DE2817358C2

DE2817358C2 -

Info

Publication number: DE2817358C2
Application number: DE2817358A
Authority: DE
Inventors: Claudio Dr. Rom/Roma It Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1977-04-29
Filing date: 1978-04-20
Publication date: 1989-04-27
Also published as: AU518617B2; IE780643L; NL7804567A; BE866568A; NL188078B; JPH0115483B2; DE2817358A1; AU3459878A; CH636268A5; FR2388556A1; KE3223A; US4194006A; GB1596491A; IE46703B1; JPS53136523A; NL188078C; FR2388556B1

Description

Die Erfindung betrifft eine neue therapeutische Anwendung von d,l-Carnitinderivaten der Formel

worin R ein Acetyl- oder Proipionylrest bedeutet, oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon zur Behandlung von myocardialer Anoxie, Ischaemie, Arrhythmiesyndromen, Herzschwäche und -versagen.

Es ist bekannt, daß d,l-Carnitin besonders in der Paediatrie zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen und von Muskelerkrankungen dystrophischen Typs geeignet ist. Bekannt ist auch die cardiotrope Wirkung von d,l-Carnitin. Die Verwendung von d,l-Carnitin bei der Behandlung von Herzversagen ist aus den US-PSen 38 30 931 und 39 68 241 bekannt.

Aus der DE-OS 23 60 332 ist die Verwendung von l-Carnitinderivaten der Formel

in welcher R ein Wasserstoffatom oder einen Fettsäurerest mit 4-24 Kohlenstoffatomen bedeutet, zur Behandlung von Lungenerkrankungen bekannt. Weiterhin ist aus CA Vol. 85 (1976) Nr. 186 608 n bekannt, daß l-Acetylcarnitin keine cholinergische Aktivität bei gesunden Mäusen oder am isolierten Froschherz zeigt.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue Verwendung für d,l-Carnitinderivate der Formel

worin R einen Acetyl- oder Propionylrest bedeutet, zu zeigen. Die Erfindung betrifft eine neue therapeutische Anwendung von d,l-Carnitinderivaten der Formel

worin R einen Acetyl- oder Propionylrest bedeutet, oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon zur Behandlung von myocardialer Anoxie, Ischaemie, Arrhythmiesyndromen, Herzschwäche und -versagen.

Das Herstellungsverfahren für Acetyl-d,l-carnitin wurde be reits ausführlich von Erich Strack et al. in Chem. Ber. 86, 525-9 (1953) beschrieben. Für Acylderivate des d,l-Carni tin wurden von verschiedenen Forschern Verfahren zur Ver esterung der Hydroxylgruppe der γ-Trimethylamino-β-hydro xybuttersäure (Carnitin) mit Fettsäuren mit mehr oder we niger langen linearen Ketten entwickelt. Vgl. z. B. G. Fraenkel and S. Friedman, Vitamins Hormones 15 (1957) 491; J. Bremer, J. Biol. Chem. 273 (1962) 2228; und I. B. Fritz et al., J. Lipid Res. 4 (1963) 279. Wie bereits erwähnt, sind die d,l-Carnitinderivate Ester der γ-Trimethyl amino-β-hydroxybuttersäure, wobei die Ester durch Acylie rung der β-Hydroxygruppe gebildet werden. Diese Derivate werden therapeutisch in der d,l-Form ohne Auftrennung in die d- und l-Formen der optischen Isomere verwendet. Die Verwendung in der aufgetrennten Form wird jedoch in Betracht gezogen, wobei der l-Form des Isomeren der Vorzug gegeben werden würde.

Die Verbesserung der therapeutischen Wirkung dieser Ester derivate des d,l-Carnitin ist sowohl bei Tieren als auch bei Menschen bemerkenswert. Klinische Studien bestätigen die Anzeigen einer erstaunlich größeren Wirkung, wie sie in den unten zusammengefaßten Daten aus Tierversuchen be schrieben werden.

Die d,l-Carnitinderivate der Formel (I) und ihre Salze werden intraperitoneal, intravenös, oral, intramuskulär, mittels Inhalation oder Suppositorien verabreicht. Geeignete Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen und Suspensionen können verwendet werden. Nachfolgend sind Teile und Prozentzahlen, wenn nichts anderes angegeben, auf das Gewicht bezogen, und die Temperatur ist in °C angegeben. Wenn nichts anderes angegeben, bedeutet das Verhältnis von Gewichtsanteilen zu Volumenanteilen g/ml.

Therapeutische Anwendungsformen von Acyl-d,l-carnitin derivaten.

Die Verträglichkeit von d,l-carnitinderivaten der Formel I sowie ihrer Salze wurde untersucht, indem man die bei intravenöser Verabrei chung der Verbindung an Mäuse erhaltene LD₅₀ mit der LD₅₀ verglich, die man bei intravenöser Injektion von d,l-Carnitin unter den gleichen experimentellen Bedingungen erhielt. Wie aus den in Tabelle II aufgeführten LD₅₀ Werten ersichtlich, zeigt Acetyl-d,l-carnitin eine bessere Verträglichkeit als d,l-Carnitin. Auch das Propionylderivat des d,l-Carni tins der Formel I besitzt eine ausgezeichnete Verträglichkeit.

Der cardiokinetische Effekt am isolierten Herzen wurde wie folgt untersucht: Entsprechend der Langendorff-Methode iso lierte Kaninchenherzen wurden bei 38,2°C mit mit Sauerstoff angereicherter Ringerlösung perfundiert. Die isometrischen Kontraktionen, das Elektrocardiogramm und der koronare Fluß wurden mit einem Polygraphen aufgezeich net. Durch Entfernen des Sauerstoffs aus der Perfusionsflüs sigkeit wurde im Herzmuskel ein Stoffwechselschaden hervor gerufen, und zwar mit einer bis zu 80%igen Verringerung der Herzkontraktionskraft.

Unter diesen Bedingungen verlängerter Anoxie wird die aerobe Glycolyse des Myocards verlangsamt, unter gleichzei tiger Speicherung saurer Catabolite auf Grund von Kumula tion von Brenztraubensäure und ihrer Umwandlung zu Milch säure. Wegen der Depression von Pyridinienzymen, wie z. B. LDH (Lactodehydrogenase) kann diese nämlich nicht verwen det werden. Dies hat Rückwirkungen auf die anaerobe Glyco lyse und eine stetig zunehmende Zahl von Enzymen wird da von betroffen, begleitet von progressiver und zunehmend kritischer Erschöpfung des Myocards. Auf diese Weise ent stehen mehrere Stufen der Muskelerschöpfung, die mit Hilfe der untersuchten Parameter, nämlich der Kontraktionskraft, dem koronaren Fluß, der Schlagfrequenz und dem Herzrhytmus beobachtet werden können. Sobald die Kontraktionskraft um 80% verringert war, wurde die Perfusionsflüssigkeit erneut oxygeniert, und zwar entweder ohne Zusatz anderer Verbindun gen (Kontrollen), oder unter Zusatz der zu untersuchenden Verbindungen.

In Tabelle III werden die Prozentwerte der Herzkontraktions kraft angegeben; es zeigt sich ein positiv inotroper Effekt, berechnet 10 Minuten nach der Unterbrechung der Anoxieperio de (myocardiale Erholung).

Die mit Hilfe des T-Tests nach Student ausgewerteten Er gebnisse zeigen, daß bei gleichen Konzentrationen in der Perfusionsflüssigkeit Acetyl-d,l-carnitin und Propionyl-d,l- carnitin eine größere positiv ino trope Wirkung haben als d,l-Carnitin und andere untersuchte Verbindungen. Die Unterschiede zu den Kontrollen sind sta tistisch signifikant.

Es wurde auch der koronare vasodilatatorische Effekt mit den unten beschriebenen Ergebnissen untersucht. Tabelle IV ent hält die Prozentwerte für den koronaren Fluß. Alle untersuch ten Verbindungen der Formel I erzeugen, im Vergleich zu den Kontrollen, eine kleine, statistisch nicht signifikante Er höhung des koronaren Flußes.

Die chronotrope Wirkung wude untersucht; dabei wurde durch die untersuchten Verbindungen der Formel I gegenüber den Kontrollen keine signifikante Änderung der Herzfrequenz er zeugt.

Bei der Untersuchung der antiarrhythmischen Wirkung wurde gefunden, daß bei Verwendung der von M. Libonati und G. Segre beschriebenen Methode des isolierten Rattenatri ums von den untersuchten Verbindungen der Formel I Acetly-d,l-carnitin besonders brauchbar ist, da es die eindeutigsten antiarrhythmischen Eigenschaften besitzen. Diese Ergebnisse finden sich in Tabelle V.

Die Antierschöpfungswirkung wurde mit den folgenden Ergeb nissen untersucht. Weiblichen Ratten wurden erfindungsgemäß die Verbindungen der Formel I intraperitoneal in Salzlö sung verabreicht, während auf die gleiche Weise den Kontrol len nur Salzlösung gegeben wurde. Alle 15 Minuten (Perioden) nach der Behandlung wurden die Tiere auf einen Zylinder mit 6 cm Durchmesser, der sich mit 16 U/min drehte, gesetzt. Es wurde der Prozentsatz der Tiere festgestellt, die sich länger als 180 Sekunden auf dem Drehzylinder halten konnten. Tabelle VI zeigt die Prozentzahlen für die einzelnen Perio den. Die mit dem χ²-Test bestimmten Werte zeigen, daß Acetyl-d,l-carnitin eine signifikant größere Antierschöp fungswirkung besitzt, als die anderen untersuchten Verbin dungen.

Auch der Antagonismus gegen toxische Adrenalinwirkung wurde untersucht, und zwar mit den folgenden Ergebnissen. Gruppen von jeweils 10 männlichen Schweizer Albinomäusen wurde Adrenalin (Tartrat) intraperitoneal in logarithmisch an steigenden Dosen injiziert. Weitere ähnliche Tiergruppen erhielten auf die gleiche Weise 250 mg/kg der zu untersu chenden Verbindungen, und zwar 30 Minuten vor der Adrenalin verabreichung. Die Sterblichkeit wurde mit dem Litchfield und Wilcoxon-Verfahren 36 Stunden nach der Adrenalingabe beurteilt. Die Ergebnisse zeigten, daß Acetyl-d,l-carni tin und Propionyl-d,l-carnitin einen größeren Antagonismus gegen toxische Adrenalinwirkung haben als d,l-Carnitin; die Unterschiede sind statistisch signi fikant. Diese Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammenge stellt.

Aus diesen experimentellen Daten ist eindeutig ersichtlich, das Acetyl-d,l-carnitin und Propionyl-d,l-carnitin, im Vergleich zu d,l-Carnitin in Bezug auf das Herz eine bessere Verträglichkeit und eine größere pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Deshalb sind Acetyl-d,l-carnitin und Propionyl-d,l-carnitin, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze in der Thera pie von Herzerkrankungen wie Anoxie, Ischaemie, Arrhythmien und Cardiotoxien, sowie in allen Fällen, in denen der Energiebedarf des Herzens auf Grund von Erschöpfung erhöht ist, geeignet.

Galenische Zubereitung

Lösung oder sterile wäßrige Suspension, die Acetyl-d,l- carnitin oder Propionyl-d,l-carnitin in Konzentration von 50 bis 500 mg/ml enthält.

a) Der Träger für Injektionsampullen und Einmal-Spritzen wird beispielsweise wie folgt zubereitet:

Natriumcarboxymethylcellulose (mit geringer Viskosität)

10 mg/ml

Mischung aus Polyoxyethylen und Sorbitmonooleat 4 mg/ml

Propylparaben 0,4 mg/ml

Wasser zur Injektion ausreichend für 1 ml, 2 ml, 5 ml und 10 ml Ampullen.
b) Der Träger für intravenöse Instillationen mit Behältern von 50 ml, 100 ml, 250 ml, 500 ml oder 1000 ml wird bei spielsweise wie folgt zubereitet:

NaCl|0,6 g/l

KCl 0,3 g/l

CaCl₂ 0,33 g/l

Wasser zur Injektion ausreichend für 1 Liter.
c) Der Träger für Flaschen zur oralen Verabreichung mit 5 bis 100 ml wird beispielsweise wie folgt zubereitet:

Mannit

11 mg/ml

Sorbit 600 mg/ml

Natriumbenzoat 3 mg/ml

Orangenextrakt 200 mg/ml

Vitamin B₁₂ 30 µg/ml

gereinigtes Wasser in ausreichender Menge.

Tabletten, die 20 bis 500 mg Acetyl-d,l-carnitin enthalten, können in üblicher Weise mit üblichen Trägern, wie Stärke und/oder Talk, hergestellt werden.

Kapseln, die 20 bis 500 mg Acetyl-d,l-carnitin enthalten, können ohne jeden weiteren Trägerstoff in üblicher Weise hergestellt werden.

Aerosol- und Sprayzubereitung mit 50 mg bis 10 g Acetyl-d,l-carnitin. Der Träger wird beispielsweise wie folgt zubereitet:

Ethanol\|30%
Gereinigtes Wasser	30%
Treibmittel Ausreichende Menge

Tabelle I


Angenäherte LD₅₀ mg/kg intravenös bei Mäusen
d,l-Carnitin
610
Acetyl-d,l-carnitin	770
Propionyl-d,l-carnitin	761

Die Verbindung wurden als Hydrochloride verwendet.

Tabelle III

Tabelle IV

Tabelle V

Mittlere prozentuale Abweichung gegenüber Kontrollen

Tabelle VI

Tabelle VII

Claims

Verwendung eines d,l-Carnitinderivats der Formel worin R einen Acetyl- oder Propionylrest bedeutet, oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon zur Behandlung von myocardialer Anoxie, Ischaemie, Arrhythmiesyndromen, Herzschwäche und -versagen.