CH636268A5 - Composizioni farmaceutiche, contenenti derivati della d,1-carnitina attivi nella terepia delle affezioni cardiache. - Google Patents
Composizioni farmaceutiche, contenenti derivati della d,1-carnitina attivi nella terepia delle affezioni cardiache. Download PDFInfo
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- CH636268A5 CH636268A5 CH460478A CH460478A CH636268A5 CH 636268 A5 CH636268 A5 CH 636268A5 CH 460478 A CH460478 A CH 460478A CH 460478 A CH460478 A CH 460478A CH 636268 A5 CH636268 A5 CH 636268A5
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Description
La presente invenzione riguarda nuove composizioni farmaceutiche e veterinarie contenenti derivati acilati della d'1-carnitina per la terapia dell'anossia miocardica, dell'ischemia, delle sindromi aritmiche e delle insufficienze cardiache in genere, come in tutti quei casi in cui aumenta la richiesta energetica a livello cardiaco per affaticamento.
L'uso della d,l-camitina è ben conosciuto specialmente in pediatria per il trattamento delle affezioni del metabolismo lipidico e nelle affezioni muscolatori di tipo distrofico.
Recentemente, la d'1-carnitina ha rivelato proprietà cardiotropiche capaci di risolvere situazioni patologiche caratterizzate da disturbi del ritmo cardiaco.
Di conseguenza la richiedente ha condotto un'indagine farmacologica intesa a mettere a confronto composizioni contenenti d'1-carnitina e composizioni contenenti i derivati acilati seguenti: acetil-d,l-carnitina, propionil-d,l-carnitina,
butiril-d,l-carnitina, idrossi-butiril-d,l-carnitina, esanoiI-d,l--carnitina, octanoil-d,l-carnitina, decanoil-d,l-carnitina, pal-mitoil-d,l-carnitina, stearoil-d,l-carnitina e acetoacetil-d,l-car-nitina.
La ricerca è stata fatta tenendo come confronto l'attività farmacologica della d,l-carnitinà, in vista vantaggiosamente le proprietà cardiotropiche più evidenti e la migliore tollerabilità dell'acetil-d,l-carnitina e degli altri derivati acilati sopra detti, nella terapia dell'anossia, dell'ischemia, delle insufficienze cardiache e delle sindromi aritmiche.
Il metodo di preparazione della acetil-d,l-carnitina è stato già ampiamente descritto da Erich Strack e Coli. Chem. Ber. 86 525-9 (1953). La sua preparazione quindi non richiede particolari accorgimenti. Per gli acil derivati della d,l-carnitina il discorso è analogo in quanto vari autori hanno messo a punto procedimenti per la preparazione di composti in cui l'ossidrile in ß al carbossile può essere facilmen-mente esterificato con acidi grassi a catena lineare più o meno lunga: G. Fraenkel e S. Friedman Vitamins Hormones 15 (1957) 491; J. Bremer J. Biol. Chem. 273 (1962) 2228; I. B. Fritz e Coll. J. Lipid Res. 4 (1963) 279.
L'invenzione riguarda nuove composizioni farmaceutiche e veterinarie indicate nella terapia delle affezioni cardiache di tipo anossico, ischemico, aritmico e cardiotossico ocme pure in casi di aumentata richiesta a livello cardiaco per affaticamento, caratterizzate in che contengono una quantità effettiva di un derivato acilato della d,l-carnitina di formula (I)
(CH3)3 = N—CH2—CH—CH2—COO- (I)
OR
nella quale R e acetil-, propionil-, butiril-, idrossi-butiril-, esa-noil-, octanoil-, decanoil-, palmitoil-, stearoil- o acetoacetil-oppure di un sale farmacologicamente accettabile di detti derivati.
Studio sperimentale delle nuove attività
1) Studio della tossicità acuta.
La tollerabilità dell'acetil-d,l-carnitina e degli altri derivati acilati sopra detti è stata studiata confrontando la DLso ottenuta somministrando le sostanze per via endovenosa nel topo con la DL50 ottenuta nelle stesse condizioni sperimentali per iniezione endovena di d,l-carnitina.
Come indicato dai valori della DLso riportati nella tabella la, l'acetil-d,l-carnitina mostra una tollerabilità maggiore di quella posseduta dalla d,l-carnitina. Anche gli altri derivati acilati della d,l-carnitina posseggono tutti una ottima tollerabilità.
TABELLA n. 1
DL50 mg/kg (limiti fiduciali per p = 0,05)
ACETIL-d.l-
d,l-carnitina
CARNITINA
topo
770 (494-1201)
610 (517-720)
ratto
1130 (1012-1208)
995 (948-1045)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TABELLA n. la
3
TAVOLA n. 2
636268
DL50 mg/kg appross. endovena nel topo d,l-carnitina
610
acetil-d,l-carnitina
770
propionil-d,l-carnitina
761
butiril-d,I-carnitina
742
idrossi-butiril-d,l-carnitina
745
esanoil-d,l-carnitina
695
octanoil-d,l-carnitina
630
decanoil-d,l-carnitina
736
palmitoil-d,l-carnitina
750
stearoil-d,l-carnitina
745
acetoacetil-d,l-carnitina
728
I composti sono stati usati come cloridrati.
2) Studio dell'effetto cardiocinetico sul cuore isolato.
Il cuore di coniglio isolato secondo Langendorff veniva perfuso con ringer osigenato a 38, 2°C.
Le contrazioni isometriche, l'elettrocardiogramma e la portata coronarica venivano registrati su poligrafo «Battaglia Rangoni».
Per sottrazioni dell'ossigeno dal liquido di perfusione si induceva nel muscolo cardiaco un danno metabolico in progressivo aggravamento, fino alla riduzione dell'80% della forza delle contrazioni cardiache. In queste condizioni di anossia prolungata viene rallentata la glicolisi aerobica del miocardio, con accumulo di cataboliti acidi, dovuti sia al ristagno dell'acido piruvico, sia alla sua trasformazione in acido lattico, che non può essere utilizzato a causa della depressione degli enzimi piridinici, come la latticodeidrogenasi. Ciò si ripercuote sulla glicolisi anaerobica interessando un numero sempre maggiore di enzimi, con un progressivo e sempre più critico esaurimento del miocardio. Si passa così attraverso tutta una serie di livelli di affaticamento del muscolo cardiaco che vengono visualizzati dalla depressione dei parametri presi in esame, in particolare dalla riduzione della forza delle contrazioni e che danno la possibilità di studiare gli effetti ristoratori delle sostanze aggiunte al liquido di perfusione. Non appena la forza delle contrazioni risultava ridotta all'80%, il liquido di perfusione veniva di nuovo ossigenato senza aggiunta di altre sostanze (preparati di controllo) oppure con l'aggiunta di ACETIL-d,l-CARNI-TINA o di d,l-carnitina, a varie concentrazioni.
Nella tabella n. 2 sono riportati i valori percentuali della forza delle contrazioni del cuore, esprimenti un effetto ino-tropo positivo, calcolati dopo 10 minuti dall'interruzione del periodo di anossia (ristoro del miocardio). I risultati, valutati con il test del «t» di Student, mostrano che a parità di concentrazione nel liquido di perfusione, la acetil-d,l-carniti-na induce un effetto inotropo positivo maggiore di quello indotto dalla d,l-carnitina, con differenze statisticamente significative.
Concentrazione g/1
Forza delle contrazioni media ± E.S.*
Probabilità
Controlli
0
26,6 rh 4,86
—
ACETIL-d,l-CARNITINA
1.10-6 5. IO-6 1.10-5
32,5 rh 4,38 42,9 ± 6,22 77,5 rh 3,29
p>0,05 0,05 >p> 0,02 p< 0,001
d,l-carnitina
1.10-6 5. IO-6 1.10-5
28,4 rh 3,15 32,2 rh 2,90 50,9 ± 3,01
p>0,05 p>0,05 0,02>p>0,001
* La forza delle contrazioni è espressa in unità arbitrarie %.
TABELLA n. 2a
Concentrazione g/1
Forza delle contrazioni media ± E.S.
Probabilità
Controllo
0
26,6 rh 4,86
—
d,l-carnitina
1.
io-6
28,4 rh 3,15
p>0,05
5 .
io-6
32,2 rh 2,90
p>0,05
1.
io-5
50,9 rh 3,01
0,02>p>0,01
acetil-d,l-
1.
io-6
32,5 rh 4,38
p>0,05
-carnitina
5.
io-6
42,9 rh 6,22
0,05 >p> 0,02
1.
io-5
77,5 rh 3,29
p< 0,001
propionil-d,l-
1.
io-6
32,0 rh 5,06
p > 0,05
-carnitina
5.
io-6
38,4 rh 4,86
0,05 >p> 0,02
1.
io-5
60,1 rh 5,12
0,01>p>0,001
butiril-d,I-
1.
io-6
30,6 rh 4,51
p>0,05
-carnitina
5.
io-6
35,6 rh 6,19
p>0,05
1.
io-5
51,6 rh 5,02
0,02>p>0,01
idrossi-butiril-
1.
io-6
30,1 rh 4,62
p>0,05
-d,l-carnitina
5.
io-6
38,6 rh 7,12
0,05>p>0,02
1.
io-5
54,3 ±6,18
0,02>p>0,01
esanoil-d,l-
1.
io-6
24,2 ± 3,88
p>0,05
-carnitina
5.
IO-6
28,8 rh 3,16
p>0,05
1 .
io-5
38,0 rh 4,80
0,05>p>0,02
octanoil-d,l-
1 .
io-6
25,2 rh 3,60
p>0,05
-carnitina
5.
io-6
29,8 rh 4,13
p>0,05
1.
io-5
37,8 rh 4,62
0,05 >p> 0,02
decanoil-d,l-
1.
io-6
26,9 rh 5,02
p>0,05
-carnitina
5.
io-6
29,1 rh 3,12
p>0,05
1.
io-5
35,3 rh 6,53
p>0,05
palmitoil-d,l-
1.
io-6
27,8 rh 4,71
p>0,05
-carnitina
5.
io-6
33,4 rh 3,08
p>0,05
1.
io-5
38,2 ± 4,76
0,05 >p> 0,02
stearoil-d,l-
1.
io-6
27,1 =h 3,18
p>0,05
-carnitina
5.
io-6
27,5 rh 4,09
p>0,05
1 .
io-5
32,8 ± 3,01
p>0,05
acetoacetil-
1 .
io-6
30,1 rh 3,98
p>0,05
-d,l-carnitina
5.
io-6
38,2 rh 4,66
0,05 >p> 0,02
1 .
io-5
58,8 rh 5,08
0,01 >p> 0,001
. 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636268
4
3) Effetto coronoarodilatore.
La tabella 3 riporta i valori percentuali del flusso coronarico. Tutte le sostanze prese in esame provocano a confronto del controllo un più o meno lieve aumento del flusso coronarico, statisticamente non significativo.
TABELLA n. 3
TABELLA n. 3 (continuazione)
Concentrazione g/1
Portata coronarica media ± E.S.
Concentrazione g/1
Portata coronarica media ± E.S.
Probabilità
Controllo
0
82,25 db 4,25
—
d,l-carnitina
1
io-6
74,02 ± 6,17
p>0,05
5
io-6
77,85 ± 3,01
p>0,05
1
io-5
85,18 ± 3,26
p>0,05
acetil-d,l-
1
io-6
75,80 ± 5,92
p>0,05
-carnitina
5
io-6
76,30 ± 11,9
p>0,05
1
io-5
90,05 ± 7,10
p>0,05
propionil-d,I-
1
io-6
80,61 ± 7,56
p>0,05
-carnitina
5
io-6
78,76 ± 11,03
p>0,05
1
io-5
89,27 ± 7,24
p>0,05
butiril-d,l-
1
io-6
74,01 ± 6,19
p>0,05
-carnitina
5
io-6
74,21 ± 8,78
p>0,05
1
io-5
90,12 ± 8,18
p>0,05
idrossi-butiril-
1
io-6
73,12 db 6,80
p>0,05
-d,l-carnitina
5
io-6
76,04 ± 8,96
p>0,05
1
io-5
89,19 ± 6,75
p>0,05
esanoil-d,l-
1
io-6
76,26 ± 4,76
p>0,05
-carnitina
5
io-6
75,28 ± 8,66
p>0,05
1
io-5
84,08 ± 6,14
p>0,05
20
25
Probabilità
octanoil-d,l-
1.
. io-6
76,24
-4-
6,13
p>0,05
-carnitina
5.
, io-6
76,00
9,16
p>0,05
1.
. io-5
84,71
6,20
p>0,05
decanoiI-d,l-
1.
. io-6
76,30
±
9,42
p>0,05
-carnitina
5.
, io-6
72,60
12,4
p>0,05
1.
. io-5
83,21
-H
5,70
p>0,05
palmitoil-d,l-
1.
. io-6
78,15
7,21
p>0,05
-carnitina
5.
. io-6
72,20
±
12,73
p>0,05
1.
. io-6
84,68
±
7,20
p>0,05
stearoil-d,l-
1.
. io-6
80,21
-fr
8,78
p>0,05
-carnitina
5.
. io-6
77,30
it;
11,8
p>0,05
1.
. io-5
81,05
6,27
p>0,05
acetoacetil-
1.
. io-6
74,65
±
8,54
p>0,05
-d,l-carnitina
5.
, io-6
75,70
±
10,1
p>0,05
1.
, io-5
89,82
rt
6,56
p>0,05
4) Effetto cronotropo.
Tutte le sostanze prese in esame non modificano in modo significativo la frequenza cardiaca a confronto dei controlli.
30
5) Effetto antiaritmico.
Utilizzando il metodo dell'orecchietta isolata di ratto descritta da Libonati M. e Segre G., è risultato che Facetil--d,l-carnitina, la butiril-d,l-carnitina e l'idrossi-butiril-d,l-car-35 nitina sono, fra tutte le sostanze studiate, quelle che posseggono le più evidenti proprietà antiaritmiche, risultati in tabella 4.
TABELLA n. 4 Variazione percentuale media rispetto al controllo
Sostanza concentrazione frequenza periodo eccitabilità reobase g/1 massima refrattario (—%) (+%)
(-%) (+%)
Chinidina
1.
, io-6
11,69
3,12
16,90
7,14
1.
, io-5
24,06
20,38
23,44
25,06
1.
. io-4
71,16
57,38
189,0
54,11
d,l-carnitina
1.
. io-6
7,28
18,33
12,72
5,81
1.
. io-5
23,58
25,96
19,28
9,07
1.
io-4
25,21
31,15
27,15
20,34
acetil-d,l-carnitina
1.
. io-6
6,08
14,54
7,18
3,32
1.
. io-5
15,00
16,82
18,59
15,28
1.
io-4
23,65
27,35
71,05
21,71
propioniI-d,î-carnitina
1.
io-6
10,71
8,16
2,24
3,57
1.
io-5
11,45
14,03
28,40
51,29
1.
. io-4
7,65
19,33
14,68
52,08
butiril-d,l-carnitina
1.
io-6
24,81
18,18
12,89
28,28
1.
io-5
30,39
25,94
31,93
40,79
1.
io-4
62,28
38,03
63,73
55,00
idrossi-butiril-d,l-carnitina
1.
10-e
10,02
16,32
12,07
9,78
1.
io-5
23,20
20,31
19,12
25,35
1.
io-4
42,30
27,10
63,60
42,12
5
TABELLA n. 4 (continuazione)
636268
Sostanza concentrazione g/1
frequenza massima <-%)
periodo refrattario (+%)
eccitabilità (-%)
reobase (+%)
esanoil-d,l-carnitina
1. io-8
8,71
9,04
12,38
6,20
1. io-5
12,28
12,70
18,16
10,12
1. io-4
25,10
21,72
26,28
21,70
octanoil-d,l-carnitina
1. io-6
10,92
5,73
12,65
9,46
1. io-5
36,17
16,53
28,55
0
1. io-4
17,22
39,83
47,81
4,16
decanoil-d,l-carnitina
1. io-6
8,66
9,14
0
3,12
1. io-5
11,96
10,31
17,21
9,54
1. io-4
24,81
21,62
25,19
21,20
paImitoil-d,l-carnitina
1. io-6
16,87
0
0
22,18
1. io-5
8,14
13,69
3,01
7,33
1. io-4
80,53
34,12
32,77
6,91
stearoil-d,l-carnitina
1. io-8
0
15,61
0
1,85
1. io-5
1,92
16,22
0
3,84
1. io-4
3,50
24,63
12,30
2,08
acetoacetil-d,l-carnitina
1. io-6
7,34
10,70
12,16
3,01
1. io-5
22,70
14,70
27,13
9,94
1. io-4
25,50
22,84
40,12
21,85
6) Studio dell'effetto anti-fatica.
L'effetto anti-fatica è stato studiato somministrando a ratti femmine per via intraperitoneale la ACETIL-d,l-CAR- 35 NITINA, la d,l-carnitina oppure la soluzione fisiologica per i controlli. Dopo il trattamento gli animali venivano posti ogni 15 minuti (sessioni) su una sbarra di 6 cm di diametro, rotante ad una velocità pari a 16 giri al minuto. Veniva quindi misurata la percentuale degli animali capaci di restare 40 sulla sbarra rotante per più di 180 secondi. Nella tabella n. 5 sono riportati i valori percentuali, sessione per sessione. I risultati, valutati con il test del «chi» quadrato, mostrano che, a parità di dosi, la ACETIL-d,l-CARNITINA possiede un'azione anti-fatica maggiore di quella posseduta dalla 45
d,l-carnitina, con differenze statisticamente significative.
TAVOLA n. 5
n.
ratti mg/kg i.p.
1
Sessioni ogni 15 minuti (°) 2 3 4
5
6
Controlli
20
0
0
0
0
10,0
10,0
10,0
ACETIL-d,l-CARNITINA
10
100
0
0
0
0
0
10,0
10
200
0
0
0
30,0
50,0*
50,0*
10
400
0
10,0
10,0
10,0
40,0
50,0*
10
600
0
0
10,0
20,0
40,0
50,0*
d,l-carnitina
9
200
0
0
0
0
0
0
10
300
0
0
0
0
10,0
10,0
12
400
0
0
8,33
25,0
25,0
25,0
12
600
0
16,7
16,7
16,7
16,7
25,0
* differenze dai controlli statisticamente significative (p<0,05). 0 numero di ratti (%) capaci di superare il test, sessione per sessione.
636268
6
TABELLA n. 5a
n.
ratti mg/kg
1
Sessioni ogni 15 minuti 2 3 4
5
6
Controlli
20
0
0
0
0
10,0
10,0
10,0
d,l-amfetamina
8
0,25
0
12,5
25,0
25,0
25,0
25,0
17
0,50
0
5,88
11,8
23,5
29,4
35,3
12
1,00
0
8,33
25,0
33,3
58,3*
58,3*
d,l-carnitina
9
200
0
0
0
0
0
0
10
300
0
0
0
0
10,0
10,0
12
400
0
0
8,33
25,0
25,0
25,0
12
600
0
16,7
16,7
16,7
16,7
25,0
acetil-d,l-carnitina
10
100
0
0
0
0
0
10,0
10
200
0
0
0
30,0
50,0*
50,0*
10
400
0
10,0
10,0
10,0
40,0
50,0*
10
600
0
0
10,0
20,0
40,0
50,0*
propionil-d,l-carnitina
10
300
0
0
0
10,0
20,0
40,0
10
400
0
0
10,0
20,0
20,0
40,0
10
600
0
10,0
20,0
30,0
40,0
40,0
butiril-d,l-carnitina
10
300
0
0
0
0
0
10,0
10
400
0
0
0
10,0
10,0
20,0
10
600
0
0
10,0
20,0
20,0
40,0
idrossi-butiril-d,l-carnitina
10
300
0
0
0
0
10,0
20,0
10
400
0
0
10,0
20,0
20,0
30,0
10
600
0
0
10,0
20,0
30,0
40,0
esanoiI-d,l-carnitina
10
300
0
0
0
0
10,0
10,0
10
400
0
0
0
0
10,0
10,0
10
600
0
0
10,0
10,0
20,0
30,0
octanoil-d,l-carnitina
10
300
0
0
0
0
10,0
10,0
10
400
0
0
0
0
10,0
10,0
10
600
0
0
10,0
10,0
10,0
30,0
decanoil-d,l-carnitina
10
300
0
0
0
10,0
10,0
10,0
10
400
0
0
0
10,0
10,0
10,0
10
600
0
0
0
10,0
10,0
20,0
pa]mitoiI-d,l-carnitina
10
300
0
0
0
0
10,0
10,0
10
400
0
0
0
10,0
20,0
20,0
10
600
0
0
0
20,0
20,0
30,0
stearoil-d,l-carnitina
10
300
0
0
0
10,0
10,0
10,0
10
400
0
0
0
10,0
20,0
20,0
10
600
0
10,0
10,0
20,0
20,0
20,0
acetoacetil-d,l-carnitina
10
300
0
0
0
10,0
10,0
10,0
10
400
0
0
20,0
20,0
20,0
30,0
10
600
0
10,0
20,0
40,0
40,0
40,0
* Statisticamente significativo per p <0.05.
A conclusione dei dati sperimentati sopra riportati è evidente che l'acetil-d,l-carnitina, la propionil-d,l-carnitina, la butiril-d,l-carnitina, l'ìdrossi-butiril-d,l-carnitina e l'aceto-acetil-d,l-carnitina posseggono una migliore tollerabilità ed un maggiore effetto farmacologico a livello cardiaco a confronto della d,l-carnitina e degli altri acil-derivati sopra detti. Pertanto l'acetil-d,l-carnitina, la propionil-d,l-carnitina, la butiril-d.l-carnitina, Pidrossi-butiril-d,l-carnitina e l'aceto-acetil-d,l-carnitina risultano, fra tutte le sostanze sopra menzionate, le più indicate nella terapia delle affezioni cardiache di tipo anossico, ischemico, aritmico e cardiotossico, come pure in tutti i casi in cui aumenta la richiesta a livello cardiaco per affaticamento.
Seguono esempi di composizioni secondo l'invenzione: 1. Soluzione o sospensione acquosa sterile contenente acetil-d,l-carnitina o uno qualunque dei derivati in esame in concentrazioni da 50 mg a 500 mg per ogni mi. 60 a) L'eccipiente per fiale ad uso iniettabile e per siringhe «pronto uso» è preparato secondo la composizione non limitativa seguente:
— carbossimetilcellulosa sodica a bassa viscosità 10 mg/ml
65 — polisorbato 80 4 mg/ml
— propilparaben 0,4 mg/ml
— acqua distillata q.b. per uso iniettabile da 1 mi, 2 mi, 5 mi, 10 mi.
7
636268
b) L'eccipiente per flaconi per fleboclisi contenenti 50 mi, 100 mi, 250 mi. 500 mi, 1000 mi è preparato secondo la composizione non limitativa seguente:
— NaCl 8,6 g/1
— KCl 0,3 g/1
— CaCl2 0,33 g/1
— H20 sterile ad uso iniettabile q.b. a 1 litro.
2. Compresse contenenti da 20 mg a 500 mg di acetil--d,l-carnitina o di uno qualunque dei derivati in esame.
L'eccipiente è preparato secondo la composizione non limitativa seguente:
5 — amido . 45%
— avicol 45%
— talco 10%
c) L'eccipiente per flaconi ad uso orale contenenti da 5 ml a 100 mi è preparato secondo la composizione non limitativa seguente:
— mannitolo 11 mg/ml
— sorbitolo 600 mg/mi
— sodio benzoato 3 mg/ml
— estratto d'arancio 200 mg/ml
— senza o con Vitamina B12 3 mcg/ml
— acqua distillata sterile q.b.
3. Capsule contenenti da 20 mg a 500 mg di acetil-d,l-ìo -carnitina o di uno qualunque dei derivati in esame, senza eccipienti in senso non limitativo.
4. Confezioni aerosol e spray da 50 mg a 10 g di acetil--d,l-carnitina o di uno qualunque dei derivati in esame.
15 L'eccipiente è prearato secondo la composizione non limitativa seguente:
— etanolo 30%
— acqua distillata 30%
— freon 12/114 (50 parti/50 parti) q.b.
v
Claims (8)
1. Composizioni farmaceutiche e veterinarie indicate nella terapia delle affezioni cardiache di tipo anossico, ische-mico, aritmico e cardiotossico come pure in casi di aumentata richiesta a livello cardiaco per affaticamento, caratterizzate in che contengono una quantità effettiva di un derivato acilato della d,l-carnitina di formula (I)
(CH3)3 = N—CH2—CH—CH2—COO- (I)
OR
nella quale R e acetil-, propionyl-, butiril-, idrossi-butiril-, esanoil-, octanoil-, decanoil-, palmitoil-, stearoil- o aceto-acetil- oppure di un sale farmacologicamente accettabile di detti derivati.
2. Composizione secondo la rivendicazione 1, consistente in una soluzione o sospensione acquosa sterile contenente derivato di formula (I) in concentrazioni da 50 mg a 500 mg per ogni mi.
2
RIVENDICAZIONI
3. Composizione secondo la rivendicazione 2 con eccipiente per fiale ad uso iniettabile e per siringhe «pronto uso» contenente in più carbossimetilcellulosa sodica a bassa viscosità 10 mg/ml, polisorbato 80 4 mg/ml, propilparaben 0,4 mg/ml e acqua distillata q.b. per uso iniettabile da 1 mi, 2 mi, 5 mi, 10 mi.
4. Composizione secondo la rivendicazione 2 con eccipiente per flaconi per fleboclisi contenenti 50 mi, 100 mi, 250 mi, 500 mi, 1000 mi contenente in più NaCl 8,6 g/1, KCl 0,3 g/1, CaCl2 0,33 g/1 e H20 sterile ad uso iniettabile q.b. a 1 litro.
5. Composizione secondo la rivendicazione 2 con eccipiente per flaconi per fleboclisi da 5 ml a 100 mi contenente in più mannitolo 11 mg/ml, sorbitolo 600 mg/ml, sodio benzoato 3 mg/ml, estratto d'arancio 200 mg/ml, senza o con Vitamina B12 3 mcg/ml e acqua distillata sterile q.b.
6. Composizione secondo la rivendicazione 1, consistente in compresse contenenti da 20 mg a 500 mg di uno dei derivati di formula (I) e un eccipiente con composizione seguente: amido ca. 45%, avicol ca. 45% e talco ca. 10%.
7. Composizione secondo la rivendicazione 1, consistente in capsule contenenti da 20 mg a 500 mg di uno dei derivati di formula (I), senza eccipienti.
8. Composizione secondo la rivendicazione 1, consistente in confezioni aerosol e spray da 50 mg a 10 g di uno dei derivati di formula (I) con eccipiente secondo la composizione seguente: etanolo ca. 30%, acqua distillata ca. 30%
e freon 12/114 ca. (50 parti/50 parti) q.b.
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