DE2817358A1 - Neue therapeutische anwendung von acylderivaten des d,l-carnitin - Google Patents

Neue therapeutische anwendung von acylderivaten des d,l-carnitin

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DE2817358A1 DE19782817358 DE2817358A DE2817358A1 DE 2817358 A1 DE2817358 A1 DE 2817358A1 DE 19782817358 DE19782817358 DE 19782817358 DE 2817358 A DE2817358 A DE 2817358A DE 2817358 A1 DE2817358 A1 DE 2817358A1
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Description

DR. BERG DRL -ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR
Postfach 860245 · 8000 München
Anwalts-Akte: 29 058 20. April 1978
SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.p.A. ROM / ITALIEN
Neue therapeutische Anwendung von Acy!derivaten des d,l-Carnitin.
809844/0852
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933310 0524560 BERG d Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine neue therapeutische Anwendung von Acetyl-djl-carnitin und anderen Acylderivaten des d,1-Carnitin, die als solche oder als pharmakologisch verträgliche Salze in der Therapie von myocardialer Anoxie, Ischaemie, Arrhythmie-Syndromen und Herzversagen Verwendung finden, sowie in allen Fällen, in denen der Energiebedarf des Herzens auf Grund von Erschöpfung erhöht ist. Diese Acyl-d,1-carnitinderivate sind auch als Schutz gegen Adrenalintoxicität brauchbar. Ihr pharmakologisches Wirkungsspektrum ist dem des d,l-Carnitin bemerkenswert überlegen.
Die Verwendung von d,l-Carnitin ist bekannt, besonders in der Paediatrie zur Behandlung von LipidstoffwechselstÖrungen und von Muskelerkrankungen dystrophischen Typs. Kürzlich wurden cardiotrope Eigenschaften des d,l-Carnitin aufgezeigt, mit deren Hilfe durch Herzrhythmusstörungen charakterisierte pathologische Zustände behoben werden können.
Ferner ist der Sauerstoffverbrauch in Herzhomogenaten in Gegenwart von Acetyl-d,l-carnitin wesentlich höher als der Sauerstoffverbrauch in Gegenwart von d,l-Carnitin, auch ist er unabhängig von zusätzlichen Coenzym Α-Gaben (Tabelle I).
-/9
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d,l-Carnitin und seine Verwendung bei der Behandlung von Herzversagen wurde in den US-PSen 3 830 9 31 und 3 96 8 241 beschrieben. Auch ist bekannt, daß d,l-Carnitinester eine physiologische Wirkung haben, insbesondere wurde gefunden, daß sie die Kontraktion im Froschherzen anregen (vgl. DT-PS 719 891). Die pharmakologische Wirkung von Carnitin und seinen Estern ist bekannt und in der Literatur beschrieben, vgl. z.B. Robert S. Harris et al., Vitamins and Hormones, Volume XV, Academic Press, Inc., 1957, Seiten 73-118. Es konnte in der Literatur jedoch keine Beschreibung der bemerkenswert besseren therapeutischen Eigen schaften der speziellen erfindungsgemäßen Carnitinester gefunden werden.
Die Erfindung ist das Ergebnis einer pharmakologxschen Untersuchung zum Zweck eines Vergleiches der cardiotropen Eigenschaften des d,l-Carnitin mit denen der folgenden Acyl derivate des d,1-Carnitin: Acetly-d,1-carnitin, Propionyld,l-carnitin, Butyryl-d,1-carnitin, Hydroxy-butyryl-d,lcarnitin, Hexanoyl-d,1-carnitin, Octanoyl-d,1-carnitin, Decanoyl-d,1-carnitin, Palmitoyl-d,1-carnitin, Stearoyl-d,l carnitin und Acetoacetyl-d,1-carnitin.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind aus einem Vergleich der pharmakologxschen Wirkung des d,l-Carnitin hinsichtlich der cardiotropen Eigenschaften und in der Therapie von
-/10
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Anoxie, Ischaemie, Herzversagen und Arrhythmiesyndromen ersichtlich.
Das Herstellungsverfahren für Acetyl-d,l-carnitin wurde bereits ausführlich von Erich Strack et al. in Chem. Ber. 86, 525-9 (1953) beschrieben. Für Acylderivate des d,l-Carnitin wurden von verschiedenen Forschern Verfahren zur Veresterung der Hydroxylgruppe der γ-Trimethylamino-ß-hydroxybuttersäure (Carnitin) mit Fettsäuren mit mehr oder weniger langen linearen Ketten entwickelt. Vgl. z.B. G. Fraenkel and S. Friedman, Vitamins Hormones 15 (19 57) 491; J. Bremer, J. Biol. Chem. 273 (1962) 2228; und I.B. Fritz et al., J. Lipid Res. ·+ (1963) 279. Wie bereits erwähnt, sind die d,l-Carnitinderivate Ester der γ-Trimethylamino-ß-hydroxybuttersäure, wobei die Ester durch Acylierung der ß-Hydroxygruppe gebildet werden. Diese Derivate werden therapeutisch in der d,l-Form ohne Auftrennung in die d- und 1-Formen der optischen Isomere verwendet. Die Verwendung in der aufgetrennten Form wird jedoch in Betracht gezogen, wobei der 1-Form des Isomeren der Vorzug gegeben werden würde.
Die Verbesserung der therapeutischen Wirkung dieser Esterderivate des d,l-Carnitin ist sowohl bei Tieren als auch bei Menschen bemerkenswert. Klinische Studien bestätigen die Anzeichen einer erstaunlich größeren Wirkung, wie sie
-/11
809844/0852
- veil
in den unten zusammengefaßten Daten aus Tierversuchen beschrieben werden.
Die Erfindung betrifft ein Therapieverfahren für Tiere und Menschen zur Behandlung von Herzversagen auf Grund von Erschöpfung, wenn aus verschiedenen Gründen der Energiebedarf des Herzens erhöht ist. Es ist also eine Aufgabe der Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Behandlung von Herzversagen, verursacht durch erhöhten Energiebedarf des Herzens auf Grund von Erschöpfung, sowie zur Therapie von Myocardialer Anoxie, Ischaemie und Arrhythmiesyndromen des Tieroder Menschenherzens darzustellen.
Erfindungsgemäß wird dem Tier oder Mensch ein d,l-Carnitinester der folgenden Formel verabreicht:
(CH0) = N - CH0 - CH - CH0 - COO (I)
worin R Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Decanoyl, Palmitoyl, Stearoyl oder Acetoacetyl bedeutet. Auch sind pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindung der Formel I brauchbar, besonders die Hydrochloridsalze der Verbindung I.
Diese d,1-Carnitinderivate und ihre Salze werden intraperitoneal, intravenös, oral, intramuskulär, mittels Inhalation oder Suppositorien verabreicht. Geeignete Darreichungsfor-
-/12
8098U/08S?
men, wie Tabletten, Kapseln» Lösungen und Suspensionen können verwendet werden, wie dies in den nachfolgenden Beispielen ausführlich besprochen und dargestellt wird.
In den folgenden Beispielen sind, sofern nichts anderes angegeben ist, Anteile und Prozentzahlen auf das Gewicht bezogen, die Temperatur ist in C angegeben. Falls nichts anderes angegeben, bedeutet das Verhältnis von Gewichtsanteilen zu Volumenanteilen g/ml.
Beispiel 1
Therapeutische Anwendungsformen von Acyl-d,1-carnitinderivaten.
Die Verträglichkeit von Acetyl-d,1-carnitin und der anderen oben erwähnten Acylderivate der Formel I sowie ihrer Salze wurde untersucht, indem man die bei intravenöser Verabreichung der Verbindung an Mäuse erhaltene LDc0 mit der LD50 verglich, die man bei intravenöser Injektion von d,l-Carnitin unter den gleichen experimentellen Bedingungen erhielt. Wie aus den in Tabelle II aufgeführten LD50 Werten ersichtlich, zeigt Acetyl-d,1-carnitin eine bessere Verträglichkeit als d,!-Carnitin. Auch alle anderen Acylderivate des d,l-Carnitin der Formel I zeigen eine ausgezeichnete Verträglichkeit.
Der cardiokinetische Effekt am isolierten Herzen wurde wie folgt untersucht: Entsprechend der Langendorff-Methode isolierte Kaninchenherzen wurden bei 38,2 0C mit mit Sauerstoff
809844/0852 "/n
ys -
angereicherter Ringerlösung perfundiert. Die isometrischen Kontraktionen, das Elektrocardiogramm und der koronare Fluß wurden mit einem "Battaglia-Rangoni"-Polygraphen aufgezeich net. Durch Entfernen des Sauerstoffs aus der Perfusionsflüs sigkeit wurde im Herzmuskel ein Stoffwechselschaden hervorgerufen, und zwar mit einer bis zu 80%igen Verringerung der Herzkontraktionskraft.
Unter diesen Bedingungen verlängerter Anoxie wird die aerobe Glycolyse des Myocards verlangsamt, unter gleichzeitiger Speicherung saurer Catabolite auf Grund von Kumulation von Brenztraubensäure und ihrer Umwandlung zu Milchsäure. Wegen der Depression von Pyridinenzymen, wie z.B. LDH (Lactodehydrogenase) kann diese nämlich nicht verwendet werden. Dies hat Rückwirkungen auf die anaerobe Glycolyse und eine stetig zunehmende Zahl von Enzymen wird davon betroffen, begleitet von progressiver und zunehmend kritischer Erschöpfung des Myocards. Auf diese Weise entstehen mehrere Stufen der Muskelerschöpfung, die mit Hilfe der untersuchten Parameter, nämlich der Kontraktionskraft, dem koronaren Fluß, der Schalgfrequenz und dem Herzrhythmus beobachtet werden können. Sobald die Kontraktionskraft um 80% verringert war, wurde die Perfusionsflüssigkext erneut oxygeniert, und zwar entweder ohne Zusatz anderer Verbindungen (Kontrollen), oder unter Zusäz der zu untersuchenden Verbindungen. -/iu
8098U/08 5?
In Tabelle III werden die Prozentwerte der Herzkontraktionskraft angegeben; es zeigt sich ein positiv inotroper Effekt, berechnet 10 Minuten nach der Unterbrechung der Anoxieperiode (myocardiale Erholung).
Die mit Hilfe des T-Tests nach Student ausgewerteten Ergebnisse zeigen, daß bei gleichen Konzentrationen in der Perfusionsflüssigkeit Acetyl-d,1-carnitin, Propionyl-d,lcarnitin, Butyryl-d,1-carnitin, Hydroxy-butyryl-d,1-carnitin und Acetoacetyl-d,1-carnitin eine größere positiv inotrope Wirkung haben als d,l-Carnitin und andere untersuchte Verbindungen. Die Unterschiede zu den Kontrollen sind statistisch signifikant.
Es wurde auch der koronare vasodilatatorische Effekt mit den unten beschriebenen Ergebnissen untersucht. Tabelle IV enthält die Prozeriwerte für den koronaren Fluß. Alle untersuchten Verbindungen der Formel I erzeugen, im Vergleich zu den Kontrollen, eine kleine, statistisch nicht signifikante Erhöhung des koronaren Flußes.
Die chronotrope Wirkung wurde untersucht; dabei wurde durch die untersuchten Verbindungen der Formel I gegenüber den Kontrollen keine signifikante Änderung der Herzfrequenz erzeugt.
-/15
8098U/G852
Bei der Untersuchung der antiarrhythmischen Wirkung wurde gefunden, daß bei Verwendung der von M. Libonati und G. Segre beschriebenen Methode des isolierten Rattenatriums von den untersuchten Verbindungen der Formel I Acetly-d,1-carnitin, Butyryl-d,l-carnitin und Hydroxy-butyryl-d,1-carnitin besonders brauchbar sind, da sie die eindeutigsten antiarrhythraischen Eigenschaften besitzen. Diese Ergebnisse finden sich in Tabelle V.
Die Antierschöpfungswirkung wurde mit den folgenden Ergebnissen untersucht. Weiblichen Ratten wurden erfindungsgemäß die Verbindungen der Formel I intraperitoneal in Salzlösung verabreicht, während auf die gleiche Weise den Kontrollen nur Salzlösung gegeben wurde. Alle 15 Minuten (Perioden) nach der Behandlung wurden die Tiere auf einen Zylinder mit 6 cm Durchmesser, der sich mit 16 U/min drehte, gesetzt. Es wurde der Prozentsatz der Tiere festgestellt, die sich länger als 180 Sekunden auf dem Drehzylinder halten konnten.
Tabelle VI zeigt die Prozentzahlen für die einzelnen Perio-
den. Die mit dem χ -Test bestimmten Werte zeigen, daß Acetyl-d,1-carnitin eine signifikant größere Antierschöpfungswirkung besitzt, als die anderen untersuchten Verbindungen.
Auch der Antagonismus gegen toxische Adrenalinwirkung wurde untersucht, und zwar mit den folgenden Ergebnissen. Gruppen von jeweils 10 männlichen Schweizer Albinomäusen wurde
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Adrenalin (Tartrat) intraperitoneal in logarithmisch ansteigenden Dosen injiziert. Weitere ähnliche Tiergruppen erhielten auf die gleiche Weise 2 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindungen, und zwar 30 Minuten vor der Adrenalinverabreichung. Die Sterblichkeit wurde mit dem Litchfield und Wilcoxon-Verfahren 36 Stunden nach der Adrenalingabe beurteilt. Die Ergebnisse zeigten, daß Acetyl-d,1-carnitin, Propionyl-d,l-carnitin, Butyryl-d,l-carnitin, Hydroxybutyryl-d,l-carnitin und Acetoacetyl-d,1-carnitin einen größeren Antagonismus gegen toxische Adrenalinwirkung haben als d,l-Carnitin; die Unterschiede sind statistisch signifikant. Diese Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammengestellt.
Aus diesen experimentellen Daten ist eindeutig ersichtlich, daß Acetyl-d,1-carnitin, Propionyl-d,1-carnitin, Butyryl-d, 1-carnitin, Hydroxy-butyryl-d,1-carnitin und Acetoacetyl-d, 1-carnitin im Vergleich zu d,l-Carnitin und den anderen oben erwähnten Acylderivaten in Bezug auf das Herz eine bessere Verträglichkeit und eine größere pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Von allen früher erwähnten Verbindungen und ihren Salzen werden deshalb Acetyl-d,1-carnitin, Propionyl-d,1-carnitin, Butyryl-d,1-carnitin, Hydroxybutyryl-d, 1-carnitin und Acetoacetyl-d,1-carnitin sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze am meisten in der Thera-
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- yr-
pie von Herzerkrankungen wie Anoxie, Ischaemie, Arrhythmien und Cardiotoxien, sowie in allen Fällen, in denen der Energiebedarf des Herzens auf Grund von Erschöpfung erhöht ist, bevorzugt.
Beispiel 2
1. Lösung oder sterile wässrige Suspension, die Acetyl-d,lcarnitin oder eines der zu untersuchenden Derivate in Konzentrationen von 50 bis 500 mg/ml enthält.
a) Der Träger für Injektionsampullen und Einmal-Spritzen wird beispielsweise wie folgt zubereitet:
NatriumcarboxymethyIcellulose
(mit geringer Viskosität) 10 mg/ml
Polysorbat 80 4 mg/ml
Propylparaben 0,4 mg/ml
Wasser zur Injektion ausreichend für 1 ml, 2 ml, 5 ml und 10 ml Ampullen.
b) Der Träger für intravenöse Installationen mit Behältern von 50 ml, 100 ml, 250 ml, 500 ml oder 1000 ml wird beispielsweise wie folgt zubereitet:
NaCl 0,6 g/l
KCl 0,3 g/l
CaCl2 0,33 g/l
Wasser zur Injektion ausreichend für 1 Liter.
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c) Der Träger für Flaschen zur oralen Verabreichung mit bis 100 ml wird beispielsweise wie folgt zubereitet: Mannitol Il mg/ml
Sorbitol 600 mg/ml
Natriumbenzoat 3 mg/ml
Orangenextrakt 200 mg/ml
Vitamin B^2 30 yg/ml
gereinigtes Wasser in ausreichender Menge.
2. Tabletten, die 20 bis 500 mg Acetyl-d,l-carnitin oder ein anderes zu prüfendes Derivat enthalten.
Der Träger wird beispielsweise wie folgt zubereitet: Stärke 45%
Avicol 45%
Talk 10%.
3. Kapseln, die 20 bis 500 mg Acetyl-d,1-carnitin oder ein anderes zu prüfendes Derivat enthalten, beispielsweise, ohne Trägerstoff.
4. Aerosol- und SprayZubereitungen mit 50 mg bis 10 g Acetyl-d,1-carnitin oder einem anderen zu prüfenden Derivat. Der Träger wird beispielsweise wie folgt zubereitet:
Äthanol 30%
Gereinigtes Wasser 30%
Ausreichende Menge Freon 12/114 (50 Teile/50 Teile).
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3D
Tabelle I von Kontrolle Q
(ulO2/mg		 °2
Protein/h)
9,1
9,0
8,7
9,2		 d,l-Carnitin
(10~3 mol/1)		 Acetyl-d,
1-carnitin
(ΙΟ"3 mol/1)
Konzentrationen
zugefügtem
Coenzym A		 7,0
8,1
8,4
19,5		 24,3
23,6
23,6
24,8
0
8 χ 10"7 mol/1
2 χ 10"6 mol/1
4 χ 10~6 mol/1
-/20
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Tabelle II
Angenäherte LD _ mg/kg intravenös bei Mäusen
d,l-Carnitin
Acetyl-d,1-carnitin Propionyl-d,l-carnitin Butyry1-d,1-carnitin Hydroxy-butyry1-d,1-carnitin Hexanoyl-d,1-carnitin Octanoy1-d,1-carnitin Decanoy1-d,1-carnitin Palmitoy1-d,1-carnitin Stearoy1-d,1-carnitin Acetoacety1-d,1-carnitin 610 7 70 761 742 745 695 630 736 750 745 728
Die Verbindungen wurden als Hydrochloride verwendet.
-/21
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Tabelle III
Konzentra- Kontraktion g/l tionskraft
Durchschnitt +_ Mittlerer Fehler Wahrscheinlichkeit
Kontrolle
26,6+_4,86
d,1-Carnitin
1-10
δ·10
1-10
-6 -6 -5
28,4+3,15 32,2+_2,9O 5O,9+_3,O1 p>0,05 p>0,05 0,02>p>0,01
Acetyl-d,1-carnitin
1.
5<
10
10
— 6 -6 -5
32,5^4,3 42,9+_6,22 77,5+3,29
32,0+5,06 38,4?4,86 6O,l+_5,12
p>0,05 0,05>p>0,02 p<0,001
Propionyl-d,1-carnitin
1-10
δ·10
-6 -6 -5 p>0,05 0,05>p>0,02 0,01>p>0,001
1-10
Butyryl-d,1-carnitin 5»10
1-10
-6 -6 -5
30,6+4,51 35,6+^,19 δ1,6_+5,02 p>0,05
p>0,05
0,02>p>0,01
Hydroxy-butyryl-d,
1-carnitin
δ·10
-6 -6 -5
30,l+_4,62 3 8,6+7,12 54,3+_6,18
p>0,05 0,05>p>0,02 0,02>p>0,01
Hexanoyl-d,1-carnitin
5·10
-6 -6 -5
24,2^3,88 2 8,8+_3,16 38,0_+4,80
25,2^3,60 29,8+_4,13 37,8+_4,6 p>0,05 p>0,05 0,05>p>0,02
0ctanoyl-d,1-carnitin
1.10
5·10
-6 -6 -5
26,9+_5,Ο2 29,1+3,12 35,3+_6,5 p>0,05 p>0,05 0,05>p>0,02
Decanoyl-d,1-carnitin
1.10
5*10
-6 -6 -5 p>0,05 p>0,05 p>0,05
Palmitoyl-d,1-carnitin
1*10
5« 10
1-10
-6 -6 -5
2 7,8+4,71 33,4+3,08 38,2+_i*,76 p>0,05 p>0,05 0,05>p>0,02
Stearoyl-d,1-carnitin
1-10
5« 10
1-10
-6 -6
-5
2 7,1+3,18 2 7,5+_4,O9 32,8+_3,01 p>0,05 p>0,05 p>0,05
-/22
B098U/08S2
- 2Jt -
Fortsetzung Tabelle III
Konzentration g/l Kontraktionskraft Durchschnitt _+ Mittlerer Fehler
Wahrscheinlichkeit
Acetoacetyl-d,1-carnitin
5·10
-6 -6 -5 30,1+^3,9 8 38,2^4,66 5 8, 8_+5 ,08
ρ>0,05 0,05>ρ>0,02 0,01>ρ>0,001
-/23
8G9844/08S2
Tabelle IV
- τα -3M
Konzentration Koronarer Fluß Wahrscheing/1 Durchschnitt +_ lichkeit Mittlerer Fehler
Kontrolle
82,25+_4,25
74,02+6,17 77,85^3,01 85,18_+3.,26
d, 1-Carnitin
1*10
5.
1«
10
10
-6 -6 -5 75,8O+_5,92 76,30+11,9 9O,O5+_7,1O
p>0,05
Il
Acetyl-d,-1-carnitin
5·10
-6
— 6 -5 80,61^7,56 78,76_+ll,O3 89,27+7,24
Ρ>0,05
It It
Propionyl-d,1
L-carnitin
1.10
5·10
-6 -6 -5 ρ>0,05
It
Butyryl-d,-1-carnitin
1.10
5.10
-6
— 6 -5 74,01+6,19 74,21^8,78 90,12+8,18
73,12+^,80 76,04+_8,96 89,19+_6,75
ρ>0,05
Hydroxy-butyry1-d, ■
1-carnitin
5.10
1.10
-6 -6 -5 76,26^4,76 75,28_+8,36 84,08+_5,14
ρ>0,05
Hexanoyl-d,'
1-carnitin
1.10
5.10
1.10
-6 -6 -5 76,24^6,13 76,00^9,16 84,71+6,20
ρ>0,05
ti
Octanoyl-d,"
1-carnitin
1.10
5« 10
-6 -6 -5 p>0,05
Decanoyl-d,-1-carnitin
1.10
5.10
1*10
-6 -6 -5 76,30^9,42 72,60+_12,4 83,21^5,70
78,15+7,21 72,2O+_12,78 84,6 8+_7,20
p>0,05
Palmitoyl-d,·
1-carnitin
1*10
5.10
1.10
-6 -6 -5 p>0,05
It
Stearoyl-d,-1-carnitin
!•10
5·10
1.10
-6 -6 -5 80,21^8,78 77,3O+_ll,8 81,O5+_6,27
p>0,05
Acetoacetyl-d, ·
1-carnitin
1.10
5.10
1.10
-6 -6 -5 74,65+_8,54 75,70^10,1 89,82+_6,56
p>0,05
-/24
mm O U «
Tabelle V
Mittlere prozentuale Abweichung gegenüber Kontrollen
Verbindung Konzentra-Frequenz
tion g/l max		 10-4
10 H 		11,69
24,06
71,16		 Refrak-
tärzeit		 Erregbar
keit		 (+%)
Chinidin 1.
1«
1.		 iS 7,28
23,58
25,21		 3,12
20,38
57,38		 16,90
23,44
189,0		 7,14
25,06
54,11
d,1-Carnitin l: 10-4
10 H 		6,08
15,00
23,65		 18,33
25,96
31,15		 12,72
19,28
27,15		 5,81
9,07
20,34
Acetyl-d,-
1-carnitin		 1.
1·		 10,71
/ j DO		 14,54
16,82
27,35		 7,18
18,59
71,05		 3,32
15,28
21,71
Prop i ony1-d,~
1-carnitin		 1. 10-4 30^39
62,28		 8,16
14,03
19,33		 2,24
14,68		 3,57
51,29
52,08
Butyryl-d,— \\ 18,18
38,03		 12,89
31,93
63,73		 28,28
55^00
. . ι·ιο~ϋ
-buty- Λ ιη-5
L-d,- i.io"4 1-carnitin
10, 02 16, 32 12 ,07 9, 78
23, 20 20, 31 19 ,12 25, 35
30 27, 10 63 ,60 42, 12
Hexanoyl-d,-
1-Carnitin		 1·10 H 8,71
12,28
25,10		 9,04
12,70
21,72		 12,38
18,16
26,28		 6,20
10,12
21,70
0ctanoyl-d," lml0-t
1·10~4 		10,92
36,17
17,22		 5,73
16,53
39,83		 12,65
28,55
47,81		 9,46
4,16
Decanoyl-d,-
1-Carnitin		 1·10"ς
1.10 H 		8,66
11,96
24,81		 9,14
10,31
21,62		 0
17,21
25,19		 3,12
9,54
21,20
Palmitoyl-d,-
1-carnitin		 1·10"Η 16,87
80*53		 0
13,69
34,12		 0
32*77		 22,18
7,33
6,91
Stearoyl-d,-
1-carnitin		 l'10"_l
1*10 H 		0
1,92
3,50		 15,61
16,22
24,6 3		 0
0
12,30		 1,85
3,84
2,08
-/25
809844/0852
Fortsetzung Tabelle V
Mittlere prozentuale Abweichung gegenüber Kontrollen
Konzentra- Frequenz Refrak- Erregbar-Verbindung tion g/l max tärzeit keit Rheobase
_ c
Acetoacetyl-d,JjJ2-5 1-carnitin iio"1*
7, 31+ 10, 70 12, 16 3 ,01
22, 70 14, 70 27, 13 9 ,94
25, 50 22, 81+ 40, 12 21 ,85
-/26
809344/0852
Tabelle VI
«Ζ?
Anzahl der
Versuchsperioden alle 15 min
Ratten m K'kff 1 12
5,
8,		 2 3 4 5 0 6
Kontrollen 20 0 0 0 0 10,0 10, 0
4
3*		 10,0
d,1-Amphetamin 8
17
12		 0
0
1		 ,25
,50
,00		 0
0
0		 ,5
88
33		 25,0
11,8
25,0		 25,0
23,5
33,3		 25,
29,
58,		 25,0
35,3
58,3*
d, 1-Carnitin
9 200 0 0 0 0
10 300 0 0 0 0
12 400 0 0 8,33 25,0
12 600 0 16,7 16,7 16,7
10 100 0 0 0 0
10 200 0 0 0 30,0
10 400 0 10,0 10,0 10,0
10 600 0 0 10,0 20,0
0 0
10,0 10,0
25,0 25,0
16,7 25,0
Acetyl-d,-1-carnitin
0 10,0 50,0* 50,0* 40,0 50,0* 40,0 50,0*
Propionyl-d, ■
1-carnitin
300 400 600
0
10,0
10,0 20,0
10,0
20,0
30,0
20,0
20,0
40,0
40,0 40,0 40,0
Butyryl-d,-1-carnitin
300 400 600
0
0
0
0
0
10,0
10,0
20,0
10,0
20,0
10,0 20,0 40,0
Hydroxy-butyryl-d,- 10 300 0 0 0 0 10,0 20,0 1-carnitin 10 400 0 0 10,0 20,0 20,0 30,0
10 600 0 0 10,0 20,0 30,0 40,0
Hexanoyl-d,-1-carnitin
300 400 600
0
0
0
0
0
10,0
0
0
10,0
10,0
10,0
20,0
10,0 10,0 30,0
0ctanoyl-d,
1-carnitin
300 400 600
0
0
0
0
0
10,0
0
0
10,0
10,0
10,0
10,0
10,0 10,0 30,0
Decanoyl-d,
1-carnitin
300 400 600
0
0
0
0
0
0
10,0
10,0
10,0
10,0
10,0
10,0
10,0 10,0 20,0
Palmitoyl-d,
1-carnitin
300 400 600
0
0
0
0
0
0
10,0
20,0
10,0
20,0
20,0
10,0 20,0 30,0
-/27
809844/0852
Fortsetzung der Tabelle VI
Anzahl
der
Ratten		 mg/kg Versuchsperioden alle
12 3 4		 0
0
10,0		 0
0
10,0		 10,0
10,0
20,0		 15
5		 min
6
10
10
10		 300
400
600		 0
0
0		 0
0
10,0		 0
20,0
20,0		 10,0
20,0
40,0		 10,0
20,0
20,0		 10,0
20,0
20,0
Stearoyl-d,-
1-carnitin		 - 10
10
10		 300
400
600		 0
0
0		 10,0
20,0
40,0		 10,0
30,0
40,0
Acetoacetyl-d,
1-carnitin
statistisch signifikant für p< 0,05
809844/0862
Tabelle VII
Verbindung LD50 mg/kg
(Vertrauensgrenzen für 95%)		 (19,75-38,73)
Adrenalin allein 27,66 (45,39-236,59)
Adrenalin +
dsl-Carnitin		 103,63 (171,92-286,66)
Adrenalin +
Acetyl-d,1-carnitin		 221,99 (85,12-209,37)
Adrenalin +
Propionyl-d,1-carnitin		 140,21 (114,11-224,78)
Adrenalin +
Butyryl-d,1-carnitin		 187,81 (110,02-219,48)
Adrenalin +
Hydroxy-butyryl-d,1-carnitin		 172,15 (60,20-212,18)
Adrenalin +
Hexanoyl-d,1-carnitin		 108,04 (68,44-208,38)
Adrenalin +
Octanoyl-d,1-carnitin		 106,91 (71,80-210,52)
Adrenalin +
Decanoyl-d,1-carnitin		 116,15 (52,38-225,41)
Adrenalin +
Palmitoyl-d,1-carnitin		 102,98 (86,77-202,18)
Adrenalin +
Stearoyl-d,1-carnitin		 112,74 (120,48-264,36)
Adrenalin +
Acetoacetyl-d,1-carnitin		 203,72
809844/0852

Claims (30)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Verwendung einer ein d,l-Carnitinderivat enthaltenden Zubereitung in der Therapie von Myocardialer Anoxie, Ischaemie, Arrhythmiesyndromen, Herzschwäche und -versagen bei Tieren und Menschen, dadurch gekennzeichnet, daß dem Tier oder Menschen bei dieser Therapie eine wirksame Dosis
dieser Zubereitung verabreicht wird, in der das d,l-Carnitinderivat a) eine Verbindung der Formel I
(CHQ) -N- CH0 - CH - CH. - C00
ο ZiZ
OR
(I)
oder b) eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das d,1-Carnitinderivat Acetyl-d,l-carnitin oder eines seiner pharmakologisch
verträglichen Salze ist.
-12
»(089)988272 988273 988274 983310
8098U/Ö8S2
Telegramme: BERGSTAPFPATENT München TELEX: 0524560 BERG d
Bankkonten: Hypo-Banfc München 4410122850 (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM Bayec Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270) Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Derivat Propionyld,l-carnitin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Derivat Butyryld,l-carnitin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Derivat Hydroxyt>utyryl-d, 1-carnitin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat Hexanoyld,1-carnitin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat Octanoyld,1-carnitin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze ist.
-/3
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Derivat Decanoyld,l-carnitin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat Palmitoyld,l-carnitin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Derivat Stearoyld,l-carnitin oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze ist.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Derivat Acetoacetyl-d,1-carnitin oder eines seiner pharmakologisch · verträglichen Salze ist.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Derivat an Menschen verabreicht wird.
-A
809844/0852
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Derivat an Tiere verabreicht wird.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Derivat oral verabreicht wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat als Tablette verabreicht wird.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat als Kapsel verabreicht wird.
17. Verfahren nach Anspruch I9 dadurch gekennzeichnet , daß das Derivat intravenös verabreicht wird.
18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Derivat intraperitoneal verabreicht wird.
-/5
8098U/08S2
19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Derivat intramuskulär verabreicht wird.
20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Derivat als Inhalat verabreicht wird.
21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Derivat als Suppositorium verabreicht wird.
22. Therapeutische Zubereitung zur Behandlung von Myocardialer Anoxie, Ischaemie, Arrhythmiesyndromen, Herzschwäche und -versagen bei Tieren und Menschen, dadurch gekennzeichnet, daß sie 22.1 eine wirksame Menge von a) einem d,l-Carnitinde-
rivat der Formel I
i
+
(CH0) = N - CH_ - CH - CH. - COO" (I) 3 2 ι 2
•3 I
ά OR
worin R aus der Gruppe Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Decanoyl, Palmitoyl, Stearoyl oder Acetoacetyl gewählt wird, oder b) die pharmakologxsch verträglichen Salze der Verbindung I enthält, und daß sie ferner
-/6
809844/0852
22.2 einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
23. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger steriles Wasser enthält.
24. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe 50 bis 500 mg/ml einer Lösung oder Suspension des Derivates in sterilem Wasser enthält.
25. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung die folgenden zusätzlichen Bestandteile enthält: 10 mg/ml Natriumcarboxymethylcellulose, 4 mg/ml Polysorbat 80, 0,4 mg/ml Propylparaben.
26. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung die folgenden zusätzlichen Bestandteile enthält: 8,6 g/l NaCl, 0,3 g/l KCl, 0,33 g/l CaCl .
27. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung die folgenden zusätzlichen Bestandteile ent-
-Il
8098U/0852
hält: 11 mg/ml Mannitol, 600 mg/ml Sorbitol, 3 mg/ml Natriumbenzoat, 200 mg/ml Orangenextrakt, 30 pg/ml Vitamin B12*
28. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger die folgenden Bestandteile enthält: M-5 Gew.% Stärke, HS Gew.% Avikol, 10 Gew.% Talk.
29. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 20 bis 500 mg des d,l-Carnitinderivates und einen Träger enthält, der aus etwa 45 Gew.% Stärke, etwa 45 Gew.% Avikol und etwa 10 Gew.% Talk besteht, wobei sich alle Prozentangaben auf das Gesamtgewicht des Trägers beziehen.
30. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 22, da-· durch gekennzeichnet, daß sie etwa 50 mg bis 10 g des d,l-Carnitinderivats sowie einen Träger enthält, der etwa 30 Gew.% Äthanol, 30 Gew.% gereinigtes Wasser und als Rest ein nichttoxisches Verdünnungsmittel enthält.
-/8
8098U/0852
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