DE2932747A1 - Arzneimittel zur behandlung von auf dopaminmangel beruhenden erkrankungen des zentralnervensystems - Google Patents
Arzneimittel zur behandlung von auf dopaminmangel beruhenden erkrankungen des zentralnervensystemsInfo
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Description
"" S — Registered Representatives
before the
European Patent Office
European Patent Office
Möhlstraße 37 D-8000 München 80
Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld
Telegramme: ellipsoid
U Aug. 1979
3685 - Dr.F/rm
STANLEY FAHN
Hastings-on-Hudson, New York, V.St.A.
Hastings-on-Hudson, New York, V.St.A.
Arzneimittel zur Behandlung von auf Dopaminmangel beruhenden
Erkrankungen des Zentralnervensystems
030011/0637
Die Erfindung betrifft neue Therapiemaßnahmen zur Behandlung von auf Dopaminmangel beruhenden Erkrankungen des
Zentralnervensystems, insbesondere verbesserte Maßnahmen zur Behandlung solcher Erkrankungen unter Verwendung von
Lävodopa. Ferner betrifft die Erfindung neue Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen mit Lävodopa und 3',4'-Dihydroxy-2-methylpropiophenon.
Zu den auf Dopaminmangel beruhenden Erkrankungen des Zentralnervensystems
gehören die klassische Parkinson'sehe Krankheit (Paralysis agitans) sowie andere Formen von
Parkinsonismus. Solche anderen Formen von Parkinsonismus sind beispielsweise der postencephalitische Parkinsonismus
und der symptomatische Parkinsonismus. Letztere Erkrankung kann beispielsweise nach einer Schädigung des Nervensystems
durch chemische Vergiftung, z.B. mit Kohlenmonoxid und Mangan, auftreten.
Die klassische Parkinson'sehe Krankheit bzw. Paralysis agitans
ist in charakteristischer Weise eine fortschreitende Erkrankung, die vornehmlich bei älteren Menschen manifest
wird und sich durch eine maskenartige Physiognomie, ein charakteristisches Schütteln der ruhenden Muskeln (Ruhetremor),
eine Verlangsamung freiwilliger Bewegungen, einen Trippelgang, eine eigentümliche Haltung und eine Muskelschwäche
kennzeichnet. Die Parkinson'sehe Krankheit wird
durch einen Neuroregulator-(Dopamin-) Mangel bzw. durch eine Neuroregulator-(Dopamin-) Erschöpfung im Zentralnervensystem
in dem Sinne, daß erhöhte Zentralnervensystem-Dopamingehalte einem Patienten eine symptomatische Linde-
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rung verschaffen, verursacht. Bei der Parkinson'sehen Krankheit
sowie bei anderen auf einem Dopaminmangel beruhenden Erkrankungen des Zentralnervensystems schafft die Verabreichung
von Dopamin selbst keine symptomatische Linderung, da das Dopamin offensichtlich die Blut/Gehirn-Barriere nicht
überwindet.
Ein Stoffwechselvorläufer des Dopamins, nämlich Lävodopa
bzw. 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin, überwindet jedoch
die Blut/Gehirn-Barriere. Von diesem Stoffwechselvorläufer
ist seit langem bekannt, daß er einen Dopaminmangel des Zentralnervensystems
zu beheben vermag und somit eine symptomatische Linderung der Erkrankung herbeiführt.
Biochemisch erfolgt die Umwandlung von Lävodopa zu Dopamin
auf enzymatischem Wege mit Hilfe der Dopadecarboxylase:
COOH
HO—ff \S CH2-(Ih-NH2
\, . / Lävodopa
HO
Bo ρ adecarboxylase
CH2-CH2-NH2
Dopamin
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Da Dopadecarboxylase sowohl im Zentralnervensystem als
auch außerhalb des Zentralnervensystems, z.B. im peripheren Nervensystem, vorhanden istywird einem Patienten verabreichtes
Lävodopa rasch in extracerebralen Geweben in Dopamin umgewandelt. Diese Umwandlung erfordert die Verabreichung
großer Lävodopadosen, um sicherzustellen, daß wirksame Lävodopadosen oder -mengen in der Tat auch die
Blut/Gehirn-Barriere überwinden. Folglich wurden gemeinsam
mit Lävodopa periphere Dopadecarboxylase-Inhibitoren, beispielsweise extracerebrale Inhibitoren der Dopadecarboxylase,
zum Einsatz gebracht. Da solche Inhibitoren lediglich in extracerebralen Geweben wirken, d.h. die Blut/Gehirn-Barriere
nicht überwinden, lassen sie eine Dopamlnbildung im Zentralnervensystem zu, verhindern dagegen eine
übermäßige und unerwünschte Dopaminblldung außerhalb des
Zentralnervensystems. Die Mitverwendung von peripheren Dopadecarboxylase-Inhibitoren
unter Einsatz weit geringerer Lävodopadosen oder -mengen ist deshalb von Vorteil, weil
sich dadurch die Nebenwirkungen der Lävodopaverabreichung, z.B. Übelkeit und Erbrechen, vermindern lassen.
Von 3S4'-Dihydroxy-2-methylpropiophenon ist es bekannt,
daß es Dysmenorrhoe lindert, einem Spontanabort vorbeugt und sich bei anderen Zuständen, bei denen eine Entspannung
der glatten Uterusmuskulatur angezeigt ist, wirksam ist. Weiterhin ist diese Verbindung allgemein als Muskelrelaxans
bekannt. Bezüglich ihrer Herstellung und ihres Gebrauchs sei auf die US-PS 2 929 484 verwiesen.
3·,4'-Dihydroxy-2-methylpropiophenon besitzt folgende
Strukturformel:
0 CH3
I I
C-CH-CH3
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Diese Verbindung ist, wie Lävodopa und Dopamin, strukturell
dem Brenzkatechin zuzuordnen, da sie einen vic-dihydroxylierten Benzolring der Formel:
enthält. Von 3',4'-Dihydroxy-2-methylpropiophenon sind
zahlreiche andere pharmakologische Wirkungen bekannt. Einige dieser Wirkungen ergeben sich aus den im folgenden genannten
wissenschaftlichen Veröffentlichungen:
R.B. Moffett und Mitarbeiter "Central Nervous System Depressants,
V. Polyhydroxy and Methoxyphenyl Ketones, Carbinols and Derivatives»», J. Med. Chem. 7:178-186 (1964);
J.W. Miller und Mitarbeiter "Potentiation of the Inotropic Actions of Certain Catecholamines by U-0521 (3,4-Dihydroxyalpha-methyl
propiophenone) on the Isolated Atria of the Rabbit", Pharmacologist 8:203 (1966);
R.E. Giles und Mitarbeiter "The Catechol-O-methyl Transferase
Activity and Endogenous Catecholamine Content of Various Tissues in the Rat and the Effect of Administration
of U-0521 (3,4-dihydroxy-2-methyl propiophenone)", J. Pharmacol. Exp. Ther. 158:189-194 (1967);
U. Trendelenburg und Mitarbeiter "Influence of Block of Catechol-O-Methyl Transferase on the Sensitivity of
Isolated Organs to Catechol Amines", Naunyn-Schmiedeberg·s
Arch. Pharmacol. 271:59-92 (1971);
L.P. Bausher und Mitarbeiter "Potentiation of the Effects
of Topical Epinephrine on the Pupil and Intraocular
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Pressure in the Sympathetically Denervated Rabbit Bye by
a Catechol-O-Methyl-transferase Inhibitor", Invest. Ophthalmol. 15:854-857 (1976)j
J.S. Gillespie und Mitarbeiter "Influence of Iproniazid and
3,4-Dihydroxy-2-Methylpropiophenone U-0521 on Uptake and
Metabolism of Norepinephrine by Rabbit Colon", Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 293 (Qupp1):R3 (1976) und
A.J. Kaumann "Activation of Myocardial ß-Adrenoreceptors
by the Nitrogen-free Low Affinity Ligand 31,4f-Dlhydroxyalpha-methylpropiophenone (U-0521)", Naunyn-Schaiedeberg'β
Arch. Pharmacol. 296-228 (1977).
Unter den in den angegebenen wissenschaftlichen Veröffentlichungen aufgeführten pharmakologischen Eigenschaften des
3«,4'-Dihydroxy-2-methylpropiophenons ist auch die inhibierung des Enzyms Brenzkatechin-0-methyltransferase. Die
Brenzkatechin-O-methyltransferase ist bei der Umwandlung
von Lävodopa zu 3-0-Methyldopa wirksam:
HO'
COOH
CH2-CH-NH2
Lävodopa
Brenzkatechin-O-methyltransferase
CH3O
COOH
CH2-CH-NH2
3-0-Methyldopa
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Ohne die Inhibierung von Brenzkatechin-O-methyltransferase
wird Lävodopa teilweise in 3-O-Methyldopa und das entsprechende
3-O-Methyldopamin überführt. In dem Maße, in dem
Lävodopa in 3-0-Methyldopa und 3-0-Methyldopamin überführt
wird, steht es für die Decarboxylierung zu Dopamin, die das aktive Prinzip bei der Behandlung von auf Dopaminraangel
beruhenden Erkrankungen des Zentralnervensystems darstellt, nicht zur Verfügung.
Wie bereits erwähnt, sind 3'^'-Dihydroxy^-methylpropiophenon
und dessen zahlreiche pharmakologische Wirkungen einschließlich seiner Aktivität hinsichtlich der Inhibierung
von Brenzkatechin-0-methyltransferase bekannt (vgl.
R.E. Giles und Mitarbeiter in nJ. Pharmacol. Exp. Ther.",
Band 158, Seiten 189 bis 194 (1967)).
Ferner ist es bekannt, auf Dopaminmangel beruhende Erkrankungen des Zentralnervensystems durch Gabe von Lävodopa und
Kombinationen von Lävodopa und einem Dopadecarboxylase-Inhibitor
zu behandeln (vgl. die Beschreibung der Wirkungen und Indikationen von Lävodopa/Carbidopa-Kombinationen in
"Physicians» Desk Reference", 31. Ausgabe, Verlag Medical Economics Company, 1977, Seite 1101).
Auch die Behandlung von Parkinson·scher Krankheit mit Kombinationen
von Lävodopa und einem Brenzkatechin-O-methyltransferase-Inhibitor
ist bekannt (vgl. A. D. Ericsson in "J. Neurol. Sei.", Band 14, Seite 193 (1971), der über
die Verwendung von N-Butylgallat berichtet. Bezüglich anderer
Brenzkatechin-O-methyltransferase-Inhibitoren und ihrer
Toxizität siehe A. Angel und Mitarbeiter in "Nature", Band 217, Seite 84 (1968) und H. C. Guldberg und Mitarbeiter in
«Pharm. ReV.", Band 27, Seite 135 (1975).
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- ΑΌ -
Eine Diskussion der relativen Konzentrationen an Lävodopa und 3-O-Methyldopa bei an auf einen Dopaminmangel zurückzuführenden
Erkrankungen des Zentralnervensystems leidenden Patienten findet sich bei N.D. Muenter und Mitarbeiter
in "Mayo Clin. Proc", Band 47, Seite 389 (1972), S. Fahn in "Neurology", Band 24, Seite 431 (1974) und N.S. Sharpless
und Mitarbeiter in "Clin. Chim. Acta.", Band 31, Seite
155 (1971). Die Beziehung zwischen hohen Plasmagehalten an 3-O-Methyldopa und einer dopainduzierten Verschlechterung
freiwilliger Bewegungen (Dyskinesie) wird von L. Rivera-Calimlin
und Mitarbeitern in "Arch. NeuroL", Band 34,
Seite 228 (1977) und C. Fuerstein und Mitarbeitern in "Acta. Neurol. Scandinav.", Band 56, Seite 79 (1977) angeschnitten.
Durch die Erfindung werden nunmehr dem Fachmann neue Methoden zur Behandlung von auf einem Dopaminmangel beruhenden
Erkrankungen des Zentralnervensystems an die Hand gegeben. Erfindungsgemäß wird insbesondere die Verwendbarkeit von
Lävodopa bzw. von Lävodopa in Kombination mit einem peripheren Dopamindecarboxylase-Inhibitor bei der Behandlung
von auf einem Dopaminmangel beruhenden Erkrankungen des Zentralnervensystems verbessert.
Erfindungsgemäß läßt sich die bei der symptomatischen Behandlung von auf Dopaminmangel beruhenden Erkrankungen
des Zentralnervensystems wirksame Lävodopadosis verringern.
Durch die erfindungsgemäß durchgeführte gemeinsame Verabreichung von Lävodopa und einem Brenzkatechin-O-methyltransferase-Inhibitor,
nämlich 3', 4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon,
lassen sich in höchst Überraschender und
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unerwarteter Weise bei der symptomatischen Behandlung von auf Dopaminmangel beruhenden Erkrankungen des Zentralnervensystems
verbesserte Ergebnisse erzielen, d.h. die ungünstigen Wirkungen einer Lävodopaverabreichung vermindern.
Schließlich betrifft die Erfindung noch neue pharmazeutische
Zubereitungen bzw. Arzneimittel mit einem Gehalt an Lävodopa und 31,4I-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon.
Bei der erfindungsgemäß möglichen Behandlung von auf Dopaminmangel
beruhenden Erkrankungen des Zentralnervensystems erfolgt im wesentlichen eine systemische Verabreichung von
entweder (1) Lävodopa oder (2) Lävodopa und einem peripheren Dopadecarboxylase-Inhibitor an an solchen Erkrankungen
leidende Patienten. Hierbei erfolgt eine gleichzeitige systemische Verabreichung einer solchen Menge 3',4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon,
die in vivo eine Umwandlung von Lävodopa zu 3-O-Methyldopa durch die Brenzkatechin-O-methyltransferase
wirksam zu inhibieren vermag, an den betreffenden Patienten.
Andererseits kann bei der erfindungsgemäß möglichen Behandlung von auf einem Dopaminmangel beruhenden Erkrankungen
des Zentralnervensystems an den jeweiligen Patienten
(1) eine solche Menge 3',4f-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon,
die in vivo die Umwandlung von Lävodopa in 3-0-Methyldopa durch die Brenzkatechin-O-methyltransferase
wirksam zu inhibieren vermag, systemisch und
(2) gleichzeitig ebenfalls systemisch eine zur wirksamen Steuerung der Symptome der auf einem Dopaminmangel
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beruhenden jeweiligen Erkrankung des Zentralnervensystems
geeignete Menge Lävodopa verabreicht werden.
Die erfindungsgemäß mögliche Dosis an zur wirksamen symptomatischen
Behandlung von Patienten mit auf einem Dopaminmangel beruhenden Erkrankungen des Zentralnervensystems erforderlichem
Lävodopa beruht darauf, daß man an den betreffenden Patienten gleichzeitig eine solche Menge 3 %4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
verabreicht, die in vivo die Umwandlung von Lävodopa in 3-0-Methyldopa durch die
Brenzkatechin-O-methyltransferase wirksam zu inhibieren vermag.
Gegenstand der Erfindung ist ein festes Arzneimittel zur Behandlung
von auf einem Dopaminmangel beruhenden Erkrankungen des Zentralnervensystems bei Menschen, welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß es in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit
(1) eine solche Menge 3',4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon,
die bei systemischer Verabreichung in vivo die Umwandlung von Lävodopa zu 3-O-Methyldopa durch
Brenzkatechin-0-methyltransferase zu inhibieren vermag, und
(2) eine solche Menge Lävodopa, die bei gleichzeitiger systemischer Verabreichung mit der betreffenden
Menge 3',4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon die
Symptome der auf Dopaminmangel beruhenden Erkrankungen des Zentralnervensystems zu steuern vermag,
enthält.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein flüssiges Arzneimittel
zur Behandlung von auf einem Dopaminmangel beruhenden Erkrankungen des Zentralnervensystems, welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß es
(1) 3', 4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon und
(2) Lävodopa
in einem Gewichtsverhältnis entsprechend dem Bruch mit
(a) einem Zähler, der derjenigen Menge einer täglichen Dosis 3%4'-Dihydroxy-2--methylisopropiophenon entspricht,
die bei systemischer , Verabreichung in vivo die Umwandlung von Lävodopa zu 3-O-Methyldopa durch
Brenzkatechin-0-methyltransferase zu inhibieren vermag, und
(b) einem Nenner, der derjenigen Menge einer täglichen
Dosis Lävodopa entspricht, die bei gleichzeitiger systemischer Verabreichung mit der betreffenden
Menge 3',4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon die
Symptome der auf Dopaminmangel beruhenden Erkrankungen des Zentralnervensystems zu steuern vermag,
enthält.
Unter "auf einem Dopaminmangel beruhenden Erkrankungen des
Zentralnervensystems" sind im vorliegenden Falle die verschiedensten
Störungen des Zentralnervensystems oder Nervenerkrankungen, die symptomatisch auf eine Behandlung mit
Lävodopa ansprechen, z.B. die klassische Parkinson'sehe
Krankheit und andere Parkinsonismen und verwandte neurologische Zustände, zu verstehen.
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Das aus der US-PS 2 929 848 bekannte 3!,4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
läßt sich als wasserlöslicher kristalliner Feststoff eines Fp von 94,5° bis 95,5°C herstellen.
Erfindungsgemäß wird einem an einer auf einem Oopaminmangel
beruhenden Erkrankung des Zentralnervensystems leidenden Patienten so viel 3' ,4'-Dihydroxy-2-aiethylisopropiophenon
einverleibt, daß in vivo die Umwandlung von Lävodopa in 3-0-Methyllävodopa durch die Brenzkatechin-O-methyltransferase
inhibiert wird. Die Verabreichung des 3*,ίι*-Ό±1ιγάτο-xy-2-methylisopropiophenons
erfolgt über irgendeine dem behandelnden Arzt verfügbare und leicht zugängliche systemische
Route. Als systemische Verabreichungsrouten stehen beispielsweise die intramuskuläre, subkutane, intravenöse,
vaginale, rektale, buccale oder orale Verabreichungsroute zur Verfügung. Die bevorzugte Verabreichungsroute ist die
orale, wobei bequem einzunehmende orale Verabreichungsformen gegeben werden. Die bevorzugt verwendeten oralen Verabreichungsformen,
die entweder in fester Form (beispielsweise als Preßtabletten oder Gelatinekapseln) oder in flüssiger
Form (beispielsweise als Sirupe oder Elixiere) vorliegen, werden in üblicher bekannter Weise zubereitet. Bevorzugte
orale Verabreichungsformen sind einfache Preßtabletten mit 3l,4l-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon alleine
oder zusammen mit Lävodopa.
Erfindungsgemäß dient d%s 3' ^'-Dihydroxy^-methylisopropiophenon
als Hilfsmittel bei der üblichen Therapie von auf einem Dopaminmangel beruhenden Erkrankungen des Zentralnervensystems
mit Lävodopa, wobei insbesondere das 3',^1-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
gleichzeitig mit Lävodopa
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verabreicht wird. Unter einer "gleichzeitigen Verabreichung"
ist zu verstehen, daß die beiden Wirkstoffe Lävodopa und 31,4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon in irgendeiner
Weise verabreicht werden, so daß die pharmakologischen Wirkungen beider Wirkstoffe gleichzeitig bei dem an
einer auf einem Dopaminmangel beruhenden Erkrankung des Zentralnervensystems leidenden Patienten manifest werden.
Somit erfordert die gleichzeitige Verabreichung kein einzelnes Arzneimittel, nicht dieselbe Dosierart, nicht denselben
Verabreichungsweg für die Verabreichung der beiden Wirkstoffe Lävodopa und 3',4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
oder die zeitlich genau abgestimmte Verabreichung der beiden Wirkstoffe. Die gleichzeitige Verabreichung erreicht
man jedoch am bequemsten mit Hilfe derselben Verabreichungsform und auf demselben Verabreichungsweg praktisch
zur gleichen Zeit. Offensichtlich läßt sich die gleichzeitige Verabreichung am bequemsten durch die gleichzeitige
Verabreichung von Lävodopa und 3'»4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
in Form des neuen Arzneimittels gemäß der Erfindung erreichen.
Erfindungsgemäß muß die an einen an einer auf Dopaminmangel beruhenden Erkrankung des Zentralnervensystems leidenden
Patienten verabreichte Menge an 3S^'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
so groß sein, daß in vivo die durch Brenzkatechin-O-methyltransferase
katalysierte Umwandlung von Lävodopa zu 3-0-Methyldopa inhibiert wird. Ebenso wie bei
einem an einer auf Dopaminmangel beruhenden Erkrankung des Zentralnervensystems leidenden Patienten die Lävodopadosen
sorgfältig titriert werden müssen, muß auch die zur Inhibierung der Brenzkatechin-O-methyltransferase-Umwandlung
wirksame Menge 3',4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon auf
einer Patient-für-Patient-Basis titriert werden, wobei das
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Alter, Gewicht, der Zustand und das Geschlecht des Patienten
und die Schwere der auf einem Dopaminmangel beruhenden Erkrankung
des Zentralnervensystems in Erwägung zu ziehen sind. Gleichermaßen bedeutsam ist es, daß die vorherige Behandlung
des an einer auf einem Dopaminmangel beruhenden Erkrankung des Zentralnervensystems leidenden Patienten in
die Beurteilung mit einbezogen wird (hierbei handelt es sich beispielsweise um die eingestellte Lävodopadosis und die
Mitverwendung eines Dopadecarboxylase-Inhibitors), damit das
Ausmaß festgelegt werden kann, in welchem die Lävodopadosis bei Beginn der Therapie mit 3',4l-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
vermindert werden muß. Vorzugsweise wird die wirksame, eine Brenzkatechin-O-methyltransferase inhibierende
Dosis von 3'>4·-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon dadurch
ermittelt, daß man die gemeinsame Behandlung mit einer niedrigen Dosis an 3f,4·-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon und
Lävodopa beginnt und danach unter überwachung des Ansprechens
des Patienten die Dosierung an beiden Wirkstoffen erhöht. Wenn die Dosis an 3f ,^'-Dihydroxy^-methylisopropiophenon
zu einer vollen Inhibierung der Brenzkatechin-O-methyl transferase geführt hat, sollte diese Dosis solange
aufrechterhalten werden, wie sie der Patient verträgt. Eine anschließende Erhöhung ist nicht vorgesehen. Üblicherweise
zeigt sich die Dosis, die eine volle Brenzkatechin-O-methyltransferase-Inhibierung
herbeiführt, funktionell in der Unfähigkeit, eine voll-wirksame Lävodopadosis nach unten einstellen
zu können, wenn die Dosierung des 3t,4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenons
erhöht wird.
Für einen typischen, an einer auf einen Dopaminmangel zurückzuführenden
Erkrankung des Zentralnervensystems leidenden Patienten beträgt die Enddosis an 3l,4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon,
die eine wirksame Inhibierung der
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Brenzkatechin-O-methyltransferase-Katalyse herbeiführt, etwa
6 bis 10 g 3'*4!-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon pro Tag
i.v. Wenn der Patient in diesem Dosisbereich nur unzureichend anspricht, werden i.v. etwas höhere Dosen 3I,4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
gegeben, jedoch in der Regel nicht über 15 g pro Patient pro Tag. Wenn andere Verabreichungsrouten
als der intravenöse Weg gewählt werden, bedient man sich einer zu der beschriebenen intravenösen Dosierung
äquivalenten Dosierung. Eine äquivalente Dosierung bezieht sich auf von der intravenösen Verabreichung verschiedene
Dosierrouten, wobei vergleichbare systemische Konzentrationen (Blutkonzentrationen) an 3',4!-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
erreicht werden sollen.
Über die bevorzugte orale Verabreichungsroute wird üblicherweise die gewünschte Dosis in Form einer Dosiereinheit oder
Einheitsdosis periodisch über den Tag hinweg gegeben. Zweckmäßigerweise erfolgt auf oralem Weg täglich eine mindestens
zweimalige, vorzugsweise eine mindestens viermalige Gabe. So werden beispielsweise einem Patienten, dessen tägliche orale
Dosis 10 g beträgt, vier Einzeldosen pro Tag üblicherweise vor oder nach dem Essen und vor dem Zubettgehen gegeben.
Sie neuen Arzneimittel gemäß der Erfindung erhält man auf
übliche bekannte Weise. So lassen sich beispielsweise sämtliche Verfahren zur Zubereitung von Lävodopa-Arzneimitteln
voll und ganz auch auf die Herstellung von Lävodopa und 3 *,4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon enthaltenden Arzneimitteln
übertragen. Die festen erfindungsgemäßen Arzneimittel werden in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit
angeboten. Eine Dosiereinheit oder Einheitsdosis eines festen Arzneimittels ist diejenige Menge an den aktiven
Bestandteilen, die in einer Einheit verabreicht wird. So
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bezieht sich die Einheitsdosis oder Dosiereinheit eines festen Arzneimittels auf eine diskrete Einheit, beispielsweise eine
Kapsel oder Tablette, ein Suppositorium oder eine einen Wirkstoff abgebende Vorrichtung, wobei eine oder mehrere
dieser Einheiten eine geeignete Dosis für eine Einzelverabreichung enthält (enthalten). In typischer Weise enthält
ein erfindungsgemäßes festes Arzneimittel in Form einer Dosiereinheit oder Einheitsdosis 500 mg 3',4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
und 50 mg Lävodopa, wobei das Verhältnis zwischen den beiden Wirkstoffen von etwa 5 : 1 bis etwa
25 : 1 variieren kann. Wenn eine tägliche Gesamtdosis von 10 g 3', 4' -Dihydroxy-2-methylisopropiophenon und 1 g Lävodopa gegeben
wird, werden jeweils fünf Tabletten viermal täglich verabreicht. Bei einem erfindungsgemäßen festen Arzneimittel,
in welchem das Verhältnis 3l,4l-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
zu Lävodopa den hohen Wert von etwa 25 : 1 aufweist, erreicht man die gewünschte tägliche Dosis Lävodopa
durch zusätzliche Gabe von Arzneimitteln oder Zubereitungen mit lediglich Lävodopa als aktivem Bestandteil.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen lassen sich in eine orale, vaginale, rektale und buccale Verabreichungsform
bringen. Für parenterale Verabreichungswege, z.B. zur subkutanen, intravenösen oder intraarteriellen Verabreichung,
können die erfindungsgemäßen Arzneimittel in flüssige Form gebracht werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen
Arzneimittel auch in flüssiger Form zur oralen Verabreichung, beispielsweise als Sirupe und Elixiere, angeboten
werden. Sämtliche Zubereitungsformen erfindungsgemäßer
Arzneimittel erhält man in üblicher bekannter Weise.
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Bei flüssigen Arzneimitteln gemäß der Erfindung werden die aktiven Bestandteile 3l,4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
und Lävodopa im selben Gewichtsverhältnis wie deren beabsichtigte jeweilige tägliche Dosierung für den zu behandelnden
Patienten bereitgestellt. Folglich fällt das Gewichtsverhältnis Lävodopa zu 31 ,^-Dihydroxy^-methylisopropiophenon
in denselben Bereich, wie er für die festen erfindungsgemäßen Arzneimittel angegeben wurde (beispielsweise
1 : 5 bis 1 : 25).
Als Ergebnis der Durchführung der erfindungsgemäßen Maßnahmen und Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erzielt
man in höchst überraschender und unerwarteter Weise bei der symptomatischen Behandlung von Patienten, die an
einer auf einem Dopaminmangel beruhenden Erkrankung des Zentralnervensystems leiden, mit Lävodopa bessere Ergebnisse,
Insbesondere läßt sich erfindungsgemäß die in-vivo-Umwandlung von Lävodopa in 3-0-Methyllävodopa vermeiden. So steht
systemisch zum Transport über die Blut/Gehirn-Barriere eine größere Menge der verabreichten Lävodopadosis zur Verfügung
und kann im Zentralnervensystem in Dopamin umgewandelt werden. Folglich können erfindungsgemäß geringere Lävodopadosen
gegeben werden als bei der üblichen Behandlung mit Lävodopa oder Lävodopa in Kombination mit einem peripheren
Dopadecarboxylase-Inhibitor. Somit lassen sich also die
unerwünschten Nebenwirkungen einer Lävodopaverabreichung auf ein Mindestmaß senken, während die ungünstigen Wirkungen
von 3-O-Methyldopa praktisch vollständig eliminiert werden.
Die erfindungsgemäße Verwendung von 3',4·-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
liefert im Vergleich zu bekannten Behandlungsmaßnahmen von auf einem Dopaminmangel beruhenden
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Erkrankungen des Zentralnervensystems mit Kombinationen von Lävodopa und Brenzkatechin-O-methyltransferase-Inhibitoren
überraschenderweise und unerwartet bessere Ergebnisse. Insbesondere ist im Vergleich zu bisherigen Behandlungsverfahren
bei der erfindungsgemäßen Begleittherapie eine überraschende und unerwartete Toxizitätsabnahme zu erzielen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Inhibierung der 3-0-Methyldopa-Bildung während einer gleichzeitigen
Verabreichung von 3%4l-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
und Lävodopa:
Die Inhibierung der 3-0-Methyldopa-Bildung während einer Kombinationstherapie
mit Lävodopa und 3 S4'-Dihydroxy-2-methyl isopropiophenon
wird im Rahmen des im folgenden beschriebenen Versuchs bestimmt:
A. Methoden:
Männliche, 200 bis 300 g schwere Sprague-Dawley-Ratten müssen 17 h vor Durchführung der Versuche fasten. Die Ratten
werden mindestens 2 Tage lang einem Tag-(Hell·-)Nacht-(Dunkel-)-Zyklus
ausgesetzt. Die Versuche werden zwischen 9 Uhr und 14 Uhr am Tag nach dem Fasten durchgeführt. Sämtliche
Injektionen erfolgen intraperitoneal. Die verschiedenen Wirkstoffe werden in Form einer Suspension in 196 Methylcellulose
gegeben.
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1. Zeitliche Wirkung von 3',4I-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon:
Die absoluten Kontrollratten erhalten keine Injektionen. Die Lävodopa-Kontrollratten erhalten 250 mg Lävodopa pro kg Körpergewicht.
Die Versuchstiere werden mit 250 mg/kg Körpergewicht 31,4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon 30 min vor der
Verabreichung einer kombinierten Injektion von jeweils 250 mg pro kg Körpergewicht 3',4f-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
und Lävodopa vorbehandelt. Schließlich werden die Tiere in 30-minütigen Intervallen zwischen 0 und 120 min nach der
Lävodopa-Verabreichung geköpft. Das Blut und Gehirn werden sichergestellt.
2. Wirkung der Dosis 3l»4l-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon:
Die absoluten Kontrollratten und Lävodopa-Kontrollratten werden entsprechend 1. behandelt. Die Versuchsratten werden mit
50, 100, 150, 200 bzw. 250 mg 31 ^'-Dihydroxy^-methylisopropiophenon
pro kg Körpergewicht 30 min vor der Injektion von 250 mg/kg Körpergewicht Lävodopa vorbehandelt. 90 min
nach der Lävodopagabe werden sämtliche Tiere geköpft. Blut und Gehirn werden sichergestellt.
3. Analytische Verfahren:
Die sichergestellten Rattengehirne werden auf Eis gekühlt,
in 3 Volumina eiskalter 0,4m-Perchlorsäure mit 0,02596
Ascorbinsäure homogenisiert und dann 20 min mit 15000 Upm zentrifugiert. Die überstehenden Flüssigkeiten werden gesammelt,
worauf die geschilderten Maßnahmen mit dem Rest wiederholt werden. Die vereinigten überstehenden Flüssig-
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keiten werden bei einer Temperatur von -20°C gelagert.
Die Blutproben werden unmittelbar nach dem Köpfen in heparinisierten
Röhrchen gesammelt, gekühlt und zentrifugiert, worauf das Plasma abpipettiert wird. Die Plasmaproteine werden
in 4 Volumina eiskalter O,4m-PerChlorsäurelösung gefällt
und 15 min lang mit 10000 Upm zentrifugiert. Schließlich werden die proteinfreien überstehenden Flüssigkeiten
dekantiert und bei einer Temperatur von -2O0C gelagert.
Sämtliche Proben werden innerhalb von 2 Versuchstagen chroma tographiert .
Die Säulenchromatographie der Probenextrakte erfolgt mit Hilfe eines handelsüblichen starken Kationenharzes gemäß
A.L.N, Prasad und Mitarbeitern in "Trans. Am. Soc. Neurochem.n,
Band 4, Seite 105 (1973). Die Homovanillinsäure verbleibt in dem mit den Waschwässern vereinigten Ablauf.
Diese KLuate erfahren Lösungsmittelextraktionen und werden nach dem automatisierten Verfahren gemäß A.L.N. Prasad und
Mitarbeitern in «Biochem. Med.\ Band 9, Seite 136 (1974) bestimmt. Lävodopa und 3-0-Methyldopa werden zusammen eluiert
und nach dem Verfahren gemäß S. Fahn und Mitarbeitern in "Anal. Biochem.», Band 46, Seite 557 (1972) analysiert. Nach
der Dopamineluierung wird das Dopamin nach der automatisierten Methode gemäß CV. Atack in "Brit. J. Pharmacol."
gemessen. Sämtliche Eluate werden innerhalb einer 10-tägigen
Chromatographiedauer getestet. Sie werden bei einer Temperatur von -20°C gelagert und vor Durchführung des Versuchs
aufgetaut und gründlich gemischt.
B. Ergebnisse:
1. Ansprechen des Verhaltens:
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Sämtliche mit Lävodopa behandelten Ratten zeigen eine erhöhte lokomotorische Aktivität, ein Aufstellen der Haare
(PiIoerektion), ein abnormales Hervortraten des Augapfels
(Exophthalmos) und andere Anzeichen einer sympathetischen Stimulierung. Die mit 31 ^'-Dihydroxy^-methylisopropiophenon
behandelten Ratten zeigen eine deutliche Verminderung der motorischen Aktivität 10 min nach der Injektion. Hierbei
ist eine Erschöpfung feststellbar, die Ratten legen sich auf eine Seite, sie atmen rasch und haben ihr Ansprechen
auf Berühren und sonstige Reize verloren. Der Lethargiegrad steht in Beziehung zu der gegebenen Dosis 3f,^f-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon.
Die Verabreichung von Lävodopa verringert sämtliche durch 31,4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
induzierten Lethargiesymptome deutlich, sie beseitigt diese aber nicht. Bei den Versuchstieren, die
sowohl Inhibitor als auch Lävodopa erhalten hatten, ist eine geringe Piloerektion feststellbar. Bei dem Zeit/Verlauf-Versuch,
bei dem die Ratten insgesamt 500 mg/kg Körpergewicht Inhibitor in zwei Injektionen von jeweils 250
mg/kg Körpergewicht erhalten hatten, gingen 5 von 20 Versuchstieren nach Erhalt der zweiten Injektion ein. Bei dem
Dosis/Ansprech-Versuch, bei dem eine Einzeldosis Inhibitor verabreicht wurde, gehen 2 von 6 Versuchstieren, die
250 mg/kg Körpergewicht Inhibitor erhalten hatten, vor Empfang des Lävodopa innerhalb von 30 min ein. Bei den geringeren
31,4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenongaben kommt
es bei den Versuchstieren zu keinem Todesfall.
2. Zeitliche Wirkung von 3f,4f-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon:
30 min nach der Lävodopa-Injektion treten bei den mit Lävodopa
alleine oder zusammen mit 3',4f-Dihydroxy-2-methyliso-
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propiophenon behandelten Ratten maximale Lävodopakonzentrationen im Plasma auf. Die Inhibierung der Brenzkatechin-0-methyltransferase
führt zu einer mehr als dreifachen Erhöhung der Lävodopakonzentrationen im Plasma, der höchste
Plasmagehalt ist 90 min nach der Lävodopa-Verabreichung feststellbar.
Nach der Lävodopa-Verabreichung sammelt sich im Plasma fortschreitend 3-0-Methyldopa an. Der Spiegel des Plasmas
an 3-0-Methyldopa steigt mindestens 4 h nach der Lävodopa-Behandlung
noch weiter an. Die Behandlung mit 31,4f-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
verhindert vollständig eine meßbare Ansammlung von 3-0-Methyldopa im Plasma.
Im Gehirn der Lävodopa-Kontrollratten steigt der Lävodopaspiegel
auf einen Spitzenwert 30 min nach der Lävodopagabe.
Bei einer Brenzkatechin-O-methyltransferase-Inhibierung
erhöht sich die Lävodopakonzentration zum 30-min-Zeitpunkt um mehr als das Doppelte, nach dem 30-min-Zeitpunkt steigt
sie noch weitere 30 min an. Der 3-0-Methyldopa-Spiegel im
Gehirn steigt bei den Lävodopa-Kontrolltieren und bei den absoluten Kontrolltieren während der ersten 30 min langsam
und dann rascher und stärker linear an. 4 h nach der Lävodopa-Gabe
beträgt der 3-0-Methyldopa-Spiegel 18 nMole/g. Die Ansammlung von 3-0-Methyldopa im Gehirn wird durch die
Behandlung mit 3',4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
blockiert.
Die Dopaminkonzentration im Gehirn ist bei beiden Rattengruppen
30 bis 60 min nach der Lävodopa-Behandlung maximal, die Inhibierung der Brenzkatechin-O-methyltransferase erhöht
aber den Dopaminspiegel zum 60-min-Zeitpunkt um mehr als das Doppelte.
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3. Wirkung der Dosis 31,4f-D^hydroxy-2"-methylisopropiophenonj
Ein Zeitpunkt 90 min nach der Lävodopa-Behandlung dient dazu, die Wirkung der Dosis 31,4'-Dihydroxy--2-methylisopropiophenon
auf die Ansammlung von 3-0-Methyldopa zu bewerten.
Die Plasmalävodopaspiegel zu diesem Zeitpunkt werden durch die Behandlung mit 50 bis 250 mg/kg Körpergewicht 3',4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
nicht beeinflußt. Die Ansammlung von 3-0-Methyldopa im Plasma wird jedoch bei Dosen
von 100 mg/kg Körpergewicht oder mehr 3',4'-Dihydroxy~2-methylisopropiophenon
vollständig blockiert. Im Gehirn wird die Ansammlung von 3-0-Methyldopa durch 3f,4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon-Dosen
von 100 bzw. 200 mg/kg Körpergewicht inhibiert. Die Lävodopa- und Dopamingehalte im Gehirn
ändern sich nicht merklich durch die Gabe von 3',4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
zum 90-min-Zeitpunkt für sämtliche Inhibitordosen.
Wenn die Dosis/Ansprech-Werte für 3-0-Methyldopa im Plasma und Gehirn als prozentuale Inhibierung gegen die Lävodopa-Kontrollen
aufgetragen werden, wird die vergleichbare Wirksamkeit von 3f»4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon hinsichtlich
der Verhinderung einer Ansammlung von 3-0-Methyldopa deutlich. Eine Dosis von 100 mg/kg inhibiert eine 3-0-Methyldopa-Ansammlung
im Plasma vollständig und eine 3-0-Methyldopa- Ansammlung im Gehirn um 80%.
C. Schlußfolgerungen:
Die Ergebnisse zeigen klar und deutlich, daß 3',4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
die Ansammlung von 3-0-methylierten
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Derivaten von Brenzkatechinen im Plasma und Gehirn bei
akuter Lävodopa-Verabreichung in hoher Dosierung inhibieren. Als Ergebnis dieser in-vivo-Inhibierung von Brenzkatechin-O-methyltransferase
erreicht man bei mit 3f,4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
behandelten Tieren eine deutliche Steigerung und Verlängerung der Lävodopa- und Dopaminkonzentrationen im Gehirn.
Ereßtabletten mit 500 mg 3f,4l-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
und 50 mg Lävodopa:
In üblicher bekannter Weise werden aus folgenden Bestandteilen:
3',4·-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon 500 mg
Lävodopa 50 mg Stärke gemäß US-Pharmakopoe 0,43 g
Saccharose gemäß US-Fharmakopoe 0,18 g
weißes Mineralöl gemäß US-Pharmakopoe 0,08 g Talkum gemäß US-Pharmakopoe 0,75 g
Calciumstearat 0,75 g
Preßtabletten mit 500 mg 3',4f-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
und 50 mg Lävodopa hergestellt.
In entsprechender Weise lassen sich auch Preßtabletten mit 250 mg 3'»4·-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon und 50 mg
Lävodopa zubereiten. Als typischer weiterer Tablettenzusatz sei Lactose gemäß US-Pharmakopoe (beispielsweise 65
bis 260 mg) genannt.
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-2Ψ-
Sterile Lösung mit, jeweils pro ml, 25 mg 3',4f-Dihydroxy-2
methylisopropiophenon und 2,5 mg Lävodopa:
In üblicher bekannter Weise wird aus folgenden Bestandteilen:
3l,4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon 25 mg
Lävodopa 2,5 mg
Natriummetabisulfit 1 mg
Benzylalkohol NF 9 mg
Ν,Ν-Dimethylacetamid 10 Vol.-J
mit sterilem, luftfreien Wasser aufgefüllt auf 1 ml
eine sterile, pharmazeutisch akzeptable Lösung zur parenteralen
Verabreichung zubereitet.
Entsprechende pharmazeutische Zubereitungen wechselnder Verhältnisse
3',4'-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon zu Lävodopa
erhält man durch Variieren der Lävodopamenge in
Beispiel 3.
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Claims (6)
1. Festes Arzneimittel zur Behandlung von auf einem Dopaminmangel
beruhenden Erkrankungen des Zentralnervensystems bei Menschen, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form
einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit
(1) eine solche Menge 31 ^'-Dihydroxy^-methylisopropiophenon,
die bei systemischer Verabreichung in vivo die Umwandlung von Lävodopa zu 3-O-Methyldopa durch
Brenzkatechin-O-methyltransferase zu inhibieren vermag
und
(2) eine solche Menge Lävodopa, die bei gleichzeitiger systemischer Verabreichung mit der betreffenden
Menge 3',4*-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon die
Symptome der auf Dopaminmangel beruhenden Erkrankungen des Zentralnervensystems zu steuern vermag,
enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 in Form einer Preßtablette
oder Gelatinekapsel.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 in Form eines Vaginal- oder Rektalsuppositoriums.
4. Flüssiges Arzneimittel zur Behandlung von auf einem Dopaminmangel
beruhenden Erkrankungen des Zentralnervensystems, dadurch gekennzeichnet, daß es
(1) 3', 4 · -Dihydroxy-2-methylpropiophenon und
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(2) Lävodopa
in einem Gewichtsverhältnis entsprechend dem Bruch mit
(a) einem Zähler, der derjenigen Menge einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit 3* »4*-Dihydroxy-2-methylisopropiophenon
entspricht, die bei systemischer Verabreichung in vivo die !Anwandlung von Lävodopa
zu 3-O-Methyldopa durch Brenzkatechin-O-methyltransferase
zu inhibieren vermag, und
(b) einem Nenner, der derjenigen Menge einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit Lävodopa entspricht, die
bei gleichzeitiger systemischer Verabreichung mit der betreffenden Menge 3l,4l-Dihydroxy-2-aethylisopropiophenon
die Symptome der auf Dopaminmangel beruhenden Erkrankungen des Zentralnervensystems zu
steuern vermag,
enthält.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4 in Form einer sterilen Lösung.
6. Arzneimittel nach Anspruch 4 in Form eines Sirups.
030011/0637
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