DE3120913C2 - - Google Patents
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue
Klasse von Alkoxy-acylcarnitinen, ein Verfahren zu deren Herstellung
und Arzneimittel mit einem Gehalt an solchen Verbindungen
als Wirkstoff und ihre Verwendung in der Therapie.
Genauer bezeichnet, betrifft die vorliegende Erfindung Alkoxy-
acylcarnitine mit der allgemeinen Formel (I):
worin X- ein Halogenanion, ausgewählt zwischen Chlor und Brom,
ist; und R eine Alkoxy-acylgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe,
bestehend aus 2- und 3-Methoxypropionyl, 2- und 3-Äthoxypropionyl,
Propoxyacetyl und 4-Methoxybutyryl.
Vorzugsweise stellt X- als Halogenanion Chlor dar.
Es sei bemerkt, daß die vorstehende allgemeine Formel (I)
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beide in ihren
optisch aktiven Formen und in ihrer racemischen Form umfaßt.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen
und daher für therapeutische Zwecke angewendet werden.
Besonders bemerkenswert ist, daß die Verbindungen der
vorliegenden Erfindung mit der allgemeinen Formel (I) mit einer verlängerten
und wirksamen inotropischen Wirkung versehen sind und ohne
jegliche Effekte zur Herabsetzung der myokardialen Erregbarkeit.
Auch haben die Verbindungen der Formel (I) gezeigt, mit einem
Antifibrillations-Effekt versehen zu sein.
Die direkte antiarrhythmische Aktivität des Chinidin-
Typs ist durch die adrenalinantagonisierende Aktivität vervollständigt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben gezeigt, daß sie
das α- und β-Lipoproteinverhältnis normal wiederherstellen.
Die Verbindungen dieser Erfindung können daher therapeutisch
verwendet werden
- (a) in Fällen myokardialer Hypokontraktilität, wie bei kardiogenem Schock, hervorgerufen durch primäre Abwesenheit von kontraktiler Kraft;
- (b) für die Behandlung von funktionellen Arrhythmien und sekundären Arrhythmien aufgrund myokardialer-sklerotischer Prozesse; und
- (c) für die Behandlung von Hyperlipidämien und Hyperlipoproteinämien.
Das Verfahren zur Herstellung der Alkoxy-acylcarnitinhalogenide
der allgemeinen Formel (I) ist gekennzeichnet durch
die folgenden Stufen:
- (a) Auflösen eines in organischen Lösungsmitteln löslichen Carnitinsalzes in einem organischen Lösungsmittel;
- (b) Zugeben eines Alkoxy-acylhalogenids der Formel RX, worin R die schon erläuterte Bedeutung hat und X ein Halogen, ausgewählt zwischen Chlor und Brom, ist, zu der in der Stufe (a) erhaltenen Lösung und Halten des erhaltenen Reaktionsgemisches bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und 40°C für etwa 2-16 Tage, um so das entsprechende Salz des Alkoxy- acylcarnitins zu erhalten;
- (c) Überführung des Salzes des Alkoxy-acylcarnitins der Stufe (b) in das Alkoxy-acylcarnitinhalogenid der Formel (I) durch Behandlung einer wässerigen Lösung des genannten Salzes mit einem Ionenaustauscherharz in der aktivierten X--Form.
In der Stufe (a) wird vorzugsweise als organisches Lösungsmittel
Trifluoressigsäure oder Acetonitril eingesetzt.
Vorzugsweise wird das Salz des Carnitins der Stufe (a)
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carnitinperchlorat
(in diesem Falle besteht das organische Lösungsmittel aus
Acetonitril) und Carnitin-Hydrochlorid (in diesem Fall besteht
das organische Lösungsmittel aus Trifluoressigsäure).
Die folgenden Beispiele
sind zur Verdeutlichung der Herstellung von einigen Alkoxy-
acylcarnitinen gemäß der vorliegenden Erfindung angegeben.
7,7 ml (0,09 Mol) Oxalylchlorid wurden zu 3,3 ml (0,03 Mol)
3-Äthoxypropionsäure hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch
ließ man unter Rühren mit einem magnetischen Rührwerk etwa 4
Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach dieser Zeit schien die
Reaktion vollständig erfolgt zu sein. Das überschüssige Oxalylchlorid
wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde
einige Male mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen.
3,9 g (0,015 Mol) Carnitinperchlorat wurden in 50 ml
wasserfreiem CH₃CN aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise
mittels eines Tropftrichters 3-Äthoxypropionylchlorid
tropfenweise unter Kühlung auf etwa 0°C hinzugegeben, wozu
ein Eisbad benutzt wurde. Das Reaktionsgemisch ließ man 48
Stunden bei Raumtemperatur stehen. (TLC: Chloroform-Methanol-
Wasser-NH₄OH 55 : 35 : 5 : 5). Während dieser Zeitperiode wurde ein
Stickstoffstrom in das Reaktionsgemisch in Intervallen von
etwa 5 Minuten hindurchgeblasen, um die Entfernung des bei der
Umsetzung gebildeten Chlorwasserstoffs sicherzustellen. Das
Reaktionsgemisch wurde langsam in 300 ml Äthyläther gegossen.
Der so gebildete Niederschlag wurde mit wasserfreiem Aceton
aufgenommen, und die erhaltene Lösung ließ man einige Stunden
stehen. Die Lösung wurde filtriert und Äthyläther hinzugegeben.
Es wurde ein Niederschlag gebildet. Der Niederschlag wurde
unter Vakuum getrocknet. Er lag als ein transparentes und
viskoses Öl vor, welches aus 3-Äthoxypropionylcarnitinperchlorat
bestand.
Eine wässerige Lösung von 3-Äthoxypropionylcarnitinperchlorat
wurde durch eine Säule, gefüllt mit IRA 402 Kunstharz
in Cl--Form, gegeben. Es wurde so die im Titel genannte Verbindung
erhalten. 3-Äthoxypropionylcarnitin-Hydrochlorid ist
ein mikrokristallines, weißes festes Material, welches in einer
Ausbeute von 92% erhalten wurde. Schmelzpunkt 169-170°C.
70,5 g (0,82 Mol) γ-Butyrolacton wurden zu einer Lösung
von 18,9 g (0,82 Mol) metallischem Natrium in 210 ml
Methanol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 36 Stunden unter Rückfluß
gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde
im Wasser aufgelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.
Die erhaltene wässerige Lösung wurde dreimal mit Äthyläther
extrahiert. Die Äthylätherlösung wurde im Vakuum eingeengt und
der Rückstand destilliert. Die Fraktion, die bei 112-115°C/
16 mbar (12 mm Hg) überdestillierte, bestand aus reiner 4-Methoxybuttersäure,
wie durch NMR-Analyse bestätigt wurde.
27 g (0,23 Mol) 4-Methoxybuttersäure wurden in 150 ml
Petroläther suspendiert. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde eine
Lösung von 25 ml Thionylchlorid in 50 ml Petroläther langsam
hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
durchgerührt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde als
solches in der folgenden Umsetzung eingesetzt.
4,5 g (0,02 Mol) Carnitin-Hydrochlorid wurden in 6 ml
Trifluoressigsäure aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde 4-Methoxybutyrylchlorid
hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Tage
bei Raumtemperatur durchgerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit
tert.-Butylmethyläther versetzt. Ein Öl wurde abgeschieden,
welches mit wasserfreiem Acetonitril behandelt wurde, um nicht
umgesetztes Carnitin zu entfernen. Zu der Acetonitrillösung
wurde tert.-Butylmethyläther hinzugefügt, und 4-Methoxybutyrylcarnitin
fiel aus. Die Ausbeute betrug 50%.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der
vorliegenden Erfindung wurden nach den folgenden Methoden untersucht:
Die akute Toxizität wurde unter Verwendung der von Weil
C. S. beschriebenen Methode in "Tables for convenient calculation
of median-effective dose (LD 50 or ED 50) and instructions in
their use", Biometrics, 249-253, 1952 bestimmt. Die Toleranz der
zu prüfenden Substanzen wurde an Mäusen nach intraperitonealer
oder oraler Verabreichung bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse
weisen nach, daß die Verbindungen eine ausgezeichnete Toleranz
aufweisen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefaßt
wiedergegeben.
Nach der Langendorff-Methode isolierte Kaninchenherzen
wurden mit sauerstoffbeladener Ringerlösung bei 38,2°C durchströmt.
Die isometrischen Kontraktionen, das Elektrokardiogramm
und der koronare Durchfluß wurden mittels eines Battaglia-
Rangoni-Polygraphen aufgezeichnet. Durch Entfernen des Sauerstoffes
aus der Durchströmungsflüssigkeit wurde metabolische
Schädigung im Herzmuskel bewirkt, die bis zu 80% Reduktion in
der Herzmuskelkontraktionskraft betrug.
Unter diesen Bedingungen der verlängerten Anoxie ist die
aerobische Glykolyse des Myokards herabgesetzt, begleitet von
der Ablagerung von Säurekataboliten, sowohl durch die Anreicherung
von Brenztraubensäure und ihre nicht stattfindende Umwandlung
von Milchsäure aufgrund der Herabsetzung von Pyridinenzymen,
wie LDH (Lactodehydrogenase). Dies hat Rückwirkungen auf die
anaerobe Glykolyse und bewirkt eine stete Erhöhung in der Anzahl
der Enzyme, begleitet durch eine fortschreitende und
kritisch ansteigende Erschöpfung des Myokards. So treten ganze
Serien von Herzmuskelermüdungswerten auf, die beobachtet werden
können durch die Gegenwart der geprüften Parameter, nämlich bei der
kontraktilen Kraft, dem Coronardurchfluß, der Herzrate und dem
kardialen Rhythmus. Sobald die kontraktile Kraft auf 80% reduziert
war, wurde die Durchströmungsflüssigkeit erneut mit Sauerstoff
beladen, entweder ohne Zugabe anderer Verbindungen (Kontrollen)
oder unter Zugabe der zu prüfenden Verbindungen.
Die kontraktile Kraft des Herzens wurde geprüft und diese
zeigte einen positiven inotropen Effekt nach 10 Minuten, beginnend
mit der Unterbrechung der anoxämischen Periode (myokardiale
Wiederherstellung). Die Ergebnisse, berechnet mittels
Student′s "t" Test, zeigen, daß die geprüften Verbindungen einen
positiven inotropischen Effekt aufweisen, der statistisch
signifikant gegen die Kontrollwerte ist. In der Tabelle sind
Prozentwerte der Erhöhung gegenüber den Kontrollwerten angegeben.
Zur Ermittlung der antiarrhythmischen Aktivität der
Carnitinderivate dieser Erfindung wurden in vivo Teste zusätzlich
und unter Vergleich mit den laufend verwendeten in vitro Testen
durchgeführt. Die verwendete Methode ist von Nwangwu et al.
(Arch. Int. Pharmacodyn., 1977, 229, 219) beschrieben worden.
Gemäß dieser Methode wird eine Aconitinlösung in die
Caudalvene von Mäusen injiziert und der Beginn von Arrhythmien
und Tachykardien nach 2 bis 60 Minuten, beginnend mit der Verabreichung
der zu prüfenden Verbindungen, aufgezeichnet. Die
antiarrhythmische Aktivität, berechnet aus der Erhöhung der
Latenzzeit des Beginns der Arrhythmien der behandelten Tiere
im Vergleich mit den Kontrollen ist in der Tabelle wiedergegeben.
An Gruppen von zehn männlichen Albino-Schweizer-Mäusen mit
12-22 g Körpergewicht wurden intraperitoneal entweder die Verbindungen
der vorliegenden Erfindung oder Salzlösung (Kontrollen)
verabreicht. Nach 30 Minuten wurde mit Adrenalin behandelt und
zwar in einer Dosis, die 100% der Kontrolltiere tötete und zwar
durch ventrikulare Fibrillation und kardiale Läsionen, hervorgerufen
durch Erhöhung von Frequenz, Druck und Sauerstoffaufnahme
aus dem Myokard. Die Mortalität wurde für 36 Stunden geprüft
und der Effekt der Verbindungen als Prozentsatz an überlebenden
Tieren wird in der Tabelle wiedergegeben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden entweder
oral oder parenteral verabreicht und zwar in jeder der
üblichen pharmazeutischen Formen, die nach üblichen Methoden
hergestellt werden, die den Experten auf pharmazeutischem Gebiet
geläufig sind. Diese Formen umfassen feste und flüssige
orale Einheitsdosierungsformen, solche wie Tabletten, Kapseln,
Lösungen, Sirupe und dergleichen und injizierbare Formen wie
sterile Lösungen für Ampullen und Fläschchen. Zur Herstellung
solcher pharmazeutischer Formen werden die üblichen Lösungsmittel,
Verdünnungsmittel und Bindemittel verwendet. Gegebenenfalls
können Konservierungsmittel, Süßungs- und Geschmacksmittel
anwesend sein. Nicht einschränkende Beispiele solcher Substanzen
sind Natriumcarboxymethylcellulose, Polysorbat, Mannitol,
Sorbitol, Stärke, Avicell, Talkum und andere Substanzen, die den
Experten pharmazeutischer Arbeitsmethoden bekannt sind.
Die Dosis, die zu verabreichen ist, wird durch den behandelnden
Arzt bestimmt unter Berücksichtigung des Alters, Gewichtes,
dem Allgemeinzustand des Patienten, unter Berücksichtigung
beruflicher Erfahrung. Effektive Ergebnisse können selbst
bei niedrigen Dosen, wie von 5 bis 8 mg/kg Körpergewicht täglich,
einer täglichen Dosis von etwa 10 bis zu etwa 50 mg/kg Körpergewicht,
die bevorzugt wird, erreicht werden. Falls erforderlich,
können größere Dosen verabreicht werden aufgrund der niedrigen
Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung.
Nicht beschränkende Beispiele von Dosierungen sind folgende:
Injektionslösungen 5-500 mg, Kapseln 15-50 mg, Tabletten 15-500 mg, orale Lösungen 15-50 mg.
Injektionslösungen 5-500 mg, Kapseln 15-50 mg, Tabletten 15-500 mg, orale Lösungen 15-50 mg.
Pharmakologische Aktivität von einigen Alkoxy-acylcarnitinen.
LD 50 durch intraperitoneale Verabreichung an Mäusen, antifibrillatorische Aktivität an Mäusen, Adrenalin-antagonisierende Aktivität an Mäusen, inotrope Aktivität am isolierten Kaninchenherzen.
LD 50 durch intraperitoneale Verabreichung an Mäusen, antifibrillatorische Aktivität an Mäusen, Adrenalin-antagonisierende Aktivität an Mäusen, inotrope Aktivität am isolierten Kaninchenherzen.
Claims (5)
1. Alkoxy-acylcarnitinhalogenide mit der allgemeinen Formel (I)
worin X- ein Halogenanion, ausgewählt zwischen Chlor und Brom,
ist, und R eine Alkoxy-acylgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus 2- und 3-Methoxypropionyl, 2- und 3-Äthoxypropionyl,
Propoxyacetyl und 4-Methoxybutyryl.
2. Verfahren zur Herstellung von Alkoxy-acylcarnitinhalogeniden
mit der allgemeinen Formel (I)
worin X- und R die schon genannte Bedeutung haben,
gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:
- (a) Auflösen eines in organischen Lösungsmitteln löslichen Carnitinsalzes in einem organischen Lösungsmittel;
- (b) Zugeben eines Alkoxy-acylhalogenids der Formel RX, worin R die schon erläuterte Bedeutung hat und X ein Halogen, ausgewählt zwischen Chlor und Brom, ist, zu der in der Stufe (a) erhaltenen Lösung und Halten des erhaltenen Reaktionsgemisches bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und 40°C für etwa 2-16 Tage, um so das entsprechende Salz des Alkoxy-acylcarnitins zu erhalten;
- (c) Überführung des Salzes des Alkoxy-acylcarnitins der Stufe (b) in das Alkoxy-acylcarnitinhalogenid der Formel (I) durch Behandlung einer wässerigen Lösung des genannten Salzes mit einem Ionenaustauscherharz in der aktivierten X--Form, wobei die Stufen (a), (b) und (c) nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das
genannte Salz des Carnitins der Stufe (a) aus Carnitinperchlorat
besteht und das genannte organische Lösungsmittel Acetonitril ist.
4. Alkoxy-acylcarnitinperchlorat als Zwischenprodukt bei der
Herstellung eines Alkoxy-acylcarnitinhalogenids nach Anspruch 1.
5. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 in einem Arzneimittel
zur Behandlung von cardialen Erkrankungen, Hyperlipoproteinämien
und Hyperlipidämien zusammen mit pharmakologisch zulässigen
Binde- und/oder Verdünnungsmitteln.
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