induziertem parkinsonismus.

Info

Publication number: DE3686520T2
Application number: DE8686830150T
Authority: DE
Inventors: Marco Onofrj
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1985-06-11
Filing date: 1986-06-03
Publication date: 1993-02-18
Anticipated expiration: 2006-06-04
Also published as: IT1181682B; US4663352A; EP0207011A3; IT8548206A0; JPS61286326A; EP0207011B1; EP0207011A2; JPH0684298B2; ATE79749T1; DE3686520D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue therapeutische Verwendung einiger Alkanoyl-L-carnitine. Insbesondere betrifft sie die Verwendung von Alkanoyl-L-carnitinen der allgemeinen Formel
in der R aus Acetyl, Propionyl Butyryl, Hydroxybutyryl ausgewählt ist, und von deren pharmakologisch geeigneten Salzen für die Herstellung eines Medikamentes für die therapeutische Behandlung von idiopathischer Parkinson-Krankheit und eines Syndroms, das ähnlich dem idiopathischen Parkinsonismus ist, induziert entweder durch Selbstverabreichung einiger illegaler Arzneimittelzubereitungen oder durch Aussetzen des Organismus einer durch diese Arzneimittel verunreinigten Umgebung.
Die Efindung betrifft auch oral oder parenteral verabreichbare, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die zuvor angegebenen Alkanoyl-L- carnitine als aktive Grundbestandteile für die Behandlung der zuvor genannten pathologischen Befunde enthalten. In der nachfolgenden Beschreibung wird aus Vereinfachungsgründen auf Acetyl-L-carnitin Bezug genommen, dieses ist jedoch so zu verstehen, dass die Offenbarungen, die diese spezifische Verbindung betreffen, sich gleichermassen auf die anderen genannten Alkanoylderivate des Carnitins beziehen.
Frühere therapeutische Anwendungen von Acetyl-L-carnitin und anderen Alkanoylderivaten des Carnitins sind schon bekannt. Beispielsweise offenbart die US-PS 4 194 006 die Verwendung von Acetylcarnitin bei der therapeutischen Behandlung von myokardialer Arrythmie und Ischämie. Die US-PS 4 343 816 offenbart die Verwendung von Acetylcarnitin bei der therapeutischen Behandlung von funktionellen peripheren Gefässkrankheiten der Arterien, beispielsweise Reynaud's Krankheit und Akrozyanose.
US-PS 4 346 107 offenbart die therapeutische Wirksamkeit von Acetylcarnitin bei der Behandlung von Patienten, die an gestörtem Zerebralmetabolismus bei Altersdemens und Dementia praesenilis leiden.
Es gibt jedoch überhaupt keine Verbindung zwischen den schon bekannten therapeutischen Verwendungen der zuvor genannten Alkanoyl-L-carnitine und der neuen Verwendung, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.
Dieses wird aus der nachfolgenden Beschreibung deutlicher, wenn Bezug auf einige neuere Untersuchungen genommen wird, die zu der Annahme einer toxischen Ursache für die Parkinson-Krankheit führen.
Es ist bekannt, dass, obwohl die Parkinson-Krankheit im allgemeinen als ein idiopathischer Zustand angesehen wird, Symptome des Parkinsonismus sich als Ergebnis einer bestimmten Arzneimittelüberdosis, wie beispielsweise von Phenothiazinen, Butyrophenonen und Reserpin entwickeln können. Kürzlich ist Parkinsonismus bei Rauschgiftsüchtigen untersucht worden, die sich selbst Meperidin-ähnliche Verbindungen injiziert hatten, deren unerlaubte Synthese MPTP und MPPP als Nebenprodukte hervorgebracht hatte.
Tatsächlich zerstören 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP oder NMPTP) und 1-Methyl-4-phenyl-4-propoxy-piperidin (MPPP) selektiv dopaminergische Neuronen in der Substantia nigra und rufen ein Parkinson-ähnliches Syndrom beim Menschen und in nicht-menschlichen Primaten hervor, welches ähnlich zu der idiopathischen Parkinson-Krankheit im Hinblick auf klinische, pathologische, biochemische und pharmakologische Reaktionsmerkmale ist (Davis et al, Chronic Parkinsonism secondary to intravenous injection of meperidine analogues. Phychiatry Res. 1, 249-254 (1979); Langston et al, Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis, Science 219, 979-980 (1983); Burns et al, A primate model of parkinsonism: Selective destruction of dopaminergic neurons in the pars compacta of the substantia nigra by N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 80, 4546-4550, July 1983).
Der Ähnlichkeitsgrad zwischen der idiopathischen Parkinson-Krankheit und dem MPTP-induzierten Parkinsonismus ist so gross, dass kürzlich die Hypothese aufgestellt worden ist (Burns et al, The neurotoxicity of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine in the monkey and man, Can. J. Neur. Sci. 11, n.1 (supplement), 166-168, Februar 1984), dass MPTP-induzierter Parkinsonismus mehr als ein Modell darstellen kann. Das Auftreten von MPTP-induziertem Parkinsonismus führt dazu, eine toxische Ursache für die Parkinson-Krankheit anzunehmen.
Die gegenwärtige Therapie der Wahl im Hinblick auf die Behandlung von Parkinsonismus ist die Verabreichung von Levodopum (L-Dopa), der metabolische Vorläufer von Dopamin, welches selbst die Blut-Gehirngrenze nicht überschreitet. Levodopum muss in hohen Dosierungen verabreicht werden, weil das meiste des Arzneimittels metabolisiert wird, bevor es die Wirkungsstellen im Gehirn erreicht. L-Dopa wird deshalb in Kombination mit Carbidopa, einem Dopadecarboxylaseinhibitor, welcher den Systemmetabolismus von Levodopum, bevor es das Gehirn erreicht, verhindert, verabreicht. Falls Levodopum allein verabreicht wird, treten Nebenwirkungen auf, wie Anorexie, Nausea, Vomitus und orthostatische Hypotonie, welche jedoch bemerkenswert nachlassen, sobald Carbidopa auch verabreicht wird. Nach einigen Monaten von L-Dopa-Therapie können, selbst wenn es in Kombination niit dem Decarboxylaseinhibitor verabreicht wird, weitere unangenehme Nebenwirkungen, wie beispielsweise Dyskinesie des Gesichtes, Rumpfes und der Extremitäten, auftreten.
Der Beginn dieser Dyskinesien zeigt, dass die Arzneimitteldosis eine kritische Grenze erreicht hat, welche nicht überschritten werden sollte. Der schwerwiegendste Nachteil von L-Dopa ist jedoch, dass dessen frühe Wirksamkeit im Laufe der Zeit nachlässt: Eine fortlaufende Verschlechterung der Symptomatologie folgt nach 3 bis 7 Jahren kontinuierlicher Therapie.
Darüber hinaus wird, während das Parkinsonismus-Syndrom langsam im Laufe der Zeit sich verschlechtert, der Beginn von schnellen klinischen Änderungen (bezeichnet als "Ein--Aus"-Zustände) häufig beobachtet: Eine fast normale Beweglichkeit ("Ein"-Zustände) für 1 bis 2 Stunden im Anschluss an L-Dopa-Verabreichung kehrt sich in eine im wesentlichen vollständige Akinesie ("Aus"-Zustand) um. Diese "Ein-Aus"-Zustände sind niemals vor Beginn der L-Dopa-Therapie festgestellt worden.
Dieser voranschreitende Wirksamkeitsverlust und der Beginn der "Ein-Aus"-Zustände wirft das Problem der "Nach-Dopa"-Therapie auf: Frühe Behandlung der Krankheit nur mit Anticholinergika; Verabreichung der minimal wirksamen Dosis von L-Dopa; Verwendung von L-Dopa in Kombination mit Bromocriptin und Ergolinderivaten, wie beispielsweise Lergotril, Pergolid und Lisurid. Jedoch haben auch diese Pharmazeutika unangenehme Nachteile. Beispielsweise sind die Nebenwirkungen von Bromocriptin denen von L-Dopa ähnlich. In einigen Fällen sind diese Nebenwirkungen (emotionale Störungen, Schwindelanfälle, Erythromelalgie) so offensichtlich, dass die Behandlung unterbrochen werden muss.
Es ist jetzt festgestellt worden, dass die Verwendung eines Alkanoyl-L-carnitins der allgemeinen Formel
in der R aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl ausgewählt ist, wirksam ist für die Herstellung eines Arzneimittels für die therapeutische Behandlung von sowohl idiopathischem Parkinsonismus wie auch dem idiopathischen Parkinsonismus ähnlichen Syndromen, hervorgerufen durch Verabreichung der zuvor genannten unerlaubten Arzneimittel oder durch Aussetzen des Organismus einer durch diese Arzneimittel vergifteten Umgebung.
Die vorangegangenen Alkanoyl-L-carnitine weisen nicht die zuvor genannten Nachteile, toxische Wirkungen und Nebenwirkungen des L-Dopa und der anderen derzeit für die Behandlung von Parkinsonismus verwendeten Arzneimittel auf. Die Wirksamkeit des zuvor genannten Alkanoyl-L-carnitins ist insofern überraschend, als dass keine strukturelle Verwandtschaft zwischen diesen und dem L-Dopa oder den anderen erwähnten Arzneimitteln besteht. Die Präventivwirkung und Schutzwirkung von Acetyl-L-carnitin ist mittels experimenteller Studien, die an Rhesus-Affen (Macaca fascicularis und Macaca mulatta) durchgeführt wurden, bestimmt worden.
Eine dieser Studien wird im nachfolgenden veranschaulicht. Das Parkinson-ähnliche Syndrom wurde in den Versuchstieren gemäss dem von Cohen et al in European Journal of Pharmacology 106, 209-210 (1984) offenbarten Verfahren induziert.
35 Cynomolgus-Affen (Macaca fascicularis), die 2,1 bis 2,8 kg wogen, wurden bei dieser Untersuchung verwendet. 8 Affen wurden als Kontrollen verwendet. 18 Affen (MPTP-Affen) wurden einmal am Tag 0,35 mg/kg 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP, freie Base) intravenös an 4 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Alle 18 Tiere entwickelten Parkinsonismus, die üblichen Symptome traten 2 bis 4 Tage nach Verabreichung auf. Die Symptome waren: Anorexie (nach 2 Tagen> , Bradykinesie, Tremor (nach 3 bis 4 Tagen), Frieren und Fehlen des Gesichtsausdruckes (nach 3 bis 5 Tagen). 9 Tage nach MPTP-Verabreichung zeigten die Tiere starke Änderungen bei akustischen, visuellen und somatosensorisch-bioelektrisch erzeugten Reflexen. Es wurde festgestellt, dass MPTP die Amplitude dieser Reflexe um 70 % verminderte. Die Reflexlatenz vergrösserte sich um 25 bis 60 ms. Einem Affen (Acetyl-L-carnitin vor MPTP-Affe), welcher anschliessend mit MPTP wie zuvor beschrieben behandelt wurde, wurde eine einzige Dosis Acetyl-L-carnitin (5 mg/kg i.m.) 3 Tage vor der ersten MPTP-Verabreichung gegeben. Dieses Tier entwickelte das erste Symptom (d.h. Anorexie) nach 11 Tagen. Bradykinesie, Frieren, Tremor und Fehlen des Gesichtsausdruckes entwickelten sich erst nach 13 Tagen.
6 anderen Affen (MPTP + Acetyl-L-carnitin-Affen) welche anschliessend mit MPTP wie zuvor beschrieben behandelt wurden, wurde Acetyl-L-carnitin (5 mg/kg i.m.) 3 Tage lang verabreicht, bevor die erste MPTP-Dosis gegeben wurde,
5 mg/kg Acetyl-L-carnitin wurden an den gleichen Tagen wie die MPTP- Behandlung i.m. verabreicht, Den Tieren wurden 5 Tage lang im Anschluss an das Ende der MPTP-Behandlung tägliche Dosierungen von Acetyl-L-carnitin (5 mg/kg i.m.) verabreicht. 60 Tage lang im Anschluss an das Ende der Behandlung mit Acetyl-L-carnitin hatte kein Tier irgendein Parkinsonismus- Symptom entwickelt. Alle diese Affen zeigten normal erzeugte Reize.
2 Affen wurde MPTP 3 Tage lang, wie zuvor beschrieben, verabreicht (MPTP- verzögertes Acetyl-L-carnitin-Affen). Acetyl-L-carnitin (20 mg/kg) wurde anschliessend 20 Tage lang, beginnend am dritten Tag nach der letzten MPTP-Verabreichung i.m. injiziert. Bei diesen Affen trat die Abnahme der Futteraufnahme und Bradykinese so früh wie bei den Affen, denen nur MPTP verabreicht worden war, auf. Jedoch wurde eine stetige Abnahme von Symptomen schon am 21. Tag nach der letzten MPTP-Injektion bemerkt.
Die "MPTP"-Affen wurden 90 bis 180 Tage nach der letzten Injektion getötet. Der "Acetyl-L-carnitin vor MPTP"-Affe wurde 30 Tage nach der letzten MPTP-Injektion getötet. Die "MPTP-verzögertes Acetyl-L-carnitin"- Affen wurden 60 Tage nach der letzten MPTP-Injektion getötet. Die "MPTP + Acetyl-L-carnitin"-Affen wurden 60 bis 350 Tage nach der letzten Injektion getötet. Am Tötungstag wurden die Tiere mit Natriumpentobarbital getötet, die Gehirne und Augen wurden herausgeschnitten und bei -20ºC eingefroren.
Die an den getöteten Tieren durchgeführten biochemischen und neuropathologischen Untersuchungen zeigten eine Abnahme von Dopamin und Homovanillinsäure in dem Caudat, Striatum und Neuronenverlust von 90 % in dem "MPTP"-Affen und in dem "ALC vor MPTP"-Affen (ALC = Acetyl-L-carnitin).
Die gleichen Messungen wurden innerhalb normaler Grenzen in "MPTP + ALC"-Affen durchgeführt. Post mortem-Messungen in den "MPTP verzögertes ALC"-Affen zeigten eine 40 %-ige Abnahme von Dopamin in dem Striatum und 30 % Neuronenverlust in der Nigra.
Durch weitere Untersuchungen wurde bestätigt, dass, obwohl die zu verabreichende tägliche Dosis vom Alter, Gewicht und dem Allgemeinzustand des Subjektes abhängt, bei Verwendung von gesundem beruflichen Beurteilungsvermögen im allgemeinen 1 bis 30 mg Acetyl-L-carnitin/kg Körpergewicht/Tag eine geeignete Dosis sind.
Acetyl-L-carnitin wird unter Verwendung der üblichen Exzipienzien, die in der pharmazeutischen Technologie für die Herstellung oral und parenteral verabreichbarer Zusammensetzungen sehr bekannt sind, in die pharmazeutischen Zusammensetzungen eingemischt.
Es ist auch festgestellt worden, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosisform, die besonders für die vorangegangene therapeutische Verwendung geeignet ist, 50 bis 1000 mg Acetyl-L-carnitin enthält.
Einige Beispiele von für die orale und parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind im nachfolgenden dargestellt: TABLETTEN Acetyl-L-carnitin-HCl Polyvinylpyrrolidon AVICEL PH 101 Magnesiumstearat Zelluloseacetophthalat Ethylphthalat Silikonöl AK 100 KAPSELN Acetyl-L-carnitin AEROSIL 200 (entsprechend 500 mg innerem Salz) 5 g-SACHETS Acetyl-L-carnitin Natriumzitrat METHOCEL E 5 Levulose AEROSIL 200 Saccharose, bis auf 5 ml-INJEKTIONSPHIOLEN lyophilisierte Bestandteile: Acetyl-L-carnitin Glykokoll Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke (entsprechend 1000 mg innerem Salz)

Claims

Verwendung eines Alkanoyl-L-carnitins der allgemeinen Formel

in der R aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl ausgewählt ist, oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes davon zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die therapeutische Behandlung von idiopathischem Parkinsonismus und eines Syndroms, ähnlich dem idiopathischem Parkinsonismus, induziert entweder durch Verabreichung von illegalen Arzneimitteln oder durch Aussetzen des Organismus einer durch diese Arzneimittel vergifteten Umgebung.